深静脉栓塞病因学深静脉栓塞病因学VirchowsVirchows triad (1856) triad (1856)血流淤滞血流淤滞血流淤滞血流淤滞血管壁损伤血管壁损伤血管壁损伤血管壁损伤血液失调血液失调血液失调血液失调 - “- “高凝状态高凝状态高凝状态高凝状态 血流淤滞和高凝状态血流淤滞和高凝状态血流淤滞和高凝状态血流淤滞和高凝状态 = = 深静脉血栓形成的危险性深静脉血栓形成的危险性深静脉血栓形成的危险性深静脉血栓形成的危险性 l l年龄年龄 : : 促使静脉回流的肌肉泵作用缺乏促使静脉回流的肌肉泵作用缺乏l l以前有静脉血栓病史以前有静脉血栓病史l l静脉功能不足，静脉曲张静脉功能不足，静脉曲张l l充血性心衰充血性心衰l l慢性呼吸衰竭慢性呼吸衰竭l l肥胖肥胖年龄: 血液流变学和凝血系统的改变癌症 手术手术制动制动失失代偿代偿的的充血充血性心衰性心衰近期心肌梗塞近期心肌梗塞中风合并瘫痪中风合并瘫痪炎症炎症感染感染脱水脱水心肌梗塞心肌梗塞肥厚肥厚性性心肌心肌病病肾病综合肾病综合征征患者患者疾病疾病血流淤滞血流淤滞DVT的的危险性危险性高凝高凝状态状态血管血管内皮内皮破坏破坏手术手术感染感染l l生产制造过程生产制造过程l l肝素的来源肝素的来源l l盐的性质盐的性质l l平均分子量，分子量分布平均分子量，分子量分布l l分子链末端的结构分子链末端的结构l l抗抗Xa:IIaXa:IIa活性比值活性比值l l药代动力学，药效学特性药代动力学，药效学特性l l临床循证临床循证低分子肝素之间的不同点低分子肝素之间的不同点通用名通用名DalteparinEnoxaparinNadroparinParnaparin*ReviparinTinzaparin制造制造 工艺工艺硝酸解聚硝酸解聚肝素苯甲基酯碱性肝素苯甲基酯碱性解聚解聚硝酸解聚硝酸解聚过氧化氢和铜氧化解聚过氧化氢和铜氧化解聚硝酸解聚硝酸解聚酶法解聚酶法解聚 (肝素酶肝素酶)商品名商品名Fragmin法安明法安明Clexane克赛克赛Fraxiparine速碧林速碧林Fluxum栓复欣栓复欣Clivarin诺易平诺易平LogiparinInnohep盐盐钠钠钠钠钙钙钠钠钠钠钠钠公司公司法玛西亚普强法玛西亚普强赛诺菲赛诺菲-安万特安万特葛兰素葛兰素OpocrinKnollNovo-NordiskLeo* 来源为牛来源为牛+猪肝素；其他均为猪肝素猪肝素；其他均为猪肝素降解方法和精确的制造过程决定不同的分子量分布分子量分子量分子量分子量 & & 解聚方法解聚方法解聚方法解聚方法0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010111112120 04 46 68 810101212%2 2分子量分子量分子量分子量 ( (kDakDa) )EnoxaparinEnoxaparin 克赛克赛克赛克赛NadroparinNadroparin 速碧林速碧林速碧林速碧林DalteparinDalteparin 法安明法安明法安明法安明15.0%15.0%79.0%79.0%6.0%6.0%5.5%5.5%6.5%6.5%88.0%88.0%0.5%0.5%14.0%14.0%85.5%85.5%EnoxaparinEnoxaparinDalteparinDalteparinNadroparinNadroparin分子量分布：克赛，速碧林，法安明的比较克赛克赛 1000 IU速碧林速碧林 1000 IU法安明法安明 1000 IU药代动力学：药代动力学：相应剂量下血浆抗相应剂量下血浆抗 XaXa 活性活性00.20.40.60.81.21.41.6Tinzaparin AUC (IU/ml)1000 IU1.0Anti-Xa0 04 48 81212161620202020404060608080100100 % % XaXa 抑制率抑制率抑制率抑制率TinzaparinTinzaparin法安明法安明法安明法安明ArdeparinArdeparin克赛克赛克赛克赛药代动力学药代动力学: :100 Anti-100 Anti-XaXa U/kg U/kg 皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射, ,达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间小时小时小时小时Enoxaparin克赛克赛Nadroparin速碧林速碧林Dalteparin法安明法安明小时小时00.511.522.533.544.5p 0.001p 0.001皮下注射三种不同低分子肝素： 抗抗Xa活性达峰时间（均值活性达峰时间（均值标准差）标准差）00.040.080.120.16Enoxaparin克赛克赛Nadroparin速碧林速碧林Dalteparin法安明法安明抗抗Xa IU/mlp0.001p0.001皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗Xa单位：最大抗最大抗Xa活性（左图）及其曲线下面积（右图）（均值活性（左图）及其曲线下面积（右图）（均值标准差）标准差）克赛克赛速碧林速碧林法安明法安明在被批准预防深静脉血栓的剂量下,各低分子肝素的血浆抗Xa浓度1.02.03.04.005.0半衰期 (h)NS2P0.052P0.052AUC (1000 IU anti-Xa/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011Dalteparin5000 IU anti-Xa Enoxaparin 40 mg (4000 IU anti-Xa) Nadroparin3075 IU anti-Xa Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg较其他低分子肝素较其他低分子肝素,克赛具有更强及更长的抗克赛具有更强及更长的抗 X a抑制作用抑制作用克赛克赛 ：广泛的适应证：广泛的适应证治疗不稳定性心绞痛和Q非波心梗预防血液透析时体外循环中血栓形成预防深静脉血栓（DVT）形成及肺栓塞心血管骨科血透治疗已经形成的深静脉血栓