L/O/G/O小细胞肺癌的治疗小细胞肺癌的治疗1主要内容主要内容主要内容主要内容v小细胞肺癌治疗的发展史小细胞肺癌治疗的发展史v小细胞肺癌简介小细胞肺癌简介v小细胞肺癌分期小细胞肺癌分期v小细胞肺癌的治疗方法小细胞肺癌的治疗方法v小细胞肺癌的手术治疗小细胞肺癌的手术治疗2SCLCSCLCSCLCSCLC治疗发展史治疗发展史治疗发展史治疗发展史60年代前：手术治疗为主，但疗效欠佳；60年代： 否定了手术的地位；70年代： 化疗+辅助放疗，手术仍持否定， 手术+化疗（后期）； 80年代：选择性手术、综合化疗、综合多学科治疗模式。近年来多项研究显示包括外科治疗的多学科治疗可改善患者生存期。 3小细胞肺癌简介小细胞肺癌简介小细胞肺癌简介小细胞肺癌简介v一般认为小细胞肺癌起源于支气管粘膜或腺上皮内的Kulchitsky细胞（嗜银细胞），属APUD（amine precursor uptake decarboxylation）瘤。也有人认为其起源于支气管粘膜上皮中可向神经内分泌分化的干细胞。小细胞肺癌是肺癌中分化最低，恶性程度最高的一型。多发生于肺中央部，生长迅速，转移较早。光镜下，癌细胞小而呈短梭形或淋巴细胞样，胞浆少，形似裸核。癌细胞密集成群排列，由结缔组织加以分隔，有时癌细胞围绕小血管排列成团。电镜观察超微结构，瘤细胞胞浆中含有典型的轴样神经内分泌颗粒，但颗粒的量多少不等，并证明和5-HT及ACTH有关。从免疫组织化学研究看，瘤细胞对NSE，5-HT，CgA，另有部分病例(10%)对Sy呈阳性反应，证明小细胞癌具有神经内分泌的功能。另外，在同一肿瘤中同时对CK和EMA呈阳性免疫组织化学反应。4分型与分期分型与分期分型与分期分型与分期v病理组织学上SCLC可分为：小细胞肺癌（包括以往的燕麦细胞癌）、混合性癌（即小细胞癌与鳞或腺癌的混合型）。v目前SCLC治疗领域最常用的分期系统为美国退伍军人医院肺癌研究小组制定的SCLC分期系统：如果肿瘤局限于一侧胸腔（包括其引流的区域淋巴结，如同侧肺门、纵隔或锁骨上淋巴结）且能被纳入一个放射治疗野即为局限期（Limited Disease，LD），如果肿瘤超出局限期范围即为广泛期（Extensive Disease，ED），其中前者约占1/3，后者占2/3。这种分期方法简单、易行，与治疗疗效及预后相关。5 局限期SCLC等同于：T any, N any, M0 除去不能被纳入一个放射治疗野的多发肺结节 T3-4 。 广泛期SCLC等同于：T any, N any, M1a/b, 包括多发肺结节T3-4。6vTNM分期系统更新为第7版（2011.V1)。v2009年IASLC制定第七版UICC肺癌TNM分期标准，有12620 SCLC 病人进入，不同分期的病人预后和生存有明显差异，推荐SCLC应用TNM分期。 vTNM分期更适用于 手术治疗患者 放疗技术的改进，对LD患者需精准N分期来确定放射野。 7TNMTNM分期分期分期分期v（1）原发肿瘤（T）。vTX ：原发肿瘤不能评估，或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤。vT0 ：没有原发肿瘤的证据。vTis：原位癌。vT1：肿瘤最大径3cm，周围被肺或脏层胸膜所包绕，支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管（即没有累及主支气管）。 T1a：肿瘤最大径2cm。 T1b：肿瘤最大径 2cm且3cm。8vT2：肿瘤大小或范围符合以下任何一项：肿瘤最大径3cm; 但不超过7cm；累及主支气管，但距隆突2cm；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2a：肿瘤最大径5cm，且符合以下任何一点：肿瘤最大径3cm；累及主支气管，但距隆突2cm；累及脏层胸膜；扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎，但不累及全肺。 T2b：肿瘤最大径5cm且7cm。