胰岛素及其类似物胰岛素及其类似物在慢性肾功能不全患者中的应用在慢性肾功能不全患者中的应用INSULIN & ITS ANALOGINSULIN & ITS ANALOGIN CKD WITH DMIN CKD WITH DM1胰岛胰岛胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。正常胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。正常人有人有200万个胰岛。万个胰岛。细胞占胰岛细胞总数的细胞占胰岛细胞总数的20%，分泌胰高血，分泌胰高血糖素；糖素；细胞约占胰岛细胞总数的细胞约占胰岛细胞总数的75%，分，分泌胰岛素。泌胰岛素。 D细胞分泌生长抑素，细胞分泌生长抑素，PP细胞分细胞分泌胰多肽泌胰多肽.2Proinsulin Structure3Time0600100014001800220002000600800600400200Insulin secretion (pmol/min)正常人胰岛素分泌模式正常人胰岛素分泌模式Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:77704Insulin SecretionInsulin分泌有2种Basal insulin（基础胰岛素）：每天持续不断释放以应付体內肝糖不断的释放。正常人每天约24U。Prandial insulin（餐时胰岛素）：进食后，与血糖同步上升。正常人每天约24U。Phase 1：正常人在进食后細胞会在3至10分钟释放出胰岛素的第一个波峰1st peak，先遣部队作用：a)抑制肝糖输出b)刺激Phase 2 insulin的释放Phase 2：在phase 1結束后約15秒，跟着出現第二波峰2nd peak 直至血糖恢复正常为止，持续約12小時。援军主要是降低餐后血糖52型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理: 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷FPG 8 mmol/lFPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60平均胰岛素平均胰岛素 (nmol/l)0.200300306090120150180210240时间时间 (分钟分钟)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿病患者型糖尿病患者6第一时相胰岛素分泌缺失是第一时相胰岛素分泌缺失是T2DM的重要特征的重要特征Stefano Del Prato. et al. Diabetes 51:S109-S116, 200272型糖尿病早期相胰岛素分泌受损Monday正常早期相分泌正常早期相分泌糖尿病早期相缺失糖尿病早期相缺失常规胰岛素早期相延迟常规胰岛素早期相延迟8何时开始胰岛素治疗？9何时是胰岛素治疗的最佳时机？1007550250-10-6-22061014-12诊断时间（年）诊断时间（年）残存残存细胞功能胞功能 (% )2型糖尿病型糖尿病Phase I口服单药治疗口服单药治疗2型糖尿病型糖尿病Phase II口服联合治疗口服联合治疗Phase III胰岛素胰岛素 HbA1C not at target: 7.0%Based on data of UKPDS 16. UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.10传统序贯疗法总是不能达标传统序贯疗法总是不能达标678910HbA1c(%)序序贯疗法法饮食运食运动口服口服单药治治疗+口服口服联合合治治疗+口服口服药胰胰岛素素胰胰岛素素强化治化治疗Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631 目标HbA1c 6.5%11改进的强化治疗改进的强化治疗 678910HbA1c(%)Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7: 625-631Conservative approach+ 药物物+ 药物物早期胰早期胰岛素素饮食食Goal orientated approach序序贯疗法法 目标HbA1c 6.5%122型糖尿病也存在蜜月期！型糖尿病也存在蜜月期！n nErol Cerasi: 1997Erol Cerasi: 1997年年1313例新诊糖尿病用胰岛素泵静脉注射胰岛例新诊糖尿病用胰岛素泵静脉注射胰岛素两周后，有素两周后，有9 9例例不用不用任何任何抗糖尿病药物能维持血糖正常抗糖尿病药物能维持血糖正常达达9-9-5050个月。他把这称之为个月。他把这称之为2 2型型糖尿病的糖尿病的 蜜月期蜜月期 . . n n在在2 2型糖尿病血糖水平的型糖尿病血糖水平的良好控制良好控制使胰岛素分泌功能得到极大使胰岛素分泌功能得到极大的改善，甚至恢复了第一时相胰岛素分泌功能。