胰岛素的传奇菏泽市立医院内分泌科解合兰如果说胰岛素的成功是一个传奇的话，那么造就这个传奇的最终力量应该来源于一个古老的疾病糖尿病糖尿病的历史n人类对于糖尿病的认识源远流长。早在公元前1500年的古埃及，就有描述糖尿病患者“体重快速下降和频繁小便”症状的文字记载。公元前2世纪，希腊医生ApolloniusMemphites首次将糖尿病命名为“diabetes”（意为流动，排泄多且甜的尿液）。到了16世纪末，英国医生ThomasWillis根据糖尿病患者的尿液存在甜味，给疾病定义了一个新的名字“mellitus”（意为蜜），糖尿病的全名“diabetesmellitus”从此诞生，并沿用至今。n虽然对糖尿病识别的历史十分悠久，但长久以来，人类对于糖尿病却一直束手无策，正如公元2世纪希腊医生Aretaeus所描述的那样：“糖尿病是一种非常可怕的疾病病人的生命是短暂的、不愉快的、十分痛苦的病人会反复出现恶心、疲劳、烦渴，过不了多久，就会死亡。n直到19世纪中后期，法国医生鲍查达(Bouchardat)发现调整饮食可以降低尿中的糖分，这提示我们，热量控制对糖尿病有着重要作用。n20世纪初，美国医生FrederickAllen的饥饿疗法或许是最著名的糖尿病饮食方案，他主张严格限制热量摄入，对血糖、尿糖进行密切监控。这种方法确实延长了很多型糖尿病患者的生存时间，但饥饿给患者带来无尽的痛苦。n直到20世纪以前，人们对糖尿病几乎是束手无策。得了糖尿病就是得了绝症，糖尿病人只能坐以待毙。n然而，胰岛素的发现改变了糖尿病患者的命运，开辟了糖尿病治疗的新纪元，使许多糖尿病患者得到了新生。因此，胰岛素的发现是糖尿病胰岛素的发现是糖尿病治疗过程中的里程碑。治疗过程中的里程碑。胰岛素是怎样被发现的n19世纪后半叶，德国学者PaulLangerhans发现，在胰腺中有许多小的、分散的细胞团块，它们聚集在一起，象小岛一样分散在胰腺中，他将这些小岛称为“胰岛”。n后来，科学家们发现，切除了胰脏的狗会患糖尿病，说明胰腺和糖尿病有密切的关系。n但是，胰腺分泌的这种可以降糖的物质到底是什么？怎样提取这种神秘的物质？几十年过去了，进展很小真正的主角出场啦n1921年的夏天，年轻的加拿大外科医生班廷来到他的母校多伦多大学，申请研究糖尿病。当时的糖尿病权威麦克劳德教授对他毫不重视，分给他十条狗，一间阴暗的小房间，随便找个医科学生做助手21岁的贝斯特，据说他是历史上最幸运的人之一。班廷和贝斯特n就是在这种艰苦的条件下，两个干劲十足的年轻人对糖尿病发起了冲击。实验一次次地失败，但他们吸收教训，重新再来。n首先他们通过切除胰腺，使狗发生糖尿病。n随后，在冷却的条件下成功地分离胰岛素n1921年7月30日，班廷和贝斯特使用原始的胰岛素提取物给发生了糖尿病的狗进行了注射，使糖尿病狗的血糖水平有了非常显著的降低。n取得初步成功之后，糖尿病权威麦克劳德教授看到了希望，于是加入了他们，成立了胰岛素分离研究小组。n1922年1月，研究小组使用初步提纯了的胰岛素提取物，给一名14岁患有糖尿病的男孩进行了治疗。经过一段时间治疗后，这名患者的病情得到了显著的改善。研究小组已经找到了治疗糖尿病的方法。Ted Ryder-首批接受胰首批接受胰岛岛素治素治疗疗的儿童之一，享年的儿童之一，享年7676岁岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后n1923年10月26日，班廷获得了当年的诺贝尔医学奖，他马上宣布把奖金和贝斯特平分。n1992年，世界糖尿病联盟为了纪念这位医学史、糖尿病学史上的伟人，决定以班廷的生日11月14日为每年的世界糖尿病日。