9v T3：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：胸壁（包括肺上沟瘤）、膈肌、纵隔胸膜、心包；或肿瘤位于距隆突2cm以内的主支气管，但尚未累及隆突；或全肺的肺不张或阻塞性肺炎。肿瘤最大径7cm；与原发灶同叶的单个或多个的卫星灶。v T4：任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者：纵隔、心脏、大血管、气管、食管、喉返神经、椎体、隆突；或与原发灶不同叶的单发或多发病灶。10v（2）区域淋巴结（N）。vNX：区域淋巴结不能评估。vN0：无区域淋巴结转移。vN1：转移至同侧支气管旁淋巴结和（或）同侧肺门淋巴结，和肺内淋巴结，包括原发肿瘤直接侵犯。vN2：转移至同侧纵隔和（或）隆突下淋巴结。vN3：转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。11v（3）远处转移（M）。vMX：远处转移不能评估。vM0：无远处转移。vM1：有远处转移。 M1a：胸膜播散（包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节）；对侧肺叶的转移性结节。 M1b：胸腔外远处转移。v大部分肺癌患者的胸腔积液（或心包积液）是由肿瘤所引起的。但如果胸腔积液（或心包积液）的多次细胞学检查未能找到癌细胞，胸腔积液（或心包积液）又是非血性或非渗出性的，临床判断该胸腔积液（或心包积液）与肿瘤无关，这种类型的胸腔积液（或心包积液）不影响分期。12分期T N M隐形肺癌Tx， N0， M00Tis， N0， M0IAT1a,b， N0， M0IBT2a， N0， M0IIAT1a,b， N1， M0T2a， N1， M0T2b， N0， M0IIBT2， N1， M0T3， N0， M0IIIAT1， N2， M0T2， N2， M0T3， N1， M0T3， N2， M0T4， N0， M0T4， N1， M0IIIBT4， N2， M0任何T， N3， M0IV任何T， 任何N， M1a,b130 0期：期：期：期：TisTis。IVIV期：期：期：期：任何任何任何任何T T， 任何任何任何任何NN， M M1a,b1a,b。MM0 0时：时：时：时：T1T2T3T4N0IAIBIIAIIBIIIAN1IIAIIA IIBIIIAIIIAN2IIIAIIIAIIIAIIIBN3IIIBIIIBIIIBIIIB14美国退伍军人肺癌协会美国退伍军人肺癌协会( Veterans Administration Lung Study Group, VALG ）分期）分期分期总结分期总结分期总结分期总结AJCC/UICC TNM分期分期2009年国际肺癌研究组织年国际肺癌研究组织更新了更新了TNM分期分期因因SCLC生物学特性，诊断时多为生物学特性，诊断时多为、期，故期，故TNM分期应用少，多应用分期应用少，多应用VALG分期。分期。TNM分期在分期在SCLC主要应用于主要应用于能手术的小部分患者（能手术的小部分患者（5%）15小细胞肺癌的治疗方法小细胞肺癌的治疗方法小细胞肺癌的治疗方法小细胞肺癌的治疗方法一、化疗二、放疗三、手术治疗四、靶向治疗五、老年患者的治疗16一、化疗：仍是一、化疗：仍是一、化疗：仍是一、化疗：仍是SCLCSCLCSCLCSCLC治疗的基石！治疗的基石！治疗的基石！治疗的基石！17化疗原则：化疗原则：化疗原则：化疗原则：化疗为主要治疗化疗为主要治疗化疗为主要治疗化疗为主要治疗局限期（最多4-6个疗程）： 顺铂60 mg/m2 第1天，依托泊苷120 mg/m2 第1、2、3 天 顺铂80 mg/m2 第1天，依托泊苷100 mg/m2 第1、2、3 天 卡铂 AUC 5-6 第1天，依托泊苷100 mg/m2 第1、2、3 天 在化疗+RT方案中，推荐顺铂/依托泊苷 在同步化疗加放疗过程中不推荐用促进骨髓增生药物。