的改善，甚至恢复了第一时相胰岛素分泌功能。n n1 1型型2 2型糖尿病之间并不像以前人们所认为的那样大的区别，在型糖尿病之间并不像以前人们所认为的那样大的区别，在病因和临床表现上它们更像是居于一个病因和临床表现上它们更像是居于一个 疾病谱疾病谱 的两端。两的两端。两者都有蜜月期，但是者都有蜜月期，但是2 2型型糖尿病的糖尿病的 蜜月期蜜月期 更长更长. . Ilkova H, et al. Diabetes Care. 1997 20:1353-6. 13国内相关研究国内相关研究n n国内李延兵、翁建平报告在新诊断的2型糖尿病，2周的胰岛素强化控制血糖后，六月缓解率约70%，1-2年缓解率40%Li Y et al.Diabetes Care ,2004,27:2597-602.Neda Rasouli,et al.J.C.E.M 2004. 89: 6331-633514胰岛素治疗具体方案胰岛素治疗具体方案15胰岛素的种类胰岛素的种类胰岛素按来源可分为：胰岛素按来源可分为： 动物胰岛素动物胰岛素 人胰岛素人胰岛素 人胰岛素类似物。人胰岛素类似物。动物胰岛素主要来源于猪和牛的胰脏，其结构组成与动物胰岛素主要来源于猪和牛的胰脏，其结构组成与人胰岛素有差别。（牛人胰岛素有差别。（牛3 3个氨基酸；猪个氨基酸；猪1 1个氨基酸不同）个氨基酸不同）人胰岛素是通过基因工程由酵母菌（诺和灵）或大肠人胰岛素是通过基因工程由酵母菌（诺和灵）或大肠杆菌（优泌林）合成，结构与人体内的胰岛素一致。杆菌（优泌林）合成，结构与人体内的胰岛素一致。人人胰胰岛岛素素类类似似物物是是通通过过将将人人胰胰岛岛素素的的结结构构略略有有改改变变，以求达到超短效或超长效等目的。以求达到超短效或超长效等目的。16胰岛素的种类胰岛素的种类按作用时间和效应分类：按作用时间和效应分类：短效胰岛素短效胰岛素中效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素超短效人胰岛素类似物超短效人胰岛素类似物超长效人胰岛素类似物超长效人胰岛素类似物预混胰岛素预混胰岛素17分类分类药物药物注射途径注射途径作用时间（作用时间（h h）开始开始高峰高峰维持维持短效短效普通胰岛素普通胰岛素静脉静脉立即立即0.52皮下皮下0.52368中效中效低精蛋白锌胰低精蛋白锌胰岛素岛素皮下皮下248121824珠蛋白锌珠蛋白锌胰岛素胰岛素皮下皮下246101218长效长效精蛋白锌精蛋白锌胰岛素胰岛素皮下皮下3616182436 胰岛素制剂及其作用时间胰岛素制剂及其作用时间1819 胰岛素强化治疗常见方案胰岛素强化治疗常见方案类型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRIUL方案3RIULRIRIUL方案4RIRIRIULCSIIRIRIRI20强化治疗胰岛素初始剂量的确定强化治疗胰岛素初始剂量的确定 1 1型糖尿病人按型糖尿病人按0.50.50.80.8u/Kg体重；体重； 2 2型糖尿病人按型糖尿病人按0.30.30.80.8u/Kg体重体重 。21DM胰岛素治疗方案胰岛素治疗方案( (一一) )基础餐前基础餐前, 4次次/d强化疗法强化疗法常规常规 NPH早早 R 25-30%午午 R 15-20%晚晚 R 20-30%睡前睡前 N 25%22（二）胰岛素的常规治疗1.1.每每日日一一次次注注射射: 每日需20单位以下的病人,早餐前一次注射PZI,或NPH, 或预混胰岛素(诺和灵30R或50R);或睡前注射NPH。 2.每每日日二二次次注注射射:适合每日需要量20单位以上病人。早餐前注射一天量的1/22/3,晚餐前注射一天量的1/31/2;多用预混胰岛素, 如:诺和灵30R或50R; 起始剂量：0.30.8U/Kg体重23预混型预混型 (70/30）/bid70/30（瓶装或笔芯）（瓶装或笔芯）早餐前早餐前30分分 30R或或50R=1/22/3日剂量日剂量晚餐前晚餐前30分分 30R或或50R=1/31/2日剂量日剂量24影响胰岛素剂量的因素影响胰岛素剂量的因素个体差异极大、没有固定公式个体差异极大、没有固定公式糖尿病的分型糖尿病的分型体重、腰围，肥胖情况体重、腰围，肥胖情况糖尿病病程糖尿病病程同一病人受饮食、运动、情绪、睡眠影响大！同一病人受饮食、运动、情绪、睡眠影响大！有无应激存在有无应激存在肾功能情况肾功能情况既往口服降糖药情况及是否曾经接受胰岛素治疗既往口服降糖药情况及是否曾经接受胰岛素治疗合并用药情况：皮质激素、生长激素、葡萄糖注射液合并用药情况：皮质激素、生长激素、葡萄糖注射液 25 Q1Q1： 一滴一滴5%GS5%GS滴到血糖仪，如滴到血糖仪，如果能够测出来大概是多少？果能够测出来大概是多少？