一线(yxin)治疗第1页/共77页第一页，共78页。比较厄洛替尼与卡铂联合吉西他滨一线治疗比较厄洛替尼与卡铂联合吉西他滨一线治疗EGFR突变阳性的中国晚期突变阳性的中国晚期NSCLC患者患者(hunzh)的的III期研究：期研究：OPTIMAL的总生存结果的总生存结果Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.第2页/共77页第二页，共78页。OPTIMAL：研究设计与最初(zuch)报告的结果Zhou CC, et al. Lancet Oncol 2011; 12:735-742.厄洛替尼(n=83)卡铂+吉西他滨(n=82)复发或晚期IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗ECOG PS 0-2N=165主要终点PFSR男性：40%吸烟：30%腺癌：87%中位PFS (月)厄洛替尼13.1吉西他滨+卡铂4.6HR=0.1695%CI=0.10-0.26P0.000110080604020005101520厄洛替尼 (n=82)吉西他滨联合卡铂 (n=72)时间 (月)PFS (%)第3页/共77页第三页，共78页。OPTIMAL：OS(2012年)Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.051015202530354000.20.40.60.81.0时间 (月)OS (%)厄洛替尼 (n=82)：中位22.69个月吉西他滨/卡铂 (n=72)：中位28.85个月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915第4页/共77页第四页，共78页。OPTIMAL：化疗组后续接受(jishu)TKI的OS分析00.20.40.60.8010201.04030时间 (月)OS接受TKI (n=51)：中位31.44个月不接受TKI (n=21)：中位11.66个月P90天)培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2 d1+西妥昔单抗起始400mg/m2后250mg/m2/w,每3周方案，最多6个周期培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2 d1，每3周方案，最多6个周期接受1次或1次以上含铂化疗失败的复发/进展的晚期NSCLC (N=938)KPS:60100RKim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.培美曲塞组 (n=605)；多西他赛组 (n=333)化疗每周期(zhuq)3周方案，最多6个周期(zhuq)第36页/共77页第三十六页，共78页。SELECT：基线(jxin)特征培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值性别：男性/女性 (%)42.5/57.538.2/61.80.2823平均年龄 (岁)62.864.00.1390种族 (%)0.6881 白/黑89.0/8.387.2/7.9 亚/西 /其他1.0/1.3/0.32.0/2.6/0.3KPS：60-70/80-100 (%)15.6/83.716.1/83.60.7507病理诊断：非鳞/鳞癌 (%)74.8/25.276.6/23.40.0555吸烟状态：正/曾/不 (%)34.2/59.5/6.031.3/62.2/5.60.7400Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第37页/共77页第三十七页，共78页。SELECT：PFS(独立评审(pnshn)评估)时间 (月)培美曲塞 (n=304)：中位2.76个月培美曲塞+西妥昔单抗 (n=301)：中位2.89个月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0.75600.00.20.40.60.81.00122436486072Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第38页/共77页第三十八页，共78页。SELECT：OS0.00.20.40.60.81.00122436486072时间 (月)OS培美曲塞 (n=304)：中位7.79个月培美曲塞+西妥昔单抗 (n=301)：中位6.93个月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第39页/共77页第三十九页，共78页。SELECT：最佳肿瘤(zhngli)缓解情况(独立评审评估)培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值ORR (%)6.64.30.2000 CR (%)0.00.0NA PR (%) 6.64.30.2000DCR (%)52.248.00.3097Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第40页/共77页第四十页，共78页。