第第 九九 章章分子病与先天性代谢缺陷病分子病与先天性代谢缺陷病 基因突变导致基因突变导致基因突变导致基因突变导致蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质分分分分子子子子结构结构结构结构或或或或数量数量数量数量的异常，的异常，的异常，的异常，从而引起机体从而引起机体从而引起机体从而引起机体结构功能障碍结构功能障碍结构功能障碍结构功能障碍的一类疾病。的一类疾病。的一类疾病。的一类疾病。分子病分子病 (molecular disease)血红蛋白病血红蛋白病1血浆蛋白病血浆蛋白病2受体蛋白病受体蛋白病3膜转运载体蛋白病膜转运载体蛋白病4 分分 子子 病病HemoglobinopathyHemoglobinopathy hi:muglubinpihi:muglubinpi 血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白病1 基因缺陷导致基因缺陷导致基因缺陷导致基因缺陷导致珠蛋白珠蛋白珠蛋白珠蛋白分子结构或合成量分子结构或合成量分子结构或合成量分子结构或合成量异常所引起的疾病。异常所引起的疾病。异常所引起的疾病。异常所引起的疾病。异常血红蛋白病异常血红蛋白病(结构异常结构异常)地中海贫血地中海贫血(合成量异常合成量异常)血红蛋白病血红蛋白病ThalassemiaThalassemia , ,lsi:milsi:mi 地中海贫血地中海贫血1血红蛋白的结构血红蛋白的结构异四聚体异四聚体:类类链链(珠蛋白珠蛋白) 2类类链链(珠蛋白珠蛋白) 2血红素血红素4Hemoglobin (Hemoglobin (HbHb) ) 血红蛋白；血红蛋白；heme 血红素；血红素；globin 珠蛋白；珠蛋白；heterotetramer 异四聚体异四聚体类类链链 (含含141氨基酸氨基酸,定位于定位于16号染色体号染色体): 链链 表达于表达于 胚胎期胚胎期 链链 表达于表达于 胎儿期胎儿期 和和 成人期成人期 类类链链 (含含146 氨基酸氨基酸,定位于定位于11号染色体号染色体): 链链 表达于表达于 胚胎期胚胎期 链链 表达于表达于 胎儿期胎儿期 （和和 成人期成人期 ） 、 链链 表达于表达于 成人期成人期2 珠蛋白的分类珠蛋白的分类Classification Classification 分类分类分类分类； embryo 胚胎；胚胎； fetus 胎儿；胎儿； adult 成人成人3珠蛋白的发育演化珠蛋白的发育演化development development 发育演化发育演化发育演化发育演化珠珠蛋蛋白白合合成成的的百百分分比比孕期（周）孕期（周）孕期（周）孕期（周）出生后（周）出生后（周）出生后（周）出生后（周）发育阶段发育阶段发育阶段发育阶段血红蛋白类型血红蛋白类型血红蛋白类型血红蛋白类型分子组成分子组成胚胎期胚胎期胚胎期胚胎期Hb Gower1Hb Gower1 2 2 Hb Gower2 Hb Gower2 2 2 Hb PortlandHb Portland 2 2 胎儿期胎儿期胎儿期胎儿期Hb FHb F 2 2 HbHb A A 2 2 ( (95%)95%)成人期成人期成人期成人期HbHb A A2 2 2 2 (1.5-3.5%)(1.5-3.5%)HbHb F F 2 2( (2%)2%)v人类正常血红蛋白的组成和发育变化人类正常血红蛋白的组成和发育变化4地中海贫血地中海贫血ThalassemiaThalassemia 地中海贫血；地中海贫血；地中海贫血；地中海贫血； Pathogenesis Pathogenesis 发病机理；发病机理；发病机理；发病机理； point mutation point mutation 点突变点突变点突变点突变地地中中海海贫贫血血：由由基基因因缺缺陷陷导导致致珠珠蛋蛋白白合合成成量下降和不平衡所致的溶血性贫血。量下降和不平衡所致的溶血性贫血。根据缺陷基因的不同，地中海贫血可分为根据缺陷基因的不同，地中海贫血可分为根据缺陷基因的不同，地中海贫血可分为根据缺陷基因的不同，地中海贫血可分为 地中海地中海贫血和贫血和 地中海贫血地中海贫血（以及以及 地贫和地贫和 地贫地贫 ）。发病机理：发病机理：发病机理：发病机理： -地贫地贫: 多由多由 基因基因缺失缺失缺失缺失所致；所致； -地贫地贫: 多由多由 基因基因点突变点突变点突变点突变所致。所致。 