A. 5mmol/L B. 20mmol/LA. 5mmol/L B. 20mmol/LC. 50mmol/L D. 200mmol/LC. 50mmol/L D. 200mmol/L 265%GS5%GS5g/100ml=5000mg/dl5g/100ml=5000mg/dl1818278mmol/L278mmol/L 配制配制5.6mmol/L5.6mmol/L的溶液的溶液20ul20ul的的5%GS5%GS加入加入1ml1ml蒸馏水蒸馏水27胰岛素的剂量调整Capillary glucose monitoringCorrectional insulin For blood glucose 22.2, give 12 units28过山车式血糖控制“Roller-coaster” glucose2.88131816U16 U16 U10U/晚晚 29调整后理想血糖控制2.88131810U10 U10 U 16U/晚晚30DCCT5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0慢性并发症慢性并发症低血糖低血糖HbA1c (%)10.5DCCT, N Engl J Med 1993;329:97786.31胰岛素类似物32目前目前短效短效胰岛素治疗的问题胰岛素治疗的问题皮下注射起效时间慢皮下注射起效时间慢作用时间作用时间偏偏长长早期餐后高血糖和随后的下一餐前早期餐后高血糖和随后的下一餐前的低血糖危险升高的低血糖危险升高餐前餐前3030分钟注射胰岛素分钟注射胰岛素，不方便，不方便，依从性差依从性差33超短效胰岛素类似物超短效胰岛素类似物目前的胰岛素均为含锌的六聚体目前的胰岛素均为含锌的六聚体, ,首先在皮下分解为首先在皮下分解为单体才能被吸收。单体才能被吸收。胰岛素胰岛素B B链第链第2828位氨基酸位氨基酸脯氨酸是形成六聚体的关键脯氨酸是形成六聚体的关键位点。位点。采用基因技术将其替换成其他氨基酸采用基因技术将其替换成其他氨基酸( (如天门冬氨酸如天门冬氨酸或赖氨酸或赖氨酸) )不能形成六聚体，单体胰岛素很快被吸收不能形成六聚体，单体胰岛素很快被吸收, , 清除也快清除也快, ,起效快、作用时间短起效快、作用时间短34 诺和锐诺和锐商品名：诺和锐商品名：诺和锐TM、Aspart通用名通用名: : 门冬胰岛素门冬胰岛素由门冬氨酸替代人胰岛素由门冬氨酸替代人胰岛素B28B28的脯氨酸而成的脯氨酸而成 35ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐诺和锐36人胰岛素人胰岛素人胰岛素人胰岛素六聚体六聚体六聚体六聚体单体单体单体单体37诺和锐皮下皮下毛细毛细血管血管TTTTTTTT10-3浓度（浓度（mmol/L）短效人胰岛素短效人胰岛素TTTT10-6TTTTTT诺和锐诺和锐TTTTTT10-5Zn2+TT10-4PhenolTTTTTTTTTTTTTTPhenolZn2+TTTTTTTT40-50 min80-120 min38超短效短效起效时间10分钟30分钟达峰时间40分钟24小时持续时间35小时68小时超短效胰岛素与短效胰岛素对比:0 2 4 6 8 10小时小时血浆胰岛素浓度39诺和锐30的组成 30%30%NPH预混人胰岛素预混人胰岛素30/7030%鱼精蛋白结合的鱼精蛋白结合的结晶门冬胰岛素结晶门冬胰岛素可溶性门冬胰岛素可溶性门冬胰岛素预混混悬液预混混悬液: : 30%可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素诺和锐诺和锐 3040诺和锐30药代动力学Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403*p 50ml/min Reduce dose to 75% with GFR 10 to 50m/min Reduce dose to 50% when GFR 10ml/min6364 肾功能不全者不同治疗阶段肾功能不全者不同治疗阶段的血糖控制的血糖控制65 CKD patient on peritoneal dialysisThe objective of is to maintain euglycemia during the dwell time, to prevent postprandial or post-PD hyperglycemia, and to avoid delayed hypoglycemia. However, controversy exists about the route of insulin administration. Subcutaneous (SC) and intraperitoneal (IP) insulin therapy are both acceptable in PD. 66IP Insulin use in Peritoneal Dialysis Advantages: Provides continuous infusion Eliminates need for injections Physiologic Route: absorbed into portal vein decrease fluctuations of