疾病的病因与危险因素疾病的病因与危险因素疾病的病因与危险因素疾病的病因与危险因素的研究与评价的研究与评价的研究与评价的研究与评价7/25/20241医学疾病病因与危险因素主要内容主要内容病因的概念病因的概念疾病发生的基本条件疾病发生的基本条件病因研究方法病因研究方法病因推断的方法病因推断的方法应用流行病学方法综合判断病因应用流行病学方法综合判断病因7/25/20242医学疾病病因与危险因素第一节第一节 病因的概念病因的概念鬼神、上帝、天意人金金木木水水火火土土气气人人活的传染物 人迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽郭霍法则郭霍法则传染病病因学说传染病病因学说病病因因概概念念的的发发展展现代病因观多因子复合病因学说多因子复合病因学说多因子复合病因学说多因子复合病因学说7/25/20243医学疾病病因与危险因素郭霍病因学说郭霍病因学说该种微生物只能发现于该种疾病的病人体该种微生物只能发现于该种疾病的病人体内，而不能发现于其他疾病的病人或健康内，而不能发现于其他疾病的病人或健康人体内。人体内。该病原体能从患者体内获得纯培养。该病原体能从患者体内获得纯培养。纯培养的微生物接种易感动物能引起该种纯培养的微生物接种易感动物能引起该种疾病。疾病。从被感染的动物体内又能分离出该病原体。从被感染的动物体内又能分离出该病原体。7/25/20244医学疾病病因与危险因素LilienfeldLilienfeld陈述：那些能陈述：那些能使人群发病概率升高的因使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下时，人群疾病频率就会下降降LilienfeldAM.（1920-1984）约翰.霍普金斯大学流行病学教授现代病因概念现代病因概念7/25/20245医学疾病病因与危险因素 新类型新类型v生态学模型生态学模型v疾病因素模型疾病因素模型v病因网络模型病因网络模型病因模型病因模型7/25/20246医学疾病病因与危险因素宿主宿主环境环境动因动因生物环境生物环境社会环境社会环境遗传内核遗传内核宿主宿主理化环境理化环境 图图6 流行病学三角流行病学三角图图7 轮状模型轮状模型生态学模型生态学模型7/25/20247医学疾病病因与危险因素社会经济因素社会经济因素生物学因素生物学因素环境因素环境因素心理、行为因素心理、行为因素卫生保健因素卫生保健因素医学生物学因素医学生物学因素（机制）（机制）疾病疾病 疾病因素模型疾病因素模型疾病因素模型疾病因素模型外围的远因致病机制的近因7/25/20248医学疾病病因与危险因素 按生态学模型或疾病因素模型按生态学模型或疾病因素模型提供的框架寻找多方面的病因，这提供的框架寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，串起来构成些病因相互存在联系，串起来构成一条病因链，多个病因链交错联接一条病因链，多个病因链交错联接起来就形成一张病因网起来就形成一张病因网病因网络模型病因网络模型7/25/20249医学疾病病因与危险因素疾病发生的类型疾病发生的类型（因果联系方式）（因果联系方式）因因无果无果白喉与白喉杆菌白喉与白喉杆菌1.1.单因单果：单因单果：无因自然无果，有果无因自然无果，有果必然有因，但有因未必全有果。必然有因，但有因未必全有果。果果7/25/202410医学疾病病因与危险因素2.2.单因多果单因多果因因果果1果果2果果3吸烟吸烟肺癌肺癌冠心病冠心病慢支慢支3.3.多因单果多因单果因因2因因3因因1果果缺乏运动缺乏运动肥胖肥胖高血脂高血脂高血压高血压冠心病7/25/202411医学疾病病因与危险因素4.4.多因多果多因多果高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟、饮酒高血压、冠心病、大肠癌高血压、冠心病、大肠癌5.5.因因协同引起一果因因协同引起一果因因1因因2果果吸烟接触石棉吸烟接触石棉肺癌肺癌7/25/202412医学疾病病因与危险因素第二节第二节 疾病发生的基本条件疾病发生的基本条件三要素l病因病因l宿主宿主l环境环境7/25/202413医学疾病病因与危险因素致病因子致病因子l生物性致病因子生物性致病因子 微生物细菌、病毒、真菌、立克次体、支原体、螺旋体、放线菌 有害的动植物l物理性致病因子物理性致病因子 声、光、电、辐射等物理因子超过正常的数量或强度时均引起疾病。