出生缺陷与产前诊断概 述 随着感染性和营养性疾病逐渐得到控制，近年来出生缺陷已成为我国围产儿死亡的主要原因，占死因构成的1/51/4，严重影响着我国出生人口素质。出生缺陷已成为公共卫生问题。我国出生缺陷总发生率高，疾病负担重。兴旺国家水平：2-3%；我国水平：4-6%。我国人口总数大，影响严重。出生缺陷干预是一个系统工程，需要全社会参与。 出生缺陷预防措施 措施类别 效 果 一级预防 预防发生，降低出生缺陷率 二级预防 防止出生，降低局部出生缺陷率 三级预防 防止致残，降低致残率，减轻“疾病负担全国先天畸形顺位 1996年 2002年总唇裂14.5/万 总唇裂13.6/万NTD 13.6/万 多指趾12.6/万多指趾9.2/万 先心10.6/万先天性脑积水6.5/万 NTD10.6/万先心6.2/万 先天性脑积水7.5/万肢体短缩5.2/万 肢体短缩6.5/万 神经管缺陷神经管缺陷(neural tube defects, NTDs) NTDs为我国最常见、最严重的畸形之一，也是围产儿致死、致残的一个主要原因。我国监测资料说明，NTDs约占全部畸形1/4。主要畸形有：无脑畸形、脊柱裂、脑膨出三种，分别占45%、45%50%、5%。 遗传学和发病机理 一一般般认认为为是是多多基基因因病病，遗遗传传度度60%60%，本本病病的的发发生生是是遗遗传传和和环环境境相相互互作作用用的的结结果果。目目前前认认为为叶叶酸酸代代谢谢异异常常是是NTDsNTDs发病主要机理。发病主要机理。 危危险险因因素素包包括括：母母孕孕期期HCGHCG缺缺乏乏，高高烧烧，吃吃发发芽芽的的土土豆豆， 缺缺碘碘、锌锌、维维生生素素， 病病毒毒感感染染，接接触触农农药药，服服用用药药物物如如抗抗痉痉挛挛药药物物、维维生生素素A A等等和和母母体体代代谢谢异异常常如母体叶酸缺乏、孕妇糖尿病等。如母体叶酸缺乏、孕妇糖尿病等。 流行病学特征 性别差异：男少于女，性别差异：男少于女，1:241:24； 地区差异：农村发生率高于城市；地区差异：农村发生率高于城市； 季季节节关关系系：冬冬春春季季节节出出生生的的无无脑脑畸畸形形多多于于其其它它季季节；节； 文化程度：低者高于文化程度高者。文化程度：低者高于文化程度高者。 我国我国NTDNTD存在明显地域差异，北方明显高于南存在明显地域差异，北方明显高于南 方，因此北方尤应重视方，因此北方尤应重视NTDNTD的产前诊断。的产前诊断。 诊断和预防 诊断：诊断：超声波诊断可靠准确。超声波诊断可靠准确。可通过测定母体血清可通过测定母体血清AFPAFP进展筛查。进展筛查。羊羊水水AchEAchE测测定定可可将将99%99%以以上上的的开开放放性性神神经经缺缺损损诊诊断断出来。出来。预防：服用叶酸可有效地预防神经管缺损的发生。预防：服用叶酸可有效地预防神经管缺损的发生。遗传咨询 研究说明95%病例为初发，仅有5%为再发。生过一胎NTDs者再发风险为5%，生过二胎有缺陷者再发风险为10%，三胎为1520%，故再孕前应进展遗传咨询。 遗传咨询时注意对孕妇解释疾病发生的原因和预防措施的重要性。 无脑畸形无脑畸形anencephaly 是一种严重的神经管缺损，无脑儿通常为死产或产后一周内死亡。发病率国内为0.072%，再发风险35%，在某一家族中，同样畸形可能重复出现。病因尚不清楚。具有特殊的面部外貌，呈“蛙样面容。 