医学遗传学医学遗传学授课教师：授课教师：王昕王昕1医学遗传学（医学遗传学（Medical GeneticsMedical Genetics）：）：是是人类遗传学的主要组成部分，是医学与人类遗传学的主要组成部分，是医学与遗传学相结合的一门学科。它是应用遗遗传学相结合的一门学科。它是应用遗传学的理论和方法研究人类遗传病和人传学的理论和方法研究人类遗传病和人类疾病发生的遗传学问题。类疾病发生的遗传学问题。2 主要研究：主要研究：人类病理性状的遗传规人类病理性状的遗传规律及物质基础，即研究遗传病的发律及物质基础，即研究遗传病的发生机制、传递方式、诊断、治疗、生机制、传递方式、诊断、治疗、再发风险及预防措施，从而降低遗再发风险及预防措施，从而降低遗传病的发生及在人群中的危害。传病的发生及在人群中的危害。3l现代科学的迅猛发展，新概念、新现代科学的迅猛发展，新概念、新技术的不断引进，医学遗传学发展技术的不断引进，医学遗传学发展十分迅速，从群体十分迅速，从群体个体个体细细胞胞分子水平。同时向基础及临分子水平。同时向基础及临床许多学科渗透，进而形成了许多床许多学科渗透，进而形成了许多与之密切相关的其它遗传学分支学与之密切相关的其它遗传学分支学科，包括：科，包括：4l 人类细胞遗传学人类细胞遗传学从形态学角度阐明从形态学角度阐明人类性状遗传变异的物质基础。主人类性状遗传变异的物质基础。主要研究人类染色体的数目、结构异要研究人类染色体的数目、结构异常（或畸变）与染色体病关系的学常（或畸变）与染色体病关系的学科。科。 一、人类细胞遗传学一、人类细胞遗传学Human Cytogenetic5l1923年，年，Painter T S，提出人的染色体数目是，提出人的染色体数目是2n=48，性染色体为，性染色体为XX，XY。l1952年，徐道觉，应用低渗处理细胞获得分散良好年，徐道觉，应用低渗处理细胞获得分散良好的染色体，并发现人的染色体数为的染色体，并发现人的染色体数为46条，但未能肯条，但未能肯定自己的发现，仍相信定自己的发现，仍相信Paiter的的2n=48的结论。的结论。l1956年，蒋有兴（年，蒋有兴（Tjio J H）和）和Levan A证明人的体证明人的体细胞染色体数为细胞染色体数为46条，这标志着人类细胞遗传学的条，这标志着人类细胞遗传学的开始。开始。l低渗处理技术的应用和外周血短期培养方法的建立，低渗处理技术的应用和外周血短期培养方法的建立，推进了人类染色体研究的进程。推进了人类染色体研究的进程。6l1959年年Lejune J 发现发现Down综合征综合征/先天愚型，先天愚型，是由于细胞中多了一条是由于细胞中多了一条G组染色体，组染色体，21三体所三体所致。致。l Ford 发现发现Turner综合征，综合征，45，X。lJacob 发现了发现了Klinefelter综合征，综合征，47，XXY。l1960年在美国召开了第一届国际人类染色体年在美国召开了第一届国际人类染色体会议，通过了人类染色体统一命名法会议，通过了人类染色体统一命名法“丹佛体丹佛体制制”。l1980后出现了后出现了FISH技术进行准确基因定位使技术进行准确基因定位使细胞水平研究进入到分子水平。细胞水平研究进入到分子水平。 7l从生物化学、代谢角度阐明人类性从生物化学、代谢角度阐明人类性状遗传、变异的物质基础。就是应状遗传、变异的物质基础。就是应用生化的方法研究遗传病的酶的变用生化的方法研究遗传病的酶的变化以及遗传物质对蛋白质合成的影化以及遗传物质对蛋白质合成的影响。响。二、生化遗传学二、生化遗传学 Biochmical genetics8l1902年，年，Garrod A E，研究尿黑酸尿病，研究尿黑酸尿病，从患者的尿中分离出尿黑酸，是由于代从患者的尿中分离出尿黑酸，是由于代谢异常所致，从而提出先天代谢缺陷病谢异常所致，从而提出先天代谢缺陷病的概念。的概念。l1941年年Beatle等提出了等提出了“一个基因一种一个基因一种酶酶”l1953年年Jervis发现苯丙酮尿症，因为缺发现苯丙酮尿症，因为缺乏苯丙氨酸羟化酶。乏苯丙氨酸羟化酶。 