7/25/202414医学疾病病因与危险因素致病因子致病因子l化学性致病因子化学性致病因子化学品、工业三废、农药、某些食品添加剂环境中的微量元素过多或不足食物中的某些正常成分过量或不足7/25/202415医学疾病病因与危险因素宿主宿主l遗传因素遗传因素l免疫状况免疫状况l年龄与性别年龄与性别l种族种族l人的性格、气质和精神心理状态人的性格、气质和精神心理状态l人的行为因素人的行为因素7/25/202416医学疾病病因与危险因素不良的行为表现形式不良的行为表现形式不良的嗜好；吸烟、酗酒不良的饮食习惯：高盐饮食、喜烫食和硬食、进餐速度快、饮食不规律、偏食、暴饮暴食、少食蔬菜和水果不良的文体活动习惯：缺乏锻炼或在污染的环境下锻炼、赌博、长时间看电视或玩电子游戏不健康的性行为而引起的性病和艾滋病传播7/25/202417医学疾病病因与危险因素不良的行为表现形式不良的行为表现形式营养结构不合理不良的医疗习惯：滥用药物（镇痛药、抗生素、激素等）、不及时求医、不懂自我保健、有病乱投医、不良的卫生习惯等不良的心理因素；生闷气、恐惧、焦虑、孤独、压抑、紧张、绝望、消极、与周围的人不和睦等。不遵守法律和交通法规。7/25/202418医学疾病病因与危险因素环境环境自然环境（日照、气候、海拔高度、地理因素）社会环境7/25/202419医学疾病病因与危险因素( (一一) )描述疾病分布描述疾病分布( (二二) )提出假说提出假说( (三三) )初步检验假说初步检验假说( (四四) )证实假说证实假说 第三节第三节 致病因素的研究方法致病因素的研究方法7/25/202420医学疾病病因与危险因素( (一一) )描述疾病分布描述疾病分布 描述疾病分布是流行病学工作的基础，描述疾病分布是流行病学工作的基础，也是病因探索的先导。一般来说，疾病分布也是病因探索的先导。一般来说，疾病分布高水平的地区和人群，也应当是可疑危险因高水平的地区和人群，也应当是可疑危险因素（病因）分布高水平的地区和人群，即疾素（病因）分布高水平的地区和人群，即疾病分布与可疑危险因素分布的一致性。所以，病分布与可疑危险因素分布的一致性。所以，通过描述疾病的分布，可以为病因研究提供通过描述疾病的分布，可以为病因研究提供重要线索。重要线索。 提供病因线索的方法还有特殊病例报告、病提供病因线索的方法还有特殊病例报告、病例系列研究等。例系列研究等。 7/25/202421医学疾病病因与危险因素 ( (二二) )提出假说提出假说 形成假设时常用的几个规则，称为形成假设时常用的几个规则，称为MillMill准则。准则。 1. 1.求同法求同法(method of agreement) (method of agreement) 2. 2. 求异法求异法(method of difference) (method of difference) 3. 3.共变法共变法(method of concomitant variation) (method of concomitant variation) 4. 4.类比法类比法(method of analogy) (method of analogy) 5. 5.排除法排除法(method of exclusion)(method of exclusion) 7/25/202422医学疾病病因与危险因素求异法求异法method of differencemethod of difference 如果两个地区的疾病发生频率有明显如果两个地区的疾病发生频率有明显的高低差别，而两地的环境条件又有的高低差别，而两地的环境条件又有明显差别，从这些环境的差别中寻求明显差别，从这些环境的差别中寻求两地疾病发生频率差异的原因。两地疾病发生频率差异的原因。如：地方性甲状腺肿如：地方性甲状腺肿7/25/202423医学疾病病因与危险因素求同法求同法method of agreementmethod of agreement 如所研究的疾病在不同的环境中都如所研究的疾病在不同的环境中都有某种因素存在，而其他疾病则有某种因素存在，而其他疾病则没有这种因素，通过归纳，可以没有这种因素，通过归纳，可以提出该因素的暴露是所研究疾病提出该因素的暴露是所研究疾病的病因假说。