某珠蛋白肽链合成减少某珠蛋白肽链合成减少某珠蛋白肽链合成减少某珠蛋白肽链合成减少或缺如或缺如或缺如或缺如 地中海贫血的病理生理地中海贫血的病理生理珠蛋白基因缺陷珠蛋白基因缺陷珠蛋白基因缺陷珠蛋白基因缺陷：链比例失衡链比例失衡链比例失衡链比例失衡贫血贫血贫血贫血相对过剩的珠蛋白肽链相对过剩的珠蛋白肽链相对过剩的珠蛋白肽链相对过剩的珠蛋白肽链沉积于沉积于沉积于沉积于RBCRBCRBCRBC铁吸收增加，输血铁吸收增加，输血铁吸收增加，输血铁吸收增加，输血激活网状激活网状激活网状激活网状内皮系统内皮系统内皮系统内皮系统肝脾肿大、肝脾肿大、肝脾肿大、肝脾肿大、脾亢脾亢脾亢脾亢骨髓造血代偿性增强骨髓造血代偿性增强骨髓造血代偿性增强骨髓造血代偿性增强骨髓增生、骨骼改变骨髓增生、骨骼改变骨髓增生、骨骼改变骨髓增生、骨骼改变继发性铁负荷增多症继发性铁负荷增多症继发性铁负荷增多症继发性铁负荷增多症面色苍黄面色苍黄面色苍黄面色苍黄慢性溶血慢性溶血(1) 地中海贫血，简称地中海贫血，简称 地贫地贫 （ -thalassemia， -thal ）正常正常 1616号染色体号染色体号染色体号染色体 gen gen gen 记作：记作：记作：记作： A A或或或或 / / 记作：记作：记作：记作： + +或或或或 / - / - 记作：记作：记作：记作： 0 0或或或或 / - -/ - - + + - -地贫地贫地贫地贫 0 0 地贫地贫地贫地贫-地贫的临床分型地贫的临床分型clinical classification clinical classification 临床分型；临床分型；临床分型；临床分型； phenotypephenotype 表现型表现型 ； hydrops fetalis 水肿胎水肿胎临床分型临床分型基因型基因型缺失缺失临床表现临床表现正常正常 A/ A / 正常正常静止型静止型地贫地贫 A/ + / 正常正常标准型标准型地贫地贫 A/ 0 /轻度贫血轻度贫血 (正常正常) +/ + / HbH 病病 +/ 0 /中、重度贫血中、重度贫血Hb Barts 综合征综合征 0/ 0 /水肿胎水肿胎血红蛋白血红蛋白H病（病（Hb H disease ）缺失缺失缺失缺失3 3个个个个 基因，基因，基因，基因，出生时正常，但红细胞形态异常出生时正常，但红细胞形态异常出生时正常，但红细胞形态异常出生时正常，但红细胞形态异常. .1 1岁左右发病，出现溶血性贫血，一般为轻岁左右发病，出现溶血性贫血，一般为轻岁左右发病，出现溶血性贫血，一般为轻岁左右发病，出现溶血性贫血，一般为轻 中度中度中度中度（重度）贫血，肝、脾肿大。（重度）贫血，肝、脾肿大。（重度）贫血，肝、脾肿大。（重度）贫血，肝、脾肿大。年龄较大患者可以出现类似年龄较大患者可以出现类似年龄较大患者可以出现类似年龄较大患者可以出现类似 - -地贫的特殊面容。地贫的特殊面容。地贫的特殊面容。地贫的特殊面容。（可出现黄疸、胆结石）（可出现黄疸、胆结石）（可出现黄疸、胆结石）（可出现黄疸、胆结石）父母的基因型多为父母的基因型多为父母的基因型多为父母的基因型多为 A A/ / 0 0和和和和 A A/ / + +。 Hb Barts 胎儿水肿综合症胎儿水肿综合症( (HbHb Barts Barts HydropsHydrops FetalisFetalis Syndrome) Syndrome) 缺失缺失缺失缺失4 4个个个个 基因，基因，基因，基因， 链链链链完全不能完全不能完全不能完全不能合成。合成。合成。合成。早产、死产或生后不久死亡。早产、死产或生后不久死亡。早产、死产或生后不久死亡。早产、死产或生后不久死亡。患儿的患儿的患儿的患儿的HbHb 80% 80%以上为以上为以上为以上为HbHb Barts Barts （44） ，其余，其余，其余，其余为为为为 HbHb PortlantPortlant或或或或HbHb H( H( 4 4) )严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。全身水肿、积液。全身水肿、积液。全身水肿、积液。全身水肿、积液。父母的基因型多为父母的基因型多为父母的基因型多为父母的基因型多为 A/ 0和和和和 A/ 0。0 地贫地贫 ：完全不能合成：完全不能合成链；链；+ 地贫地贫：能部分合成：能部分合成链。链。(2) 地中海贫血，简称地中海贫血，简称地贫地贫（-thalassemia，-thal ）特点：轻重不一，分型多，分子机制复杂！特点：轻重不一，分型多，分子机制复杂！特点：轻重不一，分型多，分子机制复杂！