SELECT：EGFR阳性与PFS(独立(dl)评审评估)0.00.20.40.60.81.00122436486072时间 (月)培美曲塞 (n=196)：中位2.99个月培美曲塞+西妥昔单抗 (n=200)：中位3.02个月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0.8644Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第41页/共77页第四十一页，共78页。SELECT：所有3/4/5级不良(bling)事件毒性培美曲塞+西妥昔单抗 (n=292)培美曲塞(n=289)P 贫血 (%)6.85.20.4862背痛 (%)5.11.70.0380脱水 (%)5.12.40.1265呼吸困难 (%)11.012.10.6980疲劳 (%)11.38.00.2059全身肌肉无力 (%)5.55.21.0000肺部感染 (%)6.86.91.0000中性白细胞数减少 (%)9.69.00.8866痤疮样皮疹 (%)10.60.00.0001栓塞事件 (%)5.82.80.1003Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第42页/共77页第四十二页，共78页。SELECT：研究(ynji)结论在培美曲塞基础上增加西妥昔单抗未能改善既往含铂治疗复发或进展的NSCLC患者的PFS或OS根据组织学或EGFR染色强度进行分析后也没有发现培美曲塞基础上增加西妥昔单抗能够提高疗效西妥昔单抗组不良事件/严重不良事件更多，然而，与现有数据一致，没有发现新的不良事件正在计划开展(kizhn)H-评分分析Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第43页/共77页第四十三页，共78页。评估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞联合评估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞联合舒尼替尼二线治疗晚期舒尼替尼二线治疗晚期NSCLC的的II期随机期随机(su j)研究：研究：CALGB 30704Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.第44页/共77页第四十四页，共78页。CALGB30704：研究(ynji)设计培美曲塞500mg/m2 d1 (n=41)舒尼替尼37.5mg/d d1-21 (n=46)IIIB/IV期NSCLC一线化疗后进展PS 0-1N=128培美曲塞+舒尼替尼 (n=41)R主要终点：18周PFS率次要终点：缓解率、OS、毒性(dxn)分层因素：PS：0vs.1分期：IIIBvs.IV性别：女vs.男Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.目标入组225例患者，但由于(yuy)获益率降低，研究早期即被中止第45页/共77页第四十五页，共78页。CALGB30704：基线(jxin)特征培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)男性 (%)545454PS 0 (%)323534IV期 (%)888393组织学类型 腺癌 (%)665766 鳞癌 (%)101515Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.第46页/共77页第四十六页，共78页。CALGB30704：PFS中位PFS (月)P=0.3Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.第47页/共77页第四十七页，共78页。CALGB30704：OS中位OS (月)培美曲塞 vs. 舒尼替尼：HR=0.65; 95%CI=0.38-1.13培美曲塞 vs. 舒尼替尼+培美曲塞：HR=0.47; 95%CI=0.27-0.82三组间双侧P=0.0179Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.第48页/共77页第四十八页，共78页。CALGB30704：毒性(dxn)*排除(pich)疾病相关死亡培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)血液学毒性3级5854级0195级000总计12%21%36%非血液学毒性3级621214级2335级*011总计20%58%63%Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.第49页/共77页第四十九页，共78页。CALGB30704：研究(ynji)结论培美曲塞单药的安全性既优于舒尼替尼单药，也优于舒尼替尼联合培美曲塞与含舒尼替尼的两组相比(xinb)，培美曲塞单药组的OS显著更长，培美曲塞联合舒尼替尼组的OS最差Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.第50页/共77页第五十页，共78页。吉西他滨吉西他滨/铂类一线治疗期间铂类一线治疗期间(qjin)结合厄结合厄洛替尼治疗洛替尼治疗晚期晚期NSCLC的一项安慰剂对照的一项安慰剂对照III期研究：期研究：FASTACT-IIMok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.第51页/共77页第五十一页，共78页。