的病因假说。如：饮水硬度与心血管病的关系如：饮水硬度与心血管病的关系7/25/202424医学疾病病因与危险因素共变法共变法method of concomitant variationmethod of concomitant variation如某种因素的出现和消长动态与某如某种因素的出现和消长动态与某种疾病的出现和消长动态一致，种疾病的出现和消长动态一致，可以提出该因素与该病有联系的可以提出该因素与该病有联系的假说。假说。如：肺癌与烟草销售量的关系如：肺癌与烟草销售量的关系7/25/202425医学疾病病因与危险因素类推法类推法method of analogymethod of analogy 如所研究的疾病的分布与原因十如所研究的疾病的分布与原因十分清楚的其他疾病的分布特点相分清楚的其他疾病的分布特点相似，经过演绎推理，提出两种疾似，经过演绎推理，提出两种疾病的原因可能相同的假说。病的原因可能相同的假说。如：棉籽油与低血钾软瘫如：棉籽油与低血钾软瘫7/25/202426医学疾病病因与危险因素排除法排除法method of exclusionmethod of exclusion 在流行病学调查中，有时还常用在流行病学调查中，有时还常用排除法，以进行逻辑推理，帮助排除法，以进行逻辑推理，帮助形成假设。常用于疾病的临床诊形成假设。常用于疾病的临床诊断和暴发流行原因的调查分析。断和暴发流行原因的调查分析。如：食物中毒如：食物中毒7/25/202427医学疾病病因与危险因素( (三三) )初步检验假说初步检验假说 一旦建立病因假说，就要对这些一旦建立病因假说，就要对这些假说进行验证。常用的方法有病例对假说进行验证。常用的方法有病例对照研究、队列研究等。照研究、队列研究等。 7/25/202428医学疾病病因与危险因素( (四四) )证实假说证实假说 通通过过病病例例对对照照研研究究和和队队列列研研究究等等对对病病因因假假说说初初步步验验证证之之后后，一一般般需需要要进进行行流流行行病病学学实实验验或或干干预预研研究究来来证证实实病病因因假假说说。实实验验研研究究或或干干预预研研究究都都是是人人为为控控制制某某种种因因素素（干干预预因因素素或或处处理理因因素素）的的情情况况下下，比比较较试试验验组组( (干干预预组组) )与与对对照照组组( (非非干干预预组组) )的的发发病病或或死死亡亡水水平平的的差差异异，从从而而证证实实病病因因假假设设的真实性。的真实性。7/25/202429医学疾病病因与危险因素病因研究步骤病因研究步骤分析性研究分析性研究描述性研究描述性研究实验性研究实验性研究验证病因假设验证病因假设提出病因线索提出病因线索形成病因假设形成病因假设证实病因假设证实病因假设队列研究队列研究流行病学实验流行病学实验病例对照研究病例对照研究横断面研究横断面研究纵向研究纵向研究疾病监测疾病监测生态学研究生态学研究7/25/202430医学疾病病因与危险因素第四节第四节 如何进行病因推断如何进行病因推断排除虚假联系和间接联系排除虚假联系和间接联系判断因果联系判断因果联系7/25/202431医学疾病病因与危险因素一一 统计学关联统计学关联（ association）狭义狭义 分类资料的相关分类资料的相关广义广义 等同于相关，即是有关联等同于相关，即是有关联二二 因果关联因果关联有时间先后的相关关系有时间先后的相关关系统计关联到因果关联统计关联到因果关联7/25/202432医学疾病病因与危险因素统计关联到因果关联（2）图图9 因果关系判断进程因果关系判断进程提出假设提出假设排除偶然排除偶然排除虚假排除虚假前因后果前因后果7/25/202433医学疾病病因与危险因素 关联的分类关联的分类图图10 10 关联分类总结关联分类总结统计关联到因果关联（3）7/25/202434医学疾病病因与危险因素病因的判定标准病因的判定标准 一一 发展发展 1. Henle-Koch原理（原理（1882） Henle（1809-1885）Koch (1852-1885）FriedrichGustavJacobHenle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论RobertKoch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生,证实了Henle微生物学上的假设7/25/202435医学疾病病因与危险因素 (1) 疾病患者中总是能检出该病原体疾病患者中总是能检出该病原体(2)(2)其他疾病的患者中不能检出该病原体其他疾病的患者中不能检出该病原体(3)(3)疾病患者中分离该病原体，传代培养物疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病能引起实验动物患相同疾病(4)(4)能从患该病动物中分离到相同病原体能从患该病动物中分离到相同病原体KochKoch病因标准病因标准7/25/202436医学疾病病因与危险因素 2. 2. 美国美国“吸烟与健康报告吸烟与健康报告”委委员会提出标准（员会提出标准（19641964）(1)(1)关联的时间顺序关联的时间顺序(2)(2)关联的强度关联的强度(3)(3)关联的特异性关联的特异性(4)(4)关联的一致性或可重复性关联的一致性或可重复性(5)(5)关联的连贯性或合理性关联的连贯性或合理性7/25/202437医学疾病病因与危险因素3. 83. 8条标准（流行病学，第条标准（流行病学，第4 4版）版）v关联的时间顺序关联的时间顺序v关联的强度关联的强度v剂量剂量- -反应关系反应关系v暴露与疾病分布的一致性暴露与疾病分布的一致性v关联的合理性关联的合理性v关联的可重复性关联的可重复性v终止效应终止效应v关联的关联的“特异性特异性”7/25/202438医学疾病病因与危险因素二二 常用的因果推断标准常用的因果推断标准v关联的时间顺序v关联的强度v关联的可重复性v关联的合理性v剂量-反应关系v暴露与疾病分布的一致性v研究的因果论证强度7/25/202439医学疾病病因与危险因素（一）关联的时间顺序（一）关联的时间顺序 (time sequence of association) 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究慢性病需注意X与Y的时间间隔7/25/202440医学疾病病因与危险因素石棉暴露石棉暴露 肺癌肺癌石棉暴露石棉暴露3 3年后发生肺癌年后发生肺癌 非石棉引起非石棉引起15-20年年例如例如 （二）关联的强度（二）关联的强度 ( (strength of association) ) v关联的强度越大，因果的可能性就关联的强度越大，因果的可能性就越大越大吸烟与肺癌的关联远远大于吸烟和冠吸烟与肺癌的关联远远大于吸烟和冠心病的关联心病的关联7/25/202442医学疾病病因与危险因素（三）剂量（三）剂量- -反应关系反应关系 (dose-response relationship)针对等级或连续性变量资料针对等级或连续性变量资料有有等等级级绝绝对对效效应应、等等级级相相对对效效应应、等等级级相相关系数和积差相关系数等关系数和积差相关系数等 要注意有些生物学效应表现为全或无要注意有些生物学效应表现为全或无7/25/202443医学疾病病因与危险因素（四）暴露与疾病分布的一致性（四）暴露与疾病分布的一致性（coherence of distribution between exposure and disease)如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有人群现象 ，即所有三间分布的特点。对例外要谨慎考虑7/25/202444医学疾病病因与危险因素（五）关联的可重复性（五）关联的可重复性 v关联可以在不同的人群、不同的地区关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间重复观察到和不同的时间重复观察到v特点特点观察性研究实验性研究观察性研究实验性研究可重复性使因果关联的可能性增加可重复性使因果关联的可能性增加少数或个别研究的不同不能简单反驳少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设因果假设7/25/202445医学疾病病因与危险因素 （六）（六）关联的合理性关联的合理性 (1) (1) 解释与现有理论知识不矛盾解释与现有理论知识不矛盾 