l1963年年Guthrie发明新生儿筛查法至今发明新生儿筛查法至今沿用。沿用。9l1949年，年，Pauling L，研究镰状细胞贫，研究镰状细胞贫血患者的血红蛋白，电泳后与正常人血患者的血红蛋白，电泳后与正常人的的Hb泳动速率不同，推论其是分子结泳动速率不同，推论其是分子结构改变所致，从而提出分子病的概念，构改变所致，从而提出分子病的概念，随后，随后，1956年，年，Ingram V M，的工作，的工作证实了证实了Hbs分子结构的改变是分子结构的改变是链第链第6位位Aa由谷由谷Aa缬缬Aa所致。所致。10l分子遗传学主要研究基因的结构、分子遗传学主要研究基因的结构、基因突变、基因表达及调控，阐明基因突变、基因表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因诊断、遗传病的分子机制，为基因诊断、治疗提供手段。治疗提供手段。三、分子遗传学三、分子遗传学 Molecular genetics11l1944年，年，Avery 等人通过肺炎双球菌的转等人通过肺炎双球菌的转化实验证明遗传物质是化实验证明遗传物质是DNA，奠定了分子，奠定了分子遗传学的基础。遗传学的基础。l1953年，年，Watson 和和Crick DNA双螺旋结双螺旋结构的阐明，标志着分子遗传学的开始。构的阐明，标志着分子遗传学的开始。l1958年，年，Crick提出提出 中心法则中心法则DNARNAPr，遗传信息的传递原则。，遗传信息的传递原则。l1961年，年，Jacob F 和和Monod J 提出乳糖提出乳糖操纵子模型，建立了基因调控的概念。操纵子模型，建立了基因调控的概念。12l 1967年，年，Khorana 、Nirenberg等，破译等，破译了全部遗传密码。了全部遗传密码。l 1968年，年，Arber W等限制性核酸内切酶的等限制性核酸内切酶的发现与应用，推进了发现与应用，推进了DNA重组技术的发展重组技术的发展和应用。和应用。l 1977年，年，Sanger F，提出双脱氧核苷酸，提出双脱氧核苷酸法法DNA 测序测序进行进行DNA序列分析。序列分析。l 1985年，年，Mullis K提出体外扩增提出体外扩增DNA片片段方法段方法PCR，人工合成，人工合成DNA。13l人类基因组学旨在人类基因组学旨在研究人类所有基因的研究人类所有基因的结构与功能。结构与功能。l人类基因组是指人体细胞中的人类基因组是指人体细胞中的24条不同条不同的染色体，即的染色体，即122号常染色体，号常染色体，X和和Y染染色体的总和。色体的总和。l从信息学角度来说，人类基因组是指单从信息学角度来说，人类基因组是指单倍体细胞（生殖细胞）所代表的遗传信倍体细胞（生殖细胞）所代表的遗传信息。全部的遗传信息储存于息。全部的遗传信息储存于24条染色体条染色体中或者说中或者说24个个DNA分子及线粒体之中。分子及线粒体之中。四、人类基因组学四、人类基因组学14人类基因组学就是要阐明基因组的结构和功能。因人类基因组学就是要阐明基因组的结构和功能。因此，此，20世纪世纪90年代初开始在全球范围实施一项重大年代初开始在全球范围实施一项重大项目项目人类基因组计划，全面揭示人类基因组的人类基因组计划，全面揭示人类基因组的结构和功能。结构和功能。计划从计划从1990年年2005年完成，事实上提前完成，年完成，事实上提前完成，2000年年6月月26 日英国首相布莱尔和美国总统克林顿日英国首相布莱尔和美国总统克林顿同时宣布，完成了人类基因组的草图。接着在同时宣布，完成了人类基因组的草图。接着在2001年年2月的科学（月的科学（science）和自然（）和自然（nature ）分别刊）分别刊登文章，宣布人类基因组计划已完成，完成全部测登文章，宣布人类基因组计划已完成，完成全部测序，结构基因序，结构基因34万个。万个。15l我国科学家也参加了这项计划，以杨焕明教授领我国科学家也参加了这项计划，以杨焕明教授领导的研究组完成了导的研究组完成了3p末端的测序工作，末端的测序工作，30万万bp，占人类基因组的，占人类基因组的1%。