广泛期（最多4-6个疗程）：顺铂75 mg/m2 第1天，依托泊苷100 mg/m2 第1、2、3 天 顺铂80 mg/m2 第1天，依托泊苷80 mg/m2 第1、2、3 天 顺铂25 mg/m2 第1、2、3 天，依托泊苷100 mg/m2 第1、2、3 天 卡铂AUC 5-6第1天，依托泊苷100 mg/m2 第1、2、3 天 顺铂60 mg/m2 第1天，伊立替康60 mg/m2 第1、8、15天 顺铂30 mg/m2，伊立替康65 mg/m2 第1、8天，每21天一周期 卡铂 AUC 5 第1天，伊立替康50 mg/m2 第1、8、15天 18SCLCSCLCSCLCSCLC二线化疗方案推荐二线化疗方案推荐二线化疗方案推荐二线化疗方案推荐复发时间 2-3 个月,PS评分0-2： 异环磷酰胺，紫杉醇，多西他赛，吉西他滨，伊立替康，拓扑替康，替莫唑胺75 mg/m2/day 21天17。复发时间 2-3个月到6个月: 拓扑替康口服或静注(1类)，伊立替康，吉西他滨，紫杉醇，多西他赛，口服依托泊苷,长春瑞滨，替莫唑胺75mg/m2/day 21天17，CAV。复发时间 6个月：原方案。19v化疗药物仍是小细胞肺癌治疗的基石，但新药研究进展缓慢。v有新的临床研究表明：AP方案（氨柔比星+顺铂）比EP方案有较好的临床疗效和可控的安全性，具有较大的临床应用潜力，为中国的广泛期SCLC患者一线治疗提供了新的选择。20二、放疗二、放疗二、放疗二、放疗21N=2140CTCT+RT3y %8.9% 14.3%Pignon et al. N Engl J Med 1992; 327: 1618-24胸部放疗改善了胸部放疗改善了胸部放疗改善了胸部放疗改善了LS-SCLCLS-SCLCLS-SCLCLS-SCLC的预后的预后的预后的预后22v胸部放疗的实施需要对多个因素进行评估胸部放疗的实施需要对多个因素进行评估 化疗和放疗的时序（同时、序贯或交替）化疗和放疗的时序（同时、序贯或交替） 放疗开始的时机（早或晚）、放疗开始的时机（早或晚）、 放射野的范围（初始肿瘤体积或肿瘤缩小放射野的范围（初始肿瘤体积或肿瘤缩小 后的缩野）。后的缩野）。 放疗的剂量与分割。放疗的剂量与分割。 局限期局限期局限期局限期SCLCSCLCSCLCSCLC胸部放疗研究热点胸部放疗研究热点胸部放疗研究热点胸部放疗研究热点23在化疗第在化疗第在化疗第在化疗第1 1 1 1或第或第或第或第2 2 2 2周期开始胸部放疗周期开始胸部放疗周期开始胸部放疗周期开始胸部放疗N放疗的时间放疗的时间 PCI MST（月）（月）5y(%)Murray（1993） 308Day 22 (C)Day 106 (C)YesYes21.21620.0 11.0 Jeremic （1997）103Day 1 (C)Day 43 (C)YesYes342630.015.0Takada（2002） 228Day 2 (C)After cycle 4 (S)If CR or near CR27.219.723.718.3PSPS评分较好的患者，推荐同步放化疗评分较好的患者，推荐同步放化疗。 24预防性脑照射（预防性脑照射（预防性脑照射（预防性脑照射（PCIPCIPCIPCI） 60%的小细胞肺癌患者2-3年内发生脑转移； 预防性脑照射可使脑转移风险下降50%； PCI可使3年OS从15%升高到21%； PCI不同时合并全身化疗。25局限期局限期局限期局限期SCLCSCLCSCLCSCLC的的的的PCIPCIPCIPCI治疗荟萃分析治疗荟萃分析治疗荟萃分析治疗荟萃分析2010年年CSCO年会年会Patients 987 (140 ED-SCLC)OS获益获益 +5% (95% CI: 1 -10%)3 year survival 20 vs 15%脑转移发生率脑转移发生率 33 vs 59%26广泛期广泛期SCLCSCLC的的PCIPCI研究研究 化疗化疗（4-64-6周期）周期）无效无效有效有效有效有效随随机机n286 PCI 20-30GY in 5-12frations No PCISlotman，et al，J Chin Oncol，2007：Abst4 5 weeks4-6 weeks27广泛期广泛期广泛期广泛期SCLCSCLCSCLCSCLC的的的的PCIPCIPCIPCI研究研究研究研究vPCIPCI提高广泛期提高广泛期SCLCSCLC生存期，生存期，减少脑转移发减少脑转移发生率生率DFS总生存期总生存期脑转移发生率脑转移发生率28NCCNNCCNNCCNNCCN:PCI:PCI:PCI:PCI研究共识研究共识研究共识研究共识无论是局限期还是广泛期且治疗后达到完全或部分缓解的患者，都建议给予PCI治疗（1类建议）。