产前诊断n n早早期期宫宫内内诊诊断断有有利利提提前前终终止止妊妊娠娠。对对有有家家族族史史者者，在妊娠在妊娠14-2014-20w w，行超声显像检查或行超声显像检查或/ /和羊膜腔穿刺。和羊膜腔穿刺。n n羊水和母亲血中甲胎蛋白水平明显增高。羊水和母亲血中甲胎蛋白水平明显增高。n nB B超检查：颅骨穹隆缺如。超检查：颅骨穹隆缺如。n n超声波对无脑儿检出率可高达超声波对无脑儿检出率可高达100%100%。脊柱裂脊柱裂spina bifida 是常见的神经系统发育畸形。这些畸形可致肢体瘫痪、大小便失禁、脑积水、痴呆或合并其他四肢畸形。病因尚不清楚。临床上绝大多数发生在脊柱背侧，常发生在腰部或腰骶部。分分 类类n n根据膨出物内容不同可分为：脊膜膨出； 脊膜脊髓膨出； 脊髓外翻。n n脊髓外翻为严重畸形，常伴有下肢麻痹、大小便失禁及脑积水。到目前为止，本病常无治疗方法，绝大局部在生后一周内死亡 。 诊诊 断断 产前根据产前根据B B超检查，主要发现软组织和骨特超检查，主要发现软组织和骨特征。结合母血或羊水征。结合母血或羊水AFPAFP测定即可诊断。生后根测定即可诊断。生后根据临床表现，一般诊断并不困难，同时应注意检据临床表现，一般诊断并不困难，同时应注意检查有无合并症查有无合并症 。 MRI MRI检查：是目前对神经系统最直观的检检查：是目前对神经系统最直观的检查，可发现脊髓、脊神经及脊膜的膨出情况。查，可发现脊髓、脊神经及脊膜的膨出情况。 脑膨出encephalocele 以脑膜和或脑组织通过颅骨裂向外膨出为特征的先天畸形，该畸形常位于颅骨中线，枕部最常见，根据膨出内容物分为：脑膜膨出；脑膜脑膨出。 病病 因因 神经管在胚胎第4周时尾端未闭合，神经管闭合不全因素很多很复杂，除局部原因是家族遗传性胚浆缺陷者外，多数发育异常与胚胎时期最初的数周内孕妇受外伤、感染、代谢性疾病、中毒和气候因素有关。 诊断诊断和和治疗治疗 诊断：产前诊断：产前B B超可发现颅骨旁突出团块。临床表现超可发现颅骨旁突出团块。临床表现及囊肿生来具有，位于正中线，及囊肿生来具有，位于正中线，CTCT及及MRIMRI的检查，的检查，多可明确诊断。多可明确诊断。 治疗：诊断明确后，应及早手术治疗，有人主张治疗：诊断明确后，应及早手术治疗，有人主张生后一周黄疸期过后施行手术。生后一周黄疸期过后施行手术。 n n 先天性脑积水先天性脑积水(congenital hydrocephalus) n n我国先天性脑积水发生率较高，农村高于城市，但城市发生率有上升趋势。据统计，高龄产妇的小儿发病率高。n n产前诊断对降低发生率有一定的作用。n n提高产前诊断仍是降低发生率的重要措施。 诊断和治疗 诊断：产前诊断：产前B B超检查有助于诊断。出生后：超检查有助于诊断。出生后：头围增大超头围增大超过过35cm35cm；有颅内压增高病症；有颅内压增高病症；检查其前囟、骨缝、检查其前囟、骨缝、颅骨等临床表现；颅骨等临床表现；BB超或超或CTCT、MRIMRI发现脑室明显扩大；发现脑室明显扩大；动态监测颅内压可作出诊断。动态监测颅内压可作出诊断。 治疗：先天性脑积水早期治疗十分重要。治疗：先天性脑积水早期治疗十分重要。总唇裂单纯唇裂、唇裂合并腭裂总唇裂单纯唇裂、唇裂合并腭裂 n n总总唇唇裂裂发发生生率率较较高高，发发生生率率没没有有明明显显的的下下降降或或上上升趋势。城乡没有明显差异。升趋势。城乡没有明显差异。