班廷被人们称为“胰岛素之父”。1111月月1414日日 BentingBenting生日生日世界糖尿病日世界糖尿病日n胰岛素的发现，开始了糖尿病治疗的新篇章，糖尿病人可以拥有和正常人一样的生活。经过几十年的研究，科学家们逐步揭开了胰岛素的神秘面纱。胰岛素是什么胰岛是胰腺的内分泌部分，是许多大小不等和形状不定的细胞团，象小岛一样，散布在胰腺的各处。胰岛素就是由胰岛的细胞分泌的，是人体内唯一的降糖激素。胰岛素的结构n胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共共26种51个氨基酸组成。两条肽链盘曲折叠，形成复杂的立体结构。图中为人胰岛素立体化学结构。血糖的来和去肝脏和肌肉储存的糖原蛋白脂肪等非糖物质食物糖异生胃肠道糖原分解合成糖原消耗供能转变为脂肪胰岛素的作用n胰岛素的作用如一把钥匙，打开了利用葡萄糖的大门。葡萄糖要进入细胞，进入细胞后要氧化分解、提供能量，或者合成糖原、脂肪，都需要胰岛素介导。胰岛素要发挥作用，需要和细胞膜上的胰岛素受体结合，然后经过一系列的反应，才能起到降糖的作用。如果受体出了问题，或者受体后的过程出了问题，胰岛素就不能正常的发挥作用，这就是胰岛素抵抗。n如果是病毒感染，或者自身免疫，导致细胞遭到破坏，只能分泌很少的胰岛素，造成胰岛素的绝对缺乏，常见于1型糖尿病人。n如果是出现胰岛素抵抗，那么胰岛素的分泌可能并没减少，甚至还有可能增多，但是由于胰岛素不能正常的发挥作用，还是会引起血糖升高。常见于2型糖尿病。胰岛素抵抗形成的原因n基因n不运动n肥胖n脂肪酸升高n老龄化n某些药物胰岛素的发展历程动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物胰胰岛岛素素的的发发展展历历程程n胰岛素于1922年被发现、分离出来以后，糖尿病治疗所面临的世界性问题是：胰岛素数量不足，无法满足临床应用胰岛素作用时间短暂，需要一天多次注射以保持血糖控制n当时，胰岛素生产的主要来源于牛和猪的胰腺。动物胰岛素牛胰岛素：自牛胰腺提取而来，与人胰岛素结构相差3个氨基酸，故抗原性较强，临床效价偏低。猪胰岛素：自猪胰腺提取而来，与人胰岛素结构最接近，仅相差1个氨基酸，故抗原性较低，临床效价高。141470701 1每年每年每年每年每年每年每年每年 1 1 型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病 动物胰岛素的来源动物胰岛素的来源动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用n免疫反应免疫反应n 胰岛素耐药胰岛素耐药n 高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生n 注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪萎缩n 水肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留）人胰岛素的产生：1.合成：将猪胰岛素改变B链第30位氨基酸，从丙氨酸转变为苏氨酸；2.采用基因工程的技术。DNA重组技术：n是一种可以无限制合成胰岛素的化学过程。n就是一种在实验室培养的特殊类型的细菌（大肠杆菌），并在这种大肠杆菌内加入含有人胰岛素基因的片段，通过复制、发酵等一系列化学过程，最终合成人胰岛素。n这是目前最常用的合成人胰岛素的方法。