PS评分差（3-4）或精神心理功能受损的患者不推荐PCI治疗。PCI的推荐剂量为25Gy分10次或者30Gy分10-15次。PCI不能与化疗同时进行，因为神经毒性会增加。疲乏、头痛及恶心呕吐为PCI常见的急性毒性反应. 29PCI PCI PCI PCI 潜在的神经毒性潜在的神经毒性潜在的神经毒性潜在的神经毒性v局限期患者由于生存时间较长，PCI潜在的慢性神经毒性和生活质量受到关注。v长期毒性包括：记忆力丧失、智力缺陷、痴呆、共济失调（基于回顾性研究）。v可能增加神经毒性的因素：副肿瘤综合症，衰老，免疫功能障碍，放疗每次分割大于3Gy，化疗同时给予PCI。30PCIPCI治疗广泛期治疗广泛期SCLCSCLC 健康相关生活质量和症状的影响健康相关生活质量和症状的影响v治疗后缓解的广泛期SCLC(N=286)，随机分为PCI组（N=143)和观察组（N=143）v健康相关生活质量（HRQOL）和症状是研究的次要终点。v欧洲癌症研究和治疗组织癌症患者生活质量问卷调查QLQ C30和脑肿瘤生活质量问卷。v包括6个指标：身体功能、疲乏、脱发、角色功能、认知功能、情绪功能。Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-8431(A)(A)身体功能身体功能( (global health global health status)status)(B)(B)脱发脱发( (hair hair loss)loss)(C)(C)疲乏疲乏( (fatigue)fatigue)(D) (D) 角色功能角色功能( (role role functioning)functioning)(E) (E) 认知功能认知功能( (cognitive cognitive functioning)functioning)(F) (F) 情绪功能情绪功能( (emotional emotional functioning)functioning)Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-8432 结结 果果v3个月随访：无差别。v长期随访：两组最大的区别是乏力和脱发。其他功能影响无差别。结论：推荐所有的缓解后的ED-SCLC应用PCI,向患者告知可能出现的副反应。并对患者提供临床和精神心理方面的支持。Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-8433 三、手术治疗三、手术治疗Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-8434 四、靶向治疗（略）四、靶向治疗（略）Slotman BJ.et al.JCO;2009,27(1): 78-8435五、老年五、老年五、老年五、老年SCLCSCLCSCLCSCLC患者的治疗患者的治疗患者的治疗患者的治疗v美国SEER数据库资料显示：32%新发小细胞肺癌患者年龄超过70岁，其中10%超过80岁。v老年人治疗过程中更容易出现骨髓抑制、疲乏以及器官储备下降。v患者的功能状态比生理年龄在制定临床治疗策略上更为重要 。36v如果一个老年人的体能具备完成日常生活的能力，则治疗时应给予标准联合方案化疗（如有指征行放疗）v老年患者的预后与年轻者相似。v选择卡铂的AUC（曲线下面积）剂量时要考虑老年患者的肾功能衰退。