1CVD合并COPD的患者治疗方案内内 容容一、COPD形成机制二、COPD与心血管疾病三、BB与COPD四、CVD合并COPD患者BB使用专家治疗意见五、ZOK与COPD31. Barnes PJ , NEJM 2000;343;4; P269-2802. Barnes PJ , Am J Med. 2004;117(12A):24S32S.COPD发病机制：迷走神经张力增高发病机制：迷走神经张力增高气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）有害物质 刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛炎症细胞浸润炎症介质释放BB抑制交感，抑制交感，对迷走神经无对迷走神经无影响影响BB使用是使用是否会引起气否会引起气道平滑肌收道平滑肌收缩，气道痉缩，气道痉挛，成为主挛，成为主要问题要问题4受体分类分布受体分类分布n三类三类1 心脏心脏和肾脏，神经系统和肾脏，神经系统2 肺肺，消化道，消化道，支气管支气管， 肝，子宫，肝，子宫， 血管平滑肌，骨骼肌，血管平滑肌，骨骼肌， 神经系统神经系统3 脂肪细胞脂肪细胞 阻滞阻滞2受体会受体会引起气道平滑引起气道平滑肌收缩，肌收缩，FEV1下降，加重下降，加重COPD56二、二、COPD与心血管疾病与心血管疾病7891011三、三、BB应用于合并应用于合并COPD患者研究患者研究121314四、四、CVD合并合并COPD患者患者BB使用专家治疗意见使用专家治疗意见中国医学论坛报2012年5月30日广东省心血管病研究所 陈鲁原教授药物选择须视合并症而定药物选择须视合并症而定 心脏选择性心脏选择性受体阻滞剂对受体阻滞剂对1受体的亲和力超过受体的亲和力超过2受体的受体的20倍以上，倍以上，理论上引起支气管收缩的风险已明显降低。目前对接受选择性理论上引起支气管收缩的风险已明显降低。目前对接受选择性1受体阻滞受体阻滞剂治疗的剂治疗的COPD患者的安全性评价主要来源于较小样本量的临床研究，且患者的安全性评价主要来源于较小样本量的临床研究，且随访时间短，故一些重要问题尚待解决。但是，随访时间短，故一些重要问题尚待解决。但是，基于基于1受体阻滞剂在高危受体阻滞剂在高危CVD患者中的治疗优势以及作用，在患者中的治疗优势以及作用，在COPD合并合并ACS或心衰的患者中应使或心衰的患者中应使用用1受体阻滞剂。受体阻滞剂。15中国医学论坛报2012年5月30日广东省心血管病研究所 陈鲁原教授 恰当选择用药时机并严密监测恰当选择用药时机并严密监测 应用应用受体阻滞剂时，应选择受体阻滞剂时，应选择COPD稳定期患者，在用药前要评价其肺稳定期患者，在用药前要评价其肺功能，用药过程中定期复查；还须仔细观察患者耐受情况。功能，用药过程中定期复查；还须仔细观察患者耐受情况。 对对于急性加重期患者，考虑应用于急性加重期患者，考虑应用受体阻滞剂时要充分评估其益处与风受体阻滞剂时要充分评估其益处与风险。险。COPD合并冠心病者应用选择性合并冠心病者应用选择性受体阻滞剂应从小剂量开始受体阻滞剂应从小剂量开始，使用，使用过程中如发现窦性心动过缓、房室传导阻滞或心功能明显下降，应减小过程中如发现窦性心动过缓、房室传导阻滞或心功能明显下降，应减小剂量；当应用较大剂量时应严密观察患者有无呼吸道症状（咳嗽、气短、剂量；当应用较大剂量时应严密观察患者有无呼吸道症状（咳嗽、气短、胸闷、呼吸困难等）加重，及时复查肺功能，如胸闷、呼吸困难等）加重，及时复查肺功能，如FEV1下降明显应减小下降明显应减小受体阻滞剂用量，甚至停用受体阻滞剂用量，甚至停用16疾病类型疾病类型研究证据研究证据1研究证据研究证据2专家建议专家建议COPD合并冠心病合并冠心病一项大样本非随机回一项大样本非随机回顾性研究分析老年顾性研究分析老年COPD及哮喘患者在及哮喘患者在发生急性冠心病事件发生急性冠心病事件后使用后使用受体阻滞剂受体阻滞剂的有效性。