先天性骨髓衰竭综合征先天性骨髓衰竭综合征什么是先天性骨髓衰竭综合征？是一组少见的遗传性异质性疾病，以骨髓造血衰竭、先天畸形及易患肿瘤为主要特点。先天性家族性先天性儿童发病骨髓衰竭全血细胞减少不同类型骨髓衰竭性疾病治疗原则不同2常见种类范可尼贫血（Fanconi anemia）先天性角化不良（Dyskeratosis congenita）舒-戴二氏综合征（Shwachman-Diamond syndrome）先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfan anemia）先天性无巨核细胞血小板减少症（Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia）重度先天性中性粒细胞缺乏症（Severe congenital neutropenia）3范科尼贫血（Fanconi Anemia，FA）最常见，发病率为1-5/106DNA损伤修复障碍细胞存在自发染色体断裂对DNA交联剂，如二环氧丁烷(DEB)、丝裂霉素(MMC)高度敏感现至少13种基因(FA-A，FA-B，FA-C，FA-D1，FA-D2FA-E，FA-F，FA-G，FA-l，FA-j，FA-L。FA-M，FA-N)的缺失或突变能够导致FA表型。常染色体隐性遗传X染色体性联遗传(FANCB亚型)。4临床表现复杂多样先天畸形骨髓造血衰竭肿瘤易感性5先天畸形生长迟缓、皮肤色素沉着(咖啡牛奶斑)小头畸形、小眼畸形骨发育异常拇指缺如、多指、第一掌骨发育不全、尺骨畸形、脊柱侧凸等马蹄肾生殖器畸形十二指肠闭锁先天性心脏病神经系统异常约三分之一的患者无明显躯体畸形约三分之一的患者无明显躯体畸形6骨髓造血衰竭多数患者出生时检查血常规正常510岁(中位年龄7岁)时出现进行性骨髓造血衰竭多进展为重度全血细胞减少7易患肿瘤易进展为MDS/AML（中位发生AML的时间为14岁）部分以MDS/AML起病易患实体瘤（中位发生时间为26岁）头颈部鳞状细胞癌妇科鳞状细胞癌食道癌肝脏肿瘤脑肿瘤皮肤肿瘤肾脏肿瘤8诊断依据临床特征身体畸形实验室检查染色体断裂试验彗星试验流式细胞仪检测细胞周期免疫印迹法检测FANCD2-L基因突变分析9治疗原则羟甲烯龙2-5 mg/kg.d，早期患者，75患者对雄激素有反应起效慢(212个月)治疗反应不完全。与强的松2 mg/kg.d联合使用能够降低肝脏毒性EPO、G-CSF、GMCSF、IL一3等造血细胞生长因子对部分患者可有一过性疗效造血干细胞移植是目前唯一能彻底治愈疗法10预后平均生存时间为23年左右50岁时累计发生率骨髓造血衰竭90血液系统恶性肿瘤40非血液恶性肿瘤 35%移植后要定期监测移植后89年为继发肿瘤的高峰时期移植后20年发生实体瘤的风险为4211先天性角化不良发病率约为1/106端粒维持缺陷发病相关基因有四个X连锁遗传的DKCl基因(定位于Xq28)常染色体显性遗传的TERC常染色体显性遗传的TERT常染色体隐性遗传的NOPl012临床表现复杂多样外胚层发育不良为主征的典型的三联征趾指甲角化不良、皮肤色素沉着、口腔黏膜白斑出生时正常2-3岁时在皮肤暴露部位出现网状异色病样改变5-13岁出现甲营养不良或脱落，有时伴化脓性甲沟炎白斑可出现在任何黏膜部位最常累及口腔黏膜、食管、尿道和泪管导致口腔黏膜白斑、吞咽与排尿困难或泪溢13临床表现骨髓造血衰竭多发生在20岁左右40岁时94患者出现骨髓造血衰竭易出现肺部并发症(肺纤维化)肝纤维化、股骨头缺血性坏死、智力障碍约10患者进展为MDS/ALL实体瘤主要是头颈部鳞状细胞癌（60%）、肛门及结肠癌（15%）和皮肤癌14诊断依据临床特征辅助检查通过流式细胞仪和荧光原位杂交的方法检测外周血白细胞端粒长度基因检测组织病理检查对本病诊断无意义，但有助于除外皮肤黏膜肿瘤15治疗原则早期5070患者对雄激素治疗有反应G-CSF和EPO有一过性治疗反应造血干细胞移植是唯一能彻底治愈的疗法移植预处理方案要避免损伤肺脏的药物16预后中位发生肿瘤的年龄为28岁50岁时肿瘤发生率为35主要死亡原因骨髓衰竭/免疫缺陷(6070)肺部并发症(1015)恶性肿瘤(510)17舒-戴二氏综合征核糖体合成缺陷的疾病造血干细胞缺陷基质细胞缺陷细胞凋亡增加端粒缩短加速突变基因SBDS（7q11），90以上的患者存在本基因突变18临床表现胰腺外分泌功能不全血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶减少。