blood glucose decrease hyperinsulinemia decrease insulin antibodies Disadvantages: Source of bacterial contamination increase in insulin requirement and Variable absorption Fibroblastic proliferation and hepatic steatosis67腹膜透析液引起的假性高血糖腹膜透析液引起的假性高血糖EXTRANEAL (icodextrin淀粉类多醣)，此药物为长时间（8-16小时）的腹膜透析液，与4.25% dextrose腹膜透析液比较，EXTRANEAL可以改善长时间的超过滤率和肌酐、尿素氮的廓清。 EXTRANEAL造成假性高血糖的原因 FDA2005年公告非肠道麦芽糖maltose（会代谢变成麦芽糖）、非肠道半乳糖、木醛糖 ，使用血糖仪（GDH- PQQ测定方法）无法辨别葡萄糖与麦芽糖的差异，因而产生假性高血糖。EXTRANEAL会释放出麦芽糖（matose。假性高血糖可能过量使用胰岛素导致低血糖，因此出现不可逆的脑部病变甚至死亡。68Patient requiring maintenance hemodialysisPatients undergoing HD frequently become hypoglycemic. These events have become more frequent with the current use of glucose-free bicarbonate dialysis solution. Post-dialysis hypoglycemia manifests with non-specific symptoms like headache, weakness and easy fatigability. Hypoglycemia can be prevented by decreasing the morning insulin dose, food intake prior to dialysis, or by addition of glucose to the dialysis fluid. 697071Post-transplant diabetes mellitus PTDM is a form of type 2 diabetes mellitus, develop from increased insulin resistance due to corticosteroid use, impaired insulin production because of use of calcineurin inhibitors. Improved appetite and weight gain following renal transplantation may also contribute. 1. reduce steroid use or to replace them with less diabetogenic steroids such as deflazacort 2. A healthy allograft kidney clears insulin and hypoglycemic drugs normally. 72 HbA 1c Pseudo-low HbA 1c decreased RBC survival (Red cell turnover is high) such as hemolysis, transfusions ,treatment with fe, B12, folate, erythropoietin Pseudo-high A1c values Red cell turnover is low such as fe, B12 and folate deficiency，Uremia cause pseudo-elevation of HbA 1c are the presence of carbamylated hemoglobin and acidosis. Measurement of glycated albumin provides a better estimate of glycemic control in these patients.73EPO treatment- Pseudo-low HbA 1c 74类固醇性糖尿病或糖尿病使用皮质激素类固醇性糖尿病或糖尿病使用皮质激素血糖变化特点1、典型的口服强的松导致的血糖变化：早餐后、中餐前后、晚餐前后高血糖，夜间逐渐下降，清晨空腹正常！2、地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙对血糖的影响持续全天。对策1、三餐前短效，早中多，夜间少！或预混早多晚少！2、同普通糖尿病，剂量大！75谢 谢！76