特点：轻重不一，分型多，分子机制复杂！ A A A 0 A + 0 + 0 0 + +地中海贫血的临床分型地中海贫血的临床分型重型重型重型重型 地贫地贫地贫地贫轻型轻型轻型轻型 地贫地贫地贫地贫正常人正常人正常人正常人重型重型重型重型 地贫地贫地贫地贫中间型中间型中间型中间型 地贫地贫地贫地贫出生时正常，出生时正常，36月发病月发病慢性进行性贫血：苍白、轻度黄染、生长发育迟慢性进行性贫血：苍白、轻度黄染、生长发育迟缓。缓。肝脾进行性肿大。肝脾进行性肿大。地中海贫血面容：前额、颧骨隆起，上颌突出、地中海贫血面容：前额、颧骨隆起，上颌突出、地中海贫血面容：前额、颧骨隆起，上颌突出、地中海贫血面容：前额、颧骨隆起，上颌突出、眼距增宽，鼻梁低平眼距增宽，鼻梁低平眼距增宽，鼻梁低平眼距增宽，鼻梁低平铁血黄素沉着于心、肝、胰腺、垂体引起相应症铁血黄素沉着于心、肝、胰腺、垂体引起相应症状，心衰为主要致死原因。状，心衰为主要致死原因。重型重型 地中海贫血地中海贫血（ ThalassemiaThalassemia major ) major )血常规血常规: MCV（平均红细胞体积（平均红细胞体积 ）贫血贫血5地贫的实验室检查地贫的实验室检查血涂片血涂片: 小细胞低色素性贫血，伴红细胞异型小细胞低色素性贫血，伴红细胞异型性（靶形细胞、泪滴状细胞等）。性（靶形细胞、泪滴状细胞等）。poikilocytosis 红细胞异型红细胞异型血红蛋白电泳血红蛋白电泳（ electrophoresis of hemoglobin ）electrophoresis electrophoresis 电泳电泳电泳电泳正常人正常人Hb H病病 地贫地贫轻型轻型中间型中间型重型重型Hb A 2 295% 正常或正常或 Hb A2 2 21.5-3.5%3.5-6%Hb F 2 22%或或10-80%40-98%异常条带异常条带 46地中海贫血的治疗地中海贫血的治疗zz(1) 输血输血定期输血定期输血定期输血定期输血血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白 100g/L 100g/L zz(2) 造血干细胞移植造血干细胞移植去铁胺（去铁胺（ Deferoxamine）治疗）治疗blood transfusion blood transfusion 输血输血输血输血zz(3) 其他措施其他措施 基基基基因因因因突突突突变变变变导导导导致致致致酶酶酶酶蛋蛋蛋蛋白白白白缺缺缺缺失失失失或或或或者者者者活活活活性性性性异异异异常常常常，而而而而引引引引起起起起机机机机体体体体代代代代谢谢谢谢紊紊紊紊乱乱乱乱的的的的疾疾疾疾病病病病，也也也也称称称称先先先先天天天天性性性性代代代代谢谢谢谢病病病病或或或或遗遗遗遗传传传传性性性性酶酶酶酶病病病病。多属于隐性遗传。多属于隐性遗传。多属于隐性遗传。多属于隐性遗传。先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷 (inborn errors of metabolism)底物底物E1S1E2S2E3产物产物酶促反应的一般途径酶促反应的一般途径S3旁路产物旁路产物旁路产物旁路产物E E4 4E E5 51 1 苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKUPKU）型型PhenylketonuriaPhenylketonuria 苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症 ； phenylalanine phenylalanine hydroxylasehydroxylase (PAH) (PAH)苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸 羟化酶羟化酶羟化酶羟化酶PAHPAH苯乙酸苯乙酸苯乙酸苯乙酸苯酮类苯酮类苯酮类苯酮类黑色素黑色素黑色素黑色素PhePhe蛋白蛋白蛋白蛋白TyrTyr 蛋白蛋白蛋白蛋白苯丙酮酸苯丙酮酸苯丙酮酸苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯乳酸苯乳酸 多巴多巴多巴多巴 酪氨酸酶酪氨酸酶酪氨酸酶酪氨酸酶 基因突变基因突变Phenylketonuria临床症状（经典型）：临床症状（经典型）：3 4 个月时，渐渐出现个月时，渐渐出现智力发育不全智力发育不全患儿步伐小，姿势呈猿步，患儿步伐小，姿势呈猿步，肌张力增高肌张力增高，易，易激动，甚至惊厥激动，甚至惊厥毛发发黄，肤白毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。