该研究将的有效性。该研究将轻、中、重度轻、中、重度COPD或哮喘患者与非或哮喘患者与非COPD及哮喘患者进及哮喘患者进行比较，行比较，结果显示，结果显示，在轻度在轻度COPD或哮喘或哮喘患者中，患者中，受体阻滞受体阻滞剂可显著降低死亡率剂可显著降低死亡率亦有研究显示，对于心亦有研究显示，对于心肌梗死后的肌梗死后的COPD患者，患者，应用应用受体阻滞剂可降受体阻滞剂可降低低1年死亡率，使之接年死亡率，使之接近未合并近未合并COPD或哮喘或哮喘的患者的水平，且不伴的患者的水平，且不伴肺功能恶化肺功能恶化，但该益处，但该益处在重度在重度COPD及哮喘患及哮喘患者中并不明显者中并不明显基于基于1受体阻滞剂受体阻滞剂在高危在高危CVD患者中患者中的治疗优势以及作用，的治疗优势以及作用，在在COPD合并合并ACS或或心衰的患者中应使用心衰的患者中应使用1受体阻滞剂受体阻滞剂COPD合并房颤合并房颤尚无证据表明在合并尚无证据表明在合并COPD时房颤治疗应时房颤治疗应有所不同。有所不同。如选择应如选择应用用受体阻滞剂，应受体阻滞剂，应优先选用选择性优先选用选择性1受受体阻滞剂体阻滞剂对于该类患者的对于该类患者的COPD，可进行常规治疗，可进行常规治疗，但，但目前证据尚不充分。由目前证据尚不充分。由于可能导致心率难以控于可能导致心率难以控制，因此在应用大剂量制，因此在应用大剂量2受体激动剂时应分外受体激动剂时应分外小心。小心。COPD与房颤共存可与房颤共存可导致患者出现明显的导致患者出现明显的呼吸困难和活动能力呼吸困难和活动能力下降。下降。对这类患者，对这类患者，治疗应遵循房颤指南治疗应遵循房颤指南17疾病类型疾病类型研究证据研究证据1研究证据研究证据2专家建议专家建议COPD合并心衰合并心衰据统计，据统计，23%38%的心衰（主要为左心的心衰（主要为左心或全心衰竭）患者会或全心衰竭）患者会合并合并COPD，且近，且近10年该比例呈上升趋势。年该比例呈上升趋势。由于选择性由于选择性1受体阻受体阻滞剂治疗可显著改善滞剂治疗可显著改善心衰患者生存率，应心衰患者生存率，应依据心衰指南常规推依据心衰指南常规推荐意见进行治疗，荐意见进行治疗，目目前并无证据表明合并前并无证据表明合并COPD 时需改变心衰时需改变心衰治疗方案。然而，合治疗方案。然而，合并并COPD却成为心衰却成为心衰患者不能获得充分治患者不能获得充分治疗的最常见原因疗的最常见原因有研究表明，对有研究表明，对合并合并COPD的心衰患者，应的心衰患者，应用比索洛尔时用比索洛尔时FEV1有有一定程度降低，但未出一定程度降低，但未出现症状和生命质量恶化现症状和生命质量恶化。对该类患者，选择性对该类患者，选择性1受体阻滞剂优于非选择受体阻滞剂优于非选择性性受体阻滞剂。亦有受体阻滞剂。亦有研究发现，研究发现，心衰患者在心衰患者在吸入吸入2受体激动剂后死受体激动剂后死亡和住院风险升高。亡和住院风险升高。对该类患者，选择性对该类患者，选择性1受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗是安全的是安全的18结论：结论： 对于对于CVD 合并合并COPD的患者，使用的患者，使用受体阻滞剂受体阻滞剂的临床益处明显超过治疗带来的潜在风险，即使重的临床益处明显超过治疗带来的潜在风险，即使重症症COPD患者亦如此，患者亦如此，因此，因此，受体阻滞剂在该类患受体阻滞剂在该类患者中具有应用指征。