n n 产产前前诊诊断断对对降降低低发发生生率率的的作作用用有有限限，但但可可以以通通过过标准超声技术，提高产前诊断水平。标准超声技术，提高产前诊断水平。n n重重点点应应放放在在一一级级干干预预措措施施和和三三级级干干预预措措施施，如如小小剂量叶酸、吸烟干预、遗传咨询干预等。剂量叶酸、吸烟干预、遗传咨询干预等。 唇裂唇裂cleft lip 为多基因遗传病，遗传度为76%，有家庭聚集性，男多于女。其他如营养、病毒感染、内分泌紊乱及药物亦为发病因素。 诊断和治疗 诊断：产前超声波可以将大多数的唇裂诊断出来。 治疗：手术修复是根本的治疗方法，同时要对病人进展喂养、语言、听力的训练和牙齿、颅面及整形等处理。唇裂合并腭裂唇裂合并腭裂 属多基因性疾病，与唇腭裂发生有关的环境因素包属多基因性疾病，与唇腭裂发生有关的环境因素包括孕妇糖尿病、孕妇抗癫痫药物或叶酸拮抗剂如乙内括孕妇糖尿病、孕妇抗癫痫药物或叶酸拮抗剂如乙内酰脲、三甲双酮、白血宁等和酒精等影响，正常情况酰脲、三甲双酮、白血宁等和酒精等影响，正常情况下唇在胚胎下唇在胚胎4545天左右形成，假设唇发生关闭缺陷，常会天左右形成，假设唇发生关闭缺陷，常会向腭部延伸而导致腭裂发生。因此，早孕期是唇腭裂发向腭部延伸而导致腭裂发生。因此，早孕期是唇腭裂发生的易感期。生的易感期。 诊断和治疗 诊断：唇裂大多数超声波可以诊断出来，腭裂较诊断：唇裂大多数超声波可以诊断出来，腭裂较难。出生后肉眼可诊断，但要排除综合征或染色难。出生后肉眼可诊断，但要排除综合征或染色体病引起的唇腭裂，体病引起的唇腭裂，1015%1015%唇腭裂可以合并其他唇腭裂可以合并其他先天性器官畸形。先天性器官畸形。 治疗：手术修复是根本的治疗方法，同时要对治疗：手术修复是根本的治疗方法，同时要对病人进展喂养、语言、听力的训练和牙齿、颅面病人进展喂养、语言、听力的训练和牙齿、颅面及整形等处理。及整形等处理。 腹腹 裂裂gastrochisis 是脐旁局部腹壁构成成分缺损而致内脏脱出。男婴较女婴多，比例为2:1，约半数发生在早产儿。发病机理尚未清楚。大多数为多基因性疾病。年轻孕妇多见，30岁以上孕妇少见。诊断和治疗 诊断：超声波检查简单正确，可以把几乎所有的病例诊断出来。母体血清AFP升高作为筛查阳性结果，但要做AchE检测与神经管缺损鉴别。 治疗：腹裂一经确诊，应尽早手术。 遗传咨询 ：腹裂再发风险低(1%以下)。 脐膨出脐膨出omphalocele 是较少见的先天性腹壁发育不全，在脐带是较少见的先天性腹壁发育不全，在脐带周围发生皮肤缺损，致使腹膜及内脏一起膨出体周围发生皮肤缺损，致使腹膜及内脏一起膨出体外，多数有完整囊膜。产前外，多数有完整囊膜。产前B B超检查和羊水甲胎蛋超检查和羊水甲胎蛋白升高可助诊断。先天性脐膨出的病儿就诊较早，白升高可助诊断。先天性脐膨出的病儿就诊较早，不管膨出大小都应尽早手术。不管膨出大小都应尽早手术。 21三体综合征 21三体综合征是产前遗传诊断中最常见的疾病，又是最常见的非整倍体染色体异常。新生儿发病率1/600，受精卵1/150 。遗传学和发病机理 病因是人体细胞的基因组额外多出了一条病因是人体细胞的基因组额外多出了一条2121号染色体，机理那么是基因组异常的剂量效应号染色体，机理那么是基因组异常的剂量效应dosage effectdosage effect。21-21-三体综合征遗传方式呈显三体综合征遗传方式呈显性。