呈蓝色）。患儿的汗和尿有一种患儿的汗和尿有一种腐臭味腐臭味。预防和治疗预防和治疗1）新生儿筛查）新生儿筛查2）产前诊断）产前诊断3）低苯丙氨酸饮食，终生。）低苯丙氨酸饮食，终生。2. 半乳糖血症半乳糖血症 型型GalactosemiaGalactosemia 半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症半乳糖血症 ；半乳糖醇半乳糖醇半乳糖醇半乳糖醇6-6-磷酸葡磷酸葡磷酸葡磷酸葡萄糖萄糖萄糖萄糖1-1-磷酸葡磷酸葡磷酸葡磷酸葡萄糖萄糖萄糖萄糖半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖1-1-磷酸半乳糖磷酸半乳糖磷酸半乳糖磷酸半乳糖ATP ATP ADPADP 半乳糖激酶半乳糖激酶半乳糖激酶半乳糖激酶 半乳糖半乳糖半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶半乳糖体内代谢途径半乳糖体内代谢途径半乳糖体内代谢途径半乳糖体内代谢途径半乳糖血症半乳糖血症型型型型半乳糖血症半乳糖血症型型型型galactosemia 中间产物中间产物1-1-磷酸半乳糖磷酸半乳糖在在脑、肝、肾脑、肝、肾等内累等内累积，引发积，引发肝硬化、肝硬化、肾损害、肾损害、智力障碍智力障碍。 半乳糖半乳糖在在晶体晶体内累积，转变为有毒的半乳糖醇，内累积，转变为有毒的半乳糖醇，使晶体变性浑浊而成使晶体变性浑浊而成白内障。白内障。 半乳糖半乳糖在在血中积聚血中积聚，使葡萄糖释出减少而致，使葡萄糖释出减少而致低低血糖症血糖症。 病理生理：病理生理：半乳糖血症半乳糖血症型型 1. 喂乳后几天出现呕吐、拒食、腹泻、失重。2. 一周后，肝脏损害症状：黄疸、肝肿大、腹水。3. 几个月后，智力发育障碍，蛋白尿，氨基酸尿，白内障。诊断与治疗：诊断与治疗：一旦确诊，立即停用乳类，改用豆浆等，一旦确诊，立即停用乳类，改用豆浆等，辅以维生素、脂肪等喂养；辅以维生素、脂肪等喂养；预后好坏取决于能否早诊断早治疗。预后好坏取决于能否早诊断早治疗。发病机制发病机制 G6PD6-p-glucose GSH GSHGSHGSHGSH生成减少，抗氧化能力下降；血红蛋白易于氧生成减少，抗氧化能力下降；血红蛋白易于氧生成减少，抗氧化能力下降；血红蛋白易于氧生成减少，抗氧化能力下降；血红蛋白易于氧化，形成化，形成化，形成化，形成HeinzHeinzHeinzHeinz小体，出现溶血。小体，出现溶血。小体，出现溶血。小体，出现溶血。 服用服用服用服用氧化性药物（食物）氧化性药物（食物）氧化性药物（食物）氧化性药物（食物）后可加重该病。后可加重该病。后可加重该病。后可加重该病。3. G-6-PD缺乏症缺乏症 （G-6-PD deficiency） 葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-6-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症：磷酸脱氢酶缺乏症：磷酸脱氢酶缺乏症：磷酸脱氢酶缺乏症：X X X X连锁不完全显性连锁不完全显性连锁不完全显性连锁不完全显性分分 型型 酶活性严重缺乏伴酶活性严重缺乏伴先天性非球形红细胞性溶血先天性非球形红细胞性溶血性贫血（性贫血（0%0%）酶活性严重缺乏伴酶活性严重缺乏伴代偿性溶血代偿性溶血（1 10%0%） 酶活性轻到中度缺乏（酶活性轻到中度缺乏（10-60%10-60%） 酶活性轻度缺乏或正常（酶活性轻度缺乏或正常（60-100%60-100%）酶活性增高酶活性增高v镰形细胞病镰形细胞病 Sickle cell disease (HbS) 6 GAA GUA glu （谷氨酸）（谷氨酸） val（缬氨酸）（缬氨酸）blood smear blood smear 血涂片；血涂片；血涂片；血涂片； microcyticmicrocytic 小细胞性；小细胞性；小细胞性；小细胞性； hypochromichypochromic 低色素性低色素性低色素性低色素性伴细胞异形性的小细胞低色素性贫血伴细胞异形性的小细胞低色素性贫血伴细胞异形性的小细胞低色素性贫血伴细胞异形性的小细胞低色素性贫血Hb H包涵体包涵体