FAST-ACTII：研究(ynji)设计治疗治疗后筛选安慰剂厄洛替尼 150mg/d初治IIIB/IV期 NSCLCECOG PS0-1 (N=451)R11PDn吉西他滨 (D1、D8)n顺铂或卡铂 (D1)4周期，最多6周期n安慰剂 (D15-D28)n吉西他滨 (D1、D8)n顺铂或卡铂 (D1)4周期，最多6周期n厄洛替尼150mg/d (D15-D28)PD根据分期、组织学吸烟状态与化疗方案分层研究后主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性 、生物标记物分析Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.吉西他滨 1250mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂 AUC 5第52页/共77页第五十二页，共78页。FAST-ACTII：PFS(主要(zhyo)终点)Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.独立(dl)评审评估时间 (月)PFS厄洛替尼 (n=226)：中位10.0个月安慰剂 (n=223)：中位7.4个月HR=0.5895%CI=0.46-0.72P0.00011.00.80.60.40.2 00481216202428第53页/共77页第五十三页，共78页。FAST-ACTII：PFS分层分析(fnx)Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.0.20.40.61.00.57(0.46-0.70)0.48(0.36-0.61)0.94(0.61-1.43)0.33(0.23-0.47)0.81(0.63-1.05)0.72(0.49-1.07)0.52(0.41-0.66)0.52(0.26-1.03)0.57(0.46-0.71)0.50(0.39-0.64)0.90(0.60-1.33)0.80(0.56-1.15)0.87(0.58-1.31)0.39(0.28-0.53)0.56(0.45-0.69)0.67(0.30-1.50) 全组 (n=451)65岁 (n=349)65岁 (n=102)女性 (n=179)男性 (n=272)ECOG PS 0 (n=118)ECOG PS 1 (n=333)IIIB期 (n=45)IV期 (n=406)腺癌 (n=342)非腺癌 (n=109)正吸烟 (n=131)曾吸烟 (n=101)不吸烟 (n=219)吉西他滨/卡铂 (n=413)吉西他滨/顺铂 (n=35)厄洛替尼更好安慰剂更好HR (95%CI)第54页/共77页第五十四页，共78页。FAST-ACTII：肿瘤(zhngli)缓解情况研究者评估GCE (n=226)GCP(n=225)CR (%)11PR (%)4217ORR (%)43*18SD (%)3862DCR (%)8180PD (%)1617未评估 (%)44独立评审评估GCE (n=226)GCP(n=225)CR (%)00PR (%)43.815.6ORR (%)43.815.6SD (%)40.370.7DCR (%)84.186.2PD (%)9.37.1未评估 (%)6.66.7Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.*在出现客观(kgun)缓解患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组个月个月HR=0.32;95%CI=0.21-0.50;P0.0001第55页/共77页第五十五页，共78页。FAST-ACTII：安全性GCE(n=226)GCP(n=222)任何所有级别不良事件 (%)100100 任何治疗相关的所有级别不良事件 (%)97963级治疗相关不良事件 (%)5549 5级不良事件，任何原因 (%)53任何严重不良事件 (%)3034 任何治疗相关的严重不良事件 (%)1622因不良事件导致的剂量调整/中断 (%)6163 因治疗相关不良事件导致的剂量调整/中断 (%)5756因不良事件导致的治疗中止 (%)75 因治疗相关不良事件导致的治疗中止 (%)25Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.第56页/共77页第五十六页，共78页。FAST-ACTII：不良(bling)事件Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.GCE (n=226)GCP (n=222)所有 (%)3级 (%)所有 (%)3级 (%)血液毒性中性粒细胞减少50305026发热性中性粒细胞减少1122白细胞减少188238血小板减少23152414贫血24125010非血液毒性皮疹样事件726401腹泻313171丙氨酸氨基转移酶升高7081口腔炎12040乏力251271恶心401410呕吐311311便秘210210甲沟炎5000类ILD事件1110第57页/共77页第五十七页，共78页。FAST-ACTII：生活(shnghu)质量Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.0.50.60.81.01.10.73 (0.59-0.90)P=0.00350.77 (0.61-0.96)P=0.01810.79 (0.63-0.99)P=0.0364至生活质量QOL恶化时间至生活质量TOI恶化时间至症状进展时间厄洛替尼更好安慰剂更好N=451HR (95%CI)第58页/共77页第五十八页，共78页。