单纯型是最常见的一种核型，占性。单纯型是最常见的一种核型，占92.5%92.5%。生。生殖细胞成熟分裂不别离是单纯殖细胞成熟分裂不别离是单纯2121三体发生的主要三体发生的主要机理。机理。风险率与孕妇年龄的关系 孕妇年龄与孕妇年龄与2121三体综合征发生的关系已被肯三体综合征发生的关系已被肯定。定。2121三体综合征胎儿风险三体综合征胎儿风险率率随孕妇年龄的增加随孕妇年龄的增加而升高，这种变化在孕妇超过而升高，这种变化在孕妇超过3535岁后更为明显。岁后更为明显。 n n 当孕妇小于当孕妇小于3030岁时，风险率岁时，风险率 1/10001/1500 1/10001/1500n n 当孕妇年龄当孕妇年龄3535岁时，风险率岁时，风险率1/3801/380n n 当孕妇年龄当孕妇年龄4040岁时，风险率岁时，风险率1/1001/100n n 当孕妇年龄当孕妇年龄4545岁时，风险率岁时，风险率1/25 1/25 产前诊断1 1母体血清生化标志筛查母体血清生化标志筛查 2B型超声波监测 也是一种筛查手段。 第一妊娠期 ： 颈背水肿颈背透明物 NT NT厚度的增大与21三体综合征有密切关系 在孕早期将超声波颈背透明物监测与母体血清生化指标相结合进展筛查，可使21三体综合征检出率提高到90%。 3胎儿细胞染色体核型分析 包括羊水细胞培养和绒毛细胞培养两种方法。4分子遗传诊断方法 目前在21三体综合征产前诊断中应用较多的是荧光原位杂交FISH方法。 临床诊断 根据特殊面容、肌张力低下、智力低下以及先天畸形如心脏病等典型临床表现，可初步诊断。 确诊需作染色体核型分析。采用外周血培养法。 预预 防防 产产前前诊诊断断，创创造造条条件件对对3535岁岁以以下下的的孕孕妇妇进进展展母母体体血血清清生生化化标标志志和和超超声声波波筛筛查查。但但凡凡阳阳性性结果者应作诊断性的染色体检查。结果者应作诊断性的染色体检查。 胎胎儿儿染染色色体体核核型型分分析析指指征征：分分娩娩时时年年龄龄在在3535岁岁以以上上的的孕孕妇妇；已已生生育育过过2121三三体体患患儿儿者者；父父母母某某一一方方是是累累及及染染色色体体罗罗伯伯逊逊易易位位或或其其他他平平衡衡易易位位携携带带者者；父父母母某某一一方方是是2121号号染染色色体体镶嵌体者；镶嵌体者；筛查阳性者。筛查阳性者。 遗传咨询 向病人及其家属解释21三体综合征的表现型和在不同年龄组的发病率，解释筛查和产前诊断方法及其局限性，以及由此可能产生的后果或风险，提供确诊后的遗传咨询，明确各类基因型的再发风险率。先天性微生物感染性疾病先天性微生物感染性疾病 可造成先天畸形的微生物主要包括弓形体、可造成先天畸形的微生物主要包括弓形体、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒和其他巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒和其他如梅毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等。早期感染如梅毒、肝炎病毒、艾滋病病毒等。早期感染可致先天畸形、宫内发育缓慢、智力低下，晚可致先天畸形、宫内发育缓慢、智力低下，晚期感染可在出生后急性发病，或造成远期影响。期感染可在出生后急性发病，或造成远期影响。 