NCCN NCCN NCCN NCCN 推荐推荐推荐推荐37L/O/G/O 三、三、SCLCSCLC的手术治疗的手术治疗38关于手术治疗的两项研究关于手术治疗的两项研究关于手术治疗的两项研究关于手术治疗的两项研究1、手术治疗局限期SCLC回顾性分析2、第和期小细胞肺癌应考虑手术切除39 1、手术手术治疗局限期治疗局限期SCLC回顾性分析回顾性分析 一一VA(VeteranVA(Veterans administration)s administration)癌症注册中心癌症注册中心v从1995年到2008年，对8791名被诊断为局限期小细胞肺癌患者进行分析。v年龄、性别、种族、TNM分期、级别和接受治疗种类来进行分组。v未知的信息包括并发症、PS评分、化疗方案、放疗剂量和死亡原因。T. Tashi, I. T. Aldoss, W. Gonsalves , et al. ASCO 2011 Abs. 702140患者一般情况患者一般情况41研究结果研究结果(1)(1)I-IIII-III期期SCLCSCLC的患者手术的患者手术均有获益均有获益42研究结果研究结果(2)(2)43结论：结论：分析结论：手术治疗局限期小细胞肺癌在各期OS均高于非手术治疗。442、第和期小细胞肺癌应考虑手术切除-美国匹兹堡大学医学中心，宾夕法尼亚州匹兹堡，胸心外科45 背景：小细胞肺癌（ SCLC）很少进行手术治疗，不管是单纯的还是合并有其它类型。本项研究评估了手术切除在治疗I期和II小细胞肺癌中的意义。46我们调查了SEER数据库中1988年到2007年的小细胞肺癌患者。4748中位生存期中位生存期:34:34月月VS16VS16月月49中位生存期中位生存期:39:39月月VS28VS28月月50I I期期:38:38月月VS16VS16月月;II;II期期:25:25月月VS14VS14月月51 I期或II期小细胞肺癌患者都能够受益于手术治疗。5253 整个队列的Cox比例风险模型（表2）显示，女性，年龄小，I期小细胞肺癌，放疗，淋巴结分期，以及肺切除与生存期有明显的关联。肺切除可使死亡的可能性降低50 。对行肺切除术的患者分析表明，女性，年龄小，小细胞肺癌期，以及行肺叶切除而非楔形切除是延长术后生存期的有效因素（表2）。54结论：结论：结论：结论： I期或II期小细胞肺癌患者能够受益于手术切除治疗。孤立性小细胞肺癌结节和确诊为早期病变的肿瘤不应放弃手术治疗。对可以耐受肺叶切除术的病人，我们建议择期手术。但是，对于不能耐受肺叶切除术的病人，保留肺组织的手术，如楔形切除术，也可以获得较好的生存期。虽然本次报告中没有提及，但是化疗也是SCLC的一种重要治疗方法，并且所有的患者都应考虑进行化疗。外科医生不应该回避对早期SCLC患者进行手术治疗。5556NCCN:SCLCNCCN:SCLCNCCN:SCLCNCCN:SCLC手术治疗原则手术治疗原则手术治疗原则手术治疗原则v小细胞肺癌诊断为I期的不到5%。v经临床分期超出T1-2,N0 的病人不能从手术中获益。v临床分期为T1-2,N0 的病人术前须经标准的分期评估后手术（包括胸部和上腹部CT，脑影像和PET）。v手术前所有的病人须进行纵隔镜或其它手术纵隔分期，排除隐藏的淋巴结。v完全切除术（推荐叶切除术、纵隔淋巴结清扫或取样）后的病人行术后化疗，没有淋巴结转移的病人可以仅仅行化疗，有淋巴结转移的病人行术后化疗及同步纵隔放疗。v基于PCI对于化放疗后缓解的病人DFS和OS的获益，推荐术后病人在辅助化疗后行PCI，不推荐PS评分和已有神经功能损坏的患者使用。57综合治疗原则综合治疗原则综合治疗原则综合治疗原则v在确定综合治疗方案前，应力争明确病理学诊断（痰液、纤维支气管镜或经皮肺穿刺）；vI、II期应手术治疗， IIIA期患者尽力争取手术；v术前应行12个疗程新辅助化疗，化疗后23周进行手术；v手术应切除原发肿瘤所在的肺叶或全肺，同时进行肺门、支气管旁及纵隔淋巴结清扫；v有肺门及纵隔淋巴结转移者术后应加放射治疗；v术后继续辅助化疗36个疗程；预防性全脑照射酌情实施；v复合性SCLC的治疗方案应同SCLC。58总总总总 结结结结v化疗仍是SCLC治疗的基石。v放疗技术的不断进步，使SCLC放疗日趋优化、精准，是近年来提升疗效的关键。v包括外科手术在内多学科协作的治疗模式，对于改善SCLC的疗效开始引起关注。v对SCLC发病机制的探索是未来研究的方向。5960