FAST-ACTII：研究(ynji)结论FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFS这些结果( jigu)得到独立评审评估分析的验证厄洛替尼显著提高客观缓解率OS数据尚不成熟但可能受到吉西他滨/顺铂组较多患者后续交叉接受厄洛替尼治疗的影响在所有生活质量指标上，厄洛替尼组均有显著的生活质量获益正在对包括EGFR突变与ERCC1IHC状态在内的生物标记物进行分析，这将有助于我们更深入地了解最能从该种治疗模式中获益的患者人群Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.第59页/共77页第五十九页，共78页。比较口服长春瑞滨联合顺铂或培美曲塞联合顺铂比较口服长春瑞滨联合顺铂或培美曲塞联合顺铂一线治疗一线治疗(zhlio)转移性或局部晚期转移性或局部晚期NSCLC非鳞癌非鳞癌患者的患者的前瞻性前瞻性II期研究：期研究：NAVoTRIAL01研究的初步结果研究的初步结果Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.第60页/共77页第六十页，共78页。NAVoTRIAL01：研究(ynji)设计NVBo 80mg/m2 D1/D8 (第一周期60mg/m2)+顺铂 80mg/m2 D1; q3w4培美曲塞500mg/m2 d1+顺铂75mg/m2 d1; q3w4主要终点DCR2:1RNVBo维持治疗培美曲塞维持治疗未进展分层因素：分期：IIIB /IV /复发非鳞癌：组织学 或细胞学性别吸烟状态研究中心N=155(n=102)(n=53)Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.NVBo=口服(kuf)长春瑞滨第61页/共77页第六十一页，共78页。NAVoTRIAL01：PFSBennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.ITT (N=151)NVBo+顺铂 (n=100)培美曲塞+顺铂(n=51)中位PFS (月)4.2 (3.6-4.7)4.2 (3.2-5.6)6/12/18个月PFS率 (%)33.0/10.3/5.527.5/7.4/2.5NVBo=口服(kuf)长春瑞滨05101520250.00.20.40.60.81.0时间 (月)PFS第62页/共77页第六十二页，共78页。NAVoTRIAL01：OSBennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.NVBo=口服(kuf)长春瑞滨时间 (月)OS05101520250.00.20.40.60.81.0第63页/共77页第六十三页，共78页。NAVoTRIAL01：不良事件(shjin)联合治疗阶段Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.NVBo+顺铂 (n=100)培美曲塞+顺铂(n=49)血液学毒性 (%)3/4级3/4级贫血 9.0/-4.1/4.1白细胞减少16.0/10.06.1/4.1中性粒细胞减少20.0/24.012.2/6.1血小板减少-/-2.0/4.1发热性中性粒细胞减少2.02.0非血液学毒性 (%)3/4级3/4级乏力6.0/1.03.9/-胃肠道障碍10.0/1.03.9/-恶心5.0/-/-NVBo+顺铂 (n=100)培美曲塞+顺铂(n=51)非血液学毒性 (%)3/4级3/4级呕吐7.0/-2.0/-口腔炎-/-2.0/-便秘1.0/-/-呼吸、胸部障碍-/-2.0/2.0肺出血-/-2.0/-深静脉栓塞-/-2.0/-肺栓塞-/-/2.0肾衰2.0/-/-NVBo=口服(kuf)长春瑞滨第64页/共77页第六十四页，共78页。NAVoTRIAL01：不良(bling)事件维持治疗阶段Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.NVBo+顺铂 (n=53)培美曲塞+顺铂(n=33)血液学毒性 (%)3/4级3/4级贫血 4.0/1.04.1/-白细胞减少1.0/1.08.2/2.0中性粒细胞减少6.0/5.018.4/2.0发热性中性粒细胞减少3.8-非血液学毒性 (%)3/4级3/4级乏力6.0/1.03.9/-胃肠道障碍1.9/-3.0/-粘膜炎1.9/-3.0/-NVBo=口服(kuf)长春瑞滨第65页/共77页第六十五页，共78页。NAVoTRIAL01：不良事件(shjin)维持治疗阶段口服长春瑞滨联合顺铂与培美曲塞联合顺铂治疗(zhlio)非鳞癌NSCLC在ORR/DCR取得了相似的疗效，且两组3/4度毒性能耐受，尚需进一步的研究证实。在目前的经济条件下，这两种含铂方案都可以用于晚期非鳞癌NSCLC患者口服长春瑞滨联合铂类可以成为晚期非鳞癌NSCLC患者的一个治疗(zhlio)选择，其口服给药更为方便Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.第66页/共77页第六十六页，共78页。比较培美曲塞单药比较培美曲塞单药vs培美曲塞联合卡铂治疗培美曲塞联合卡铂治疗(zhlio)PS 2的晚期的晚期 NSCLC的随机的随机III期研究期研究Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.