婴儿期出现消化道吸收不良及脂肪泻、营养不良，随着年龄增长逐渐减轻中性粒细胞减少反复细菌、真菌等感染躯体畸形约半数患者有骨干骺端软骨发育不良、肋骨胸骨发育异常身材矮小、腹部膨隆，鱼鳞样皮疹、毛发稀少、肝肿大，牙齿发育不良、皮肤色素沉着等学习困难19血液系统异常中性粒细胞减少，最常见（88100）其中1/3慢性、2/3间断性全血细胞减少，约20(1065)高风险进展为MDS/AMLAML发生年龄143岁骨髓细胞遗传学异常至今未发现非血液系统肿瘤20诊断依据胰腺外分泌功能不全血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶减少粪便中脂肪含量异常增多MRI或CT可见胰腺被脂肪组织侵犯中性粒细胞减少骨髓造血衰竭等临床表现SBDS基因突变分析21治疗原则胰腺功能不全口服补充胰酶，低脂饮食，服用脂溶性维生素中性粒细胞缺乏反复感染者G-CSF可提高中性粒细胞计数贫血或血小板减少雄激素偶可有作用唯一的治疗方法是造血干细胞移植注意避免心脏毒性22预后中位生存时间为35年中位发生肿瘤的年龄为18岁（2-43岁）50岁时肿瘤发生率为71所有患者应监测血常规、骨髓穿刺，评价骨髓增生情况及有无染色体异常23先天性纯红细胞再生障碍性贫血核糖体合成障碍性疾病原癌基因cmyc激活等常染色体显性遗传24临床表现血液系统异常主要累及红系细胞出生时即有贫血35先天畸形较轻颅面畸形、桡骨异常、心脏及肾脏结构异常等肿瘤发生率相对较低血液肿瘤或实体瘤（1.9%）骨肉瘤最为常见25诊断依据26治疗原则首选皮质类固醇激素推荐泼尼松每天2 mg/kg。缓慢减量至最小维持剂量浓缩红细胞输注治疗应去铁治疗重组IL一3对部分患者可能有效造血干细胞移植HLA相合同胞供者移植明显好于无关供者移植5年生存率分别为(72.710.7)和(19.1士11.9)%27预后25患者可出现自发缓解中位生存时间为39年75 %的患者对皮质类固醇激素治疗有反应仅少数患者可获持续性缓解超过80%的激素有效患者成为皮质类固醇激素依赖者HLA相合同胞供者移植5年生存率可达70%以上28重型先天性中性粒细胞缺乏症少见病常染色体显性遗传的ELA2(60-80%)，GFI1(2%)常染色体隐性遗传的HAX1X连锁性联遗传的WAS临床表现婴儿期起中性粒细胞绝对值低于0.5109/L频繁的严重感染无特征性的先天畸形有发生白血病的风险无继发实体瘤和再障的报道29诊断依据临床表现1个月内至少3次中性粒细胞严重减少排除循环性的中性粒细胞减少、免疫性中性粒细胞减少和脾功能亢进骨髓检查显示早幼粒细胞发育停滞排除早期MDS和白血病基因检测30治疗原则一线治疗为G-CSF5-10ug/kgd或隔天一次90患者有效对G-CSF治疗无效或转变为MDS/AML的患者造血干细胞移植是主要治疗方法20岁后白血病累计发生率为25以上31先天性无巨核细胞血小板减少症极为少见常染色体隐性遗传c-mpl基因突变临床表现婴儿血小板减少性紫癜通常无先天性躯体畸形相关检测骨髓巨核细胞减少或缺如血清TPO水平升高50患者5岁前进展为全血细胞减少，也有进展为AML/MDS32小结临床工作中需要认真区分先天性及获得性骨髓衰竭性疾病典型的IBMFS 患者有特征性的临床表现及实验室检查临床医师需要仔细询问病史和进行体格检查注意询问死胎及相关家族史条件允许时需行基因检测33病例患儿，男，12岁乏力、间断鼻衄1年病初血常规WBC 2.39109/L，Hgb 69g/L，Plt 10109/L。经骨髓穿刺、活检等相关检查诊断为再生障碍性贫血给予环孢素、抗胸腺细胞球蛋白治疗，症状未缓解既往史：存在隐性脊柱裂。平素易患各类感染家族史：父母非近亲结婚，否认死胎史，否认肿瘤、同类患者家族史。34体格检查查体：发育正常，贫血貌，皮肤色素沉着明显，浅表淋巴结未触及，可见鸡胸、肋缘外翻，肝脏不大，脾脏肋缘下可及，脊柱侧弯，四肢无畸形，35附件36附件37附件38