人胰岛素的特点人工合成的胰岛素与人体内源性胰岛素结构完全相同，故抗原性低，疗效高，且使用人胰岛素极少产生药物过敏反应或皮下脂肪萎缩，免疫性胰岛素抵抗发生率显著下降，用药剂量也相对较少，而且人胰岛素吸收快，作用快，效力集中；在人体内代谢速度也比动物胰岛素快，但半衰期较短。故单用时有可能作用高峰时出现低血糖症或清晨高血糖。人胰岛素的衍生物-预混人胰岛素：l 诺和灵30/70 l 优泌林30/70l 甘舒林30/70预混胰岛素预混胰岛素: 一天两次注射，简单方便BG = 血糖 2007 International Diabetes Center, Minneapolis, MN All rights reserved.504030201000246810121416 18202224时间血浆胰岛素血浆胰岛素 (mU/L)20世纪末 人胰岛素类似物研制成功n20世纪90年代末，人类在对胰岛素结构和成分的深入研究中发现，对肽链进行修饰均有可能改变胰岛素的理化和生物学特征，从而能研制出较传统人胰岛素更适合人体生理需要的胰岛素类似物。基因合成的人胰岛素类似物基因重组的速效人胰岛素类似物，直接以单体胰岛素的形式入血，能够在注射后被迅速吸收，注射10分钟后即可起效。基因合成的人胰岛素类似物n超长效人胰岛素类似物,比常规长效胰岛素作用时间更长, 主要用于24小时长期控制基础血糖。n可以与速效类似物联合使用,能很好的模拟正常人的生理性胰岛素分泌,使糖尿病患者的血糖水平得到24小时理想控制。 A 1B 12130肉豆蔻酸赖氨酸detemirA 1B 12130精氨酸甘氨酸glargin32天门冬氨酸来得时甘精胰岛素中、长效胰岛素中、长效胰岛素地特胰岛素 诺和平胰岛素类似物的进展：胰岛素类似物的分类：-速效胰岛素：门冬胰岛素（诺和锐）、赖脯胰岛素（优泌乐）-预混胰岛素：l诺和锐30/70l优泌乐25/75、优泌乐50笔芯-长效胰岛素：l甘精胰岛素（来得时）、地特胰岛素（诺和平）、长秀霖笔芯胰岛素注射方式的改进n几十年来,胰岛素注射器已经有了很大的改进。许多品牌厂商制造胰岛素专用注射器,针头经过特殊处理,因而注射时不感到疼痛,而且针眼很小。注射器针筒上直接标有胰岛素单位(IU)，注射几个单位胰岛素只要按标记抽取,不需换算。一次性注射器胰岛素注射方式的改进n一种利用高压将胰岛素“喷”入皮下的装置，无需针头，加之其经久耐用，常给惧怕针头的儿童使用。但此装置价格较贵，拆洗安装过程较繁琐，喷射时局部压力较大，尚未广泛推广使用。目前高压注射器多用于人群计划免疫和多人集中注射的情况。高压无针注射仪胰岛素注射方式的改进n胰岛素笔是一种形如钢笔的专用注射装置,将胰岛素液储存于笔中,使用前调好剂量旋钮,患者自己注射方便易行。n胰岛素笔配有专用笔盒,可随身携带,更方便于旅行出差时使用。n笔上配有触感式剂量调整旋纽 ，也能适用于眼睛不方便的患者。胰岛素笔胰岛素注射方式的改进胰岛素泵是目前最方便、最现代化的注射方式，可以自动定时定量地注射胰岛素，能较好模拟生理性胰岛素分泌，可以准确控制胰岛素的输入剂量，并能经导管连续不断按需要将胰岛素输入患者皮下。随着技术的发展，胰岛素泵越发小巧，功能亦不断完善，目前的胰岛素泵仅重约100克,如一台寻呼机大小，携带方便。 胰岛素泵n到到20252025年，每三个糖尿病患者中就有一个生活在中国或印度。年，每三个糖尿病患者中就有一个生活在中国或印度。n儿童患病危险增加的原因：体力活动减少；摄食增加；肥胖儿童患病危险增加的原因：体力活动减少；摄食增加；肥胖2 2型糖尿病的流行型糖尿病的流行生活方式的改变20172017193719372 2型糖尿病的治疗迫在眉睫型糖尿病的治疗迫在眉睫n让我们携起手来，共同改变糖尿病！谢谢聆听！