第67页/共77页第六十七页，共78页。研究(ynji)设计培美曲塞 500mg/m2q3w4 (n=102)培美曲塞+卡铂AUC 5q3w4 (n=103)晚期非鳞癌NSCLCECOG PS 2既往未接受化疗足够器官功能N=205主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性R分层因素(yns)：分期：IIIB/IV年龄：70岁/70岁体重减轻：5%/5% (%)53.951.4组织学：腺/鳞/未知 (%)80.4/10.8/4.981.6/2.9/5.8*吸烟状态：正/曾/不 (%)10.8/66.7/22.517.5/60.2/22.3合并疾病 (%) 高血压45.144.7 COPD17.611.7 糖尿病7.812.6*Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.第69页/共77页第六十九页，共78页。研究结果：肿瘤(zhngli)缓解情况Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.培美曲塞 (%)培美曲塞+卡铂 (%)CR02.5PR10.521.5SD42.660.8PD47.115.2ORR (CR+PR)10.524.0*培美曲塞组33.3%的患者，培美曲塞联合卡铂组23.3% 的患者无法(wf)评估疗效*第70页/共77页第七十页，共78页。研究结果(jigu)：毒性Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.3/4级毒性 (%)培美曲塞培美曲塞+卡铂贫血 (P=0.066)3.911.7血小板减少 01.0中性粒细胞减少 (P=0.119)1.05.8发热性中性粒细胞减少(P=0.683)2.91.9恶心/呕吐02.9腹泻21呼吸困难10.85.85级事件 (P=0.121)03.9* 肾衰竭；脓毒症；肺炎(fiyn)与血小板减少第71页/共77页第七十一页，共78页。研究(ynji)结果：PFSLilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.时间 (月)培美曲塞 (n=102)：中位3.0个月培美曲塞+卡铂 (n=103)：中位5.9个月00.20.40.60.8061218241.030PFSHR=0.4695%CI=0.34-0.63P0.001第72页/共77页第七十二页，共78页。研究(ynji)结果：OSLilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.时间(shjin) (月)培美曲塞 (n=102)：中位个月培美曲塞+卡铂 (n=103)：中位个月OS0051218243036第73页/共77页第七十三页，共78页。研究结果：排除鳞癌/未知患者(hunzh)后的生存情况Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.00.20.40.60.8061218241.03000.20.40.60.8061218241.03036时间 (月)培美曲塞 ：中位3.0个月培美曲塞+卡铂：中位6.3个月HR=0.4595%CI=0.33-0.63P0.001培美曲塞 ：中位5.8个月培美曲塞+卡铂：中位9.3个月HR=0.5995%CI=0.42-0.84P=0.003时间 (月)PFSOSPFSOS第74页/共77页第七十四页，共78页。研究(ynji)结果：老年与不吸烟患者的OSLilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.时间 (月)培美曲塞 ：中位6.1个月培美曲塞+卡铂：中位8.3个月HR=0.4995%CI=0.28-0.87P0.015培美曲塞 ：中位5.2个月培美曲塞+卡铂：中位9.4个月HR=0.4795%CI=0.23-0.95P0.035时间 (月)OSOS老年亚组不吸烟亚组00.20.40.60.8061218241.0303600.20.40.60.8061218241.03036第75页/共77页第七十五页，共78页。研究(ynji)结论对于PS2的晚期NSCLC患者，卡铂联合培美曲塞较培美曲塞单药显著改善生存研究同样达到缓解率与无进展生存期的次要终点亚组人群中同样有生存获益在这组高危患者中，毒性可耐受这些结果提示合适的联合方案适用(shyng)于所有组织学类型PS2的患者基于获益程度明显，且为了临床实践中能立即应用这些数据，我们敦促有关机构应该重新修订指南Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.第76页/共77页第七十六页，共78页。感谢您的观看(gunkn)！第77页/共77页第七十七页，共78页。内容(nirng)总结一线治疗。第1页/共77页。化疗联合厄洛替尼对比化疗单药治疗EGFR TKI获得性耐药的晚期NSCLC。粗分析和调整后分析显示两组的OS无差异。多西他赛较厄洛替尼显著改善PFS，并且(bngqi)显著提高缓解率与疾病控制率。化疗每周期3周方案，最多6个周期。4周期，最多6周期。在出现客观缓解患者中，厄洛替尼组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组。在所有生活质量指标上，厄洛替尼组均有显著的生活质量获益。4.1/4.1。2.0/2.0第七十八页，共78页。