人巨细胞病毒感染人巨细胞病毒感染HCMVn n我国产妇阳性率达我国产妇阳性率达72.6%98.7%72.6%98.7%有抗体有抗体IgGIgG存在，存在，但可有复发感染，不能保护胎儿。妊娠早期母亲感但可有复发感染，不能保护胎儿。妊娠早期母亲感染可产生病毒血症，经胎盘传给胎儿，染可产生病毒血症，经胎盘传给胎儿，40%50%40%50%胎儿胎儿可被感染，危害较大。可被感染，危害较大。 n n一般将出生后一般将出生后1212周内别离到周内别离到HCMVHCMV的婴儿或脐血的婴儿或脐血CMV-CMV-IgGIgG、IgMIgM阳性的婴儿定为先天性阳性的婴儿定为先天性HCMVHCMV感染。感染。n n绝大多数出生时呈无病症性先天性绝大多数出生时呈无病症性先天性CMVCMV感染，但出生感染，但出生两年后逐渐出现病症，如神经性耳聋、小头畸形、两年后逐渐出现病症，如神经性耳聋、小头畸形、运动障碍、智力低下、脉络膜视网膜炎、牙齿发育运动障碍、智力低下、脉络膜视网膜炎、牙齿发育等各种出生缺陷。等各种出生缺陷。 常用诊断方法 n n血清学检查为主要检查手段 。CMV IgG阳性说明有过CMV感染，CMV IgG由阴性转阳性增加4倍，或有IgM抗体存在，提示有活动性CMV感染。n n胎儿或新生儿体内的IgM抗体不是从母体获得，因而胎儿或新生儿的IgM抗体测定应该是诊断先天性巨细胞病毒感染最实用和有效的血清学方法。但脐血IgM阳性率在先天性感染的患儿仅为76%。产前诊断 n n孕妇在早期作孕妇在早期作CMV-IgMCMV-IgM及及CMV-DNACMV-DNA检测检测PCRPCR方法，方法，阳性表示活动性感染，应行产前诊断。阳性表示活动性感染，应行产前诊断。n n在孕在孕18-26w18-26w时在时在B B超引导下经皮脐静脉穿刺取胎儿超引导下经皮脐静脉穿刺取胎儿血行血行PCRPCR及及ELISAELISA检测，假设检测，假设CMV-DNACMV-DNA、CMV-IgMCMV-IgM均阳均阳性那么性那么CMVCMV宫内感染的诊断较明确。宫内感染的诊断较明确。n n孕早期孕妇有活动性孕早期孕妇有活动性CMVCMV感染的病症或感染的病症或CMV-IgMCMV-IgM阳性，阳性，确定孕妇有确定孕妇有CMVCMV感染，应尽早向孕妇讲清利害，必感染，应尽早向孕妇讲清利害，必要时终止妊娠。要时终止妊娠。n n定期进展胎儿超声波检查有助于定期进展胎儿超声波检查有助于CMVCMV致先天性缺陷致先天性缺陷的产前诊断。的产前诊断。 弓形体感染弓形体感染 toxoplasma n n家畜，特别是感染弓形体的猫对本病传播有重要意义。家畜，特别是感染弓形体的猫对本病传播有重要意义。n n先天性感染常为多器官组织受累，并伴有中枢神经系先天性感染常为多器官组织受累，并伴有中枢神经系统损害，可致畸形和死亡，存活者常有严重后遗症。统损害，可致畸形和死亡，存活者常有严重后遗症。 n n产前诊断方法产前诊断方法 ：脐血特异性脐血特异性IgM-ELISA IgM-ELISA 。妊娠期血。妊娠期血清清IgMIgM阳性，可确诊原发急性感染。如脐血检出特异性阳性，可确诊原发急性感染。如脐血检出特异性IgMIgM，那么示新生儿已发生宫内感染。，那么示新生儿已发生宫内感染。定期进展胎儿定期进展胎儿超声波检查超声波检查 。胎儿羊水动物接种。胎儿羊水动物接种。聚合酶链反响聚合酶链反响检测弓形体。检测弓形体。 n n妊娠早期诊断急性弓形体感染，应考虑人工流产。