例如，高脂血症与冠心病的因果关联，例如，高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动与冠状动脉粥样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合物实验结果吻合 (2) (2) 研究者的主观评价研究者的主观评价 例如，吸烟与肺癌的关联，设想化学例如，吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变物质沉积在呼吸系统上引起癌变7/25/202446医学疾病病因与危险因素（七）研究的因果论证强度（七）研究的因果论证强度v设计类型与它的论证强度密切相关设计类型与它的论证强度密切相关v好类型应具备好类型应具备满足时间顺序和可重复性满足时间顺序和可重复性控制各类偏倚的干扰控制各类偏倚的干扰7/25/202447医学疾病病因与危险因素研究设计类型与因果论证强度研究设计类型与因果论证强度 7/25/202448医学疾病病因与危险因素 三、三、 病因推断标准应用举例病因推断标准应用举例 7/25/202449医学疾病病因与危险因素1 1、时间顺序的证据、时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡 133例非感染者0.8发生十二指肠溃疡 感染在前，发病在后7/25/202450医学疾病病因与危险因素2 2、关联强度的证据、关联强度的证据 90100的十二指肠患者存在幽门 螺杆菌感染，OR10 感染者11在10年中发生该病，RR10 3 3、可重复性证据、可重复性证据 许多研究者得到相同结果7/25/202451医学疾病病因与危险因素4 4、合理性证据、合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠，引起炎症5 5、实验研究（高论证强度）的证据、实验研究（高论证强度）的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂7/25/202452医学疾病病因与危险因素 可以判定幽门螺杆菌感染可以判定幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联与十二指肠溃疡有因果关联7/25/202453医学疾病病因与危险因素第五节第五节 应用流行病学方法应用流行病学方法综合判断病因综合判断病因病因推断原则病因推断原则Evance提出用于：传染病和非传染病7/25/202454医学疾病病因与危险因素1.接触病因组的患病率显著高于未接接触病因组的患病率显著高于未接触次病因的对照组。触次病因的对照组。2.当其他危险因素相同时，患病组接当其他危险因素相同时，患病组接触假设病因的频率比未患病组的频触假设病因的频率比未患病组的频率要高得多率要高得多3.前瞻性队列研究表明，病因接触者前瞻性队列研究表明，病因接触者的发病率显著地比未接触者高的发病率显著地比未接触者高。4.在时间上，疾病的发生应在接触假在时间上，疾病的发生应在接触假设病因之后。其潜伏期分布近似正设病因之后。其潜伏期分布近似正态分布或对数正态分布。态分布或对数正态分布。5.宿主在接触假设病因之后，沿着一宿主在接触假设病因之后，沿着一个从轻到重的合乎逻辑的生物学梯个从轻到重的合乎逻辑的生物学梯度出现。度出现。7/25/202455医学疾病病因与危险因素6. 6. 在接触假设病因之后，应出现一个可测量的在接触假设病因之后，应出现一个可测量的高概率的宿主反应（如抗体、癌细胞出现），高概率的宿主反应（如抗体、癌细胞出现），这种反应在接触前没有，或者仅有微量反应，这种反应在接触前没有，或者仅有微量反应，而在接触之后显著上升。没有接触的人则罕而在接触之后显著上升。没有接触的人则罕见有或没有这种反应。见有或没有这种反应。7. 7. 接触假设病因的动物，应比未接触的动物发接触假设病因的动物，应比未接触的动物发病多。病多。8. 8. 消除或改变了一个假设病因，疾病的发生率消除或改变了一个假设病因，疾病的发生率应减少。应减少。9. 9. 人群干预试验可以得到支持性证据。人群干预试验可以得到支持性证据。10. 10. 所有的发现结果及其间关系都应在生物学所有的发现结果及其间关系都应在生物学和流行病学上有意义而且符合他们的原理。和流行病学上有意义而且符合他们的原理。7/25/202456医学疾病病因与危险因素