者中具有应用指征。19ZOKZOK（琥珀酸美托洛尔缓释片）（琥珀酸美托洛尔缓释片）11受体选择性如何？受体选择性如何？是否稳定？是否稳定？是否可以安全的应用于合并是否可以安全的应用于合并COPDCOPD的的CVDCVD患者？患者？美托洛尔较比索洛尔有更高的美托洛尔较比索洛尔有更高的美托洛尔较比索洛尔有更高的美托洛尔较比索洛尔有更高的 1 1受体受体受体受体选择性选择性选择性选择性1 : 2选择性比较选择性比较 Hoffmann C et al. Arch Pharmacol 2004; 369:151159Hoffmann C et al. Arch Pharmacol 2004; 369:151159 （影响因子）被引频次：（影响因子）被引频次：90*不同药物竞争性结合不同药物竞争性结合1、2受体受体的解离平衡常数的解离平衡常数Ki Hoffmann C et al. Arch Pharmacol 2004; 369:151159美托洛尔1/2选择性=比索洛尔1/2选择性=2960/47=63:11150/22.4=51:1MERIT-HF研究研究研究目的：通过随机对照评估美托洛尔缓释片对慢性心衰患者的生存获益疾病类型：NYHA-且射血分数的慢性心衰患者研究人数：3991例给药方案：1、ZOK/安慰剂初始剂量（NYHA-）或（NYHA）qd口服2、第3周开始剂量加至47.5mg qd，治疗2周3、第5周开始剂量加至95mg qd，治疗2周4、第7周开始剂量加至190mg qd，维持治疗，平均随访1年研究终点：主要终点：全因死亡率，全因死亡和全因入院复合事件研究结果：1、ZOK组全因死亡率降低43%（）2、ZOK组猝死风险降低41%（）3、ZOK组治疗心衰恶化死亡风险降低49%（） Lancet 1999;353;2001-07报告的所有呼吸系统不良反应报告的所有呼吸系统不良反应感染感染17458-0.8%呼吸困难呼吸困难27300.2%肺水肿肺水肿98支气管痉挛支气管痉挛86-0.1%COPD276咯血咯血71-0.2%患者总数患者总数3 121108-0.6%Wikstrand J et al, Postgraduate Med 2002; pp 16-231 肺炎、支气管炎或呼吸系统感染肺炎、支气管炎或呼吸系统感染2 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病3 1例患者可以在同一系统类发生多种不良反应例患者可以在同一系统类发生多种不良反应不良反应不良反应安慰剂安慰剂美托洛尔美托洛尔l 治疗治疗1年的年的缓释片缓释片 净差值净差值 n=2001n=1990-27ZOK说明书的治疗建议说明书的治疗建议合并合并COPDCOPD或者支气管哮喘的患者或者支气管哮喘的患者28ZOK1ZOK1受体选择性稳定受体选择性稳定29小小 结结一、 COPD与2受体激动或阻滞密不可分，1受体与其无联系二、COPD与CVD包含密切联系，控制CVD刻不容缓！三、研究显示，合并COPD患者应用BB，降低全因死亡率，并且独立于心血管疾病和其他心脏用药，不会降低患者肺功能四、专家建议中，CVD合并COPD，使用高度1受体阻滞剂的临床益处明显超过治疗带来的潜在风险，药物选择须视合并症而定，恰当选择用药时机并严密监测五、美托洛尔属高度1受体选择性BB，稳定性强，200mgZOK应用不影响2受体，临床研究显示，ZOK各剂量应用对于FEV1，COPD发生无明显影响，说明书对于治疗合并COPD或支气管哮喘的患者建议，如有需要，可同时给予扩张支气管治疗30Q&A