对妊娠早期诊断急性弓形体感染，应考虑人工流产。对血清抗体反响阳性而无明显临床病症者在孕早、中期血清抗体反响阳性而无明显临床病症者在孕早、中期应作产前诊断，假设胎儿有宫内感染应终止妊娠。假应作产前诊断，假设胎儿有宫内感染应终止妊娠。假设患者不愿终止妊娠，应给螺旋霉素和乙胺嘧啶治疗。设患者不愿终止妊娠，应给螺旋霉素和乙胺嘧啶治疗。 风疹病毒感染风疹病毒感染 rubella n n孕妇受染时，孕龄是决定胎儿感染与否的重要因素。孕早期胎孕妇受染时，孕龄是决定胎儿感染与否的重要因素。孕早期胎儿感染率儿感染率50%50%4-8w4-8w为为80%80%，13-14w13-14w为为54%54%，致畸率，致畸率50% 50% 。n n妊娠早期感染：流产、死胎、多发畸形妊娠早期感染：流产、死胎、多发畸形( (心、眼、耳三联症心、眼、耳三联症) )。n n 心脏畸形率心脏畸形率67%-85%67%-85%，以动脉导管未闭最多见；，以动脉导管未闭最多见；n n 眼损害占眼损害占45%-75%45%-75%，以白内障为特征性改变；，以白内障为特征性改变；n n 耳聋占耳聋占84%84%，多为双侧。，多为双侧。 附：神经系统损害小头畸形常附：神经系统损害小头畸形常见见 n n孕妇妊娠早期被诊断有风疹感染，应考虑行人工流产。妊娠晚孕妇妊娠早期被诊断有风疹感染，应考虑行人工流产。妊娠晚期明确诊断可给大剂量免疫球蛋白。期明确诊断可给大剂量免疫球蛋白。n n实行风疹疫苗预防接种，是目前预防和控制风疹流行和先天性实行风疹疫苗预防接种，是目前预防和控制风疹流行和先天性风疹综合征发生的最有效措施。风疹综合征发生的最有效措施。 单纯疱疹病毒感染单纯疱疹病毒感染 (HSV) 孕期原发生殖器疱疹感染可导致胎儿先天性疱疹感染，包括颅内钙化、小头畸形、严重的智力发育缓慢、脉络膜视网膜炎、小眼、视网膜增生和复发性皮肤疱疹感染。先天性心脏病先天性心脏病CHD n n城城市市发发生生率率高高于于农农村村，说说明明监监测测发发生生率率可可能能与与病例确认水平有关。病例确认水平有关。n n各各省省监监测测的的发发生生率率差差异异较较大大，上上海海等等省省份份发发生生率高，可能主要与各省的诊断水平有关。率高，可能主要与各省的诊断水平有关。n n产产前前诊诊断断对对降降低低致致死死性性先先心心发发生生率率有有一一定定的的作作用。用。 诊断和产前诊断n n目前对CHD的产前诊断方法主要还是B超和超声心动图。n n超声心动图检查是产前唯一能观察心脏构造、心腔和大血管内血流动力学的一种平安可靠的方法。n n胎儿超声心动图检查可在妊娠16周进展，2022周即能获得满意的图象。肢体短缩肢体短缩 n n我国肢体短缩发生率较高，有上升趋势，城乡有差异，农村发生率高于城市。n n产前诊断对降低发生率有一定的作用。 尿道下裂尿道下裂 n n我我国国尿尿道道下下裂裂发发生生率率出出现现上上升升趋趋势势，但但明明显显低低于于兴兴旺旺国国家家，城城市市发发生生率率高高于于农农村村，沿沿海海高高于于内内地地和和遥遥远远，需需要要专题研究。专题研究。n n研研究究发发现现，尿尿道道下下裂裂发发生生主主要要与与环环境境污污染染物物如如环环境境类类雌雌激素有关。激素有关。n n产前诊断对降低发生率根本没有作用。产前诊断对降低发生率根本没有作用。n n应加强一级干预措施如产前保健、遗传咨询等。应加强一级干预措施如产前保健、遗传咨询等。 谢谢！