l2004年年10月，人类基因组完成月，人类基因组完成 图公布。图公布。l 人类基因组学的研究，将破译人类基因组学的研究，将破译DNA序列中蕴藏序列中蕴藏的全部信息，揭示人体生理和病理过程的分子的全部信息，揭示人体生理和病理过程的分子基础，并逐步认识生命的起源、进化、遗传、基础，并逐步认识生命的起源、进化、遗传、发育、衰老以及死亡的本质，为人类疾病的预发育、衰老以及死亡的本质，为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供最为合理和有效的测、诊断、预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径。方法和途径。16五、肿瘤遗传学五、肿瘤遗传学 Cancer geneticsl 应用遗传学的基本原理、方法，研究应用遗传学的基本原理、方法，研究肿瘤发生的遗传基础。肿瘤发生的遗传基础。l 遗传学家与肿瘤学家们从细胞遗传学、遗传学家与肿瘤学家们从细胞遗传学、分子遗传学、免疫遗传学等不同角度探分子遗传学、免疫遗传学等不同角度探讨肿瘤的发生、发展，阐明肿瘤发生机讨肿瘤的发生、发展，阐明肿瘤发生机理，为诊断、治疗以及预防提供依据。理，为诊断、治疗以及预防提供依据。17六、免疫遗传学六、免疫遗传学 Immunogeneticsl研究免疫反应的遗传基础与遗传控研究免疫反应的遗传基础与遗传控制、抗体多样性产生的遗传机理，制、抗体多样性产生的遗传机理，补体的遗传基础等，为控制免疫过补体的遗传基础等，为控制免疫过程、阐明免疫缺陷病提供手段。程、阐明免疫缺陷病提供手段。18七、药物遗传学七、药物遗传学 Pharmacogeneticsl是药理学与遗传学相结合发展起来的边是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，研究机体的遗传因素对药物代缘学科，研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响。为指导医生用药谢和药物反应的影响。为指导医生用药的个体化原则提供理论根据。的个体化原则提供理论根据。19八、行为遗传学八、行为遗传学 Behavior geneticsl60年代，人们倾向于行为是由环境决定的观点。年代，人们倾向于行为是由环境决定的观点。l 70年代，认为行为是遗传因素和环境因素共同作用年代，认为行为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。的结果。l80年代以后，年代以后，N生物学、分子生物学的理论方法进生物学、分子生物学的理论方法进展，推动了行为遗传学的发展，对行为提出科学、展，推动了行为遗传学的发展，对行为提出科学、辨证的观点，辨证的观点，行为是行为是N元及其由元及其由N元所构成的回路对元所构成的回路对外界刺激的综合性反应。外界刺激的综合性反应。不难看出遗传及环境与行不难看出遗传及环境与行为形成的辨证关系。为形成的辨证关系。l 人们对人类病理行为的研究取得了很大进展，定人们对人类病理行为的研究取得了很大进展，定位和克隆了一些行为基因，如害羞基因、癫痫发作位和克隆了一些行为基因，如害羞基因、癫痫发作基因、自杀基因、同性恋基因、酗酒基因等。基因、自杀基因、同性恋基因、酗酒基因等。20医学遗传学的研究热点医学遗传学的研究热点1、复杂疾病的基因定位、克隆、复杂疾病的基因定位、克隆 目前，国际上探索的热点集中在对目前，国际上探索的热点集中在对一些复杂疾病的研究，尤其是一些危害一些复杂疾病的研究，尤其是一些危害严重的病种，如高血压、先心病、动脉严重的病种，如高血压、先心病、动脉粥样硬化、粥样硬化、II型糖尿病、哮喘、精神分型糖尿病、哮喘、精神分裂症等。针对上述疾病进行易感主基因裂症等。针对上述疾病进行易感主基因的克隆、鉴定和功能分析的克隆、鉴定和功能分析 。212、肿瘤病因学研究、肿瘤病因学研究l正常细胞如何恶性增殖、转化成癌细胞的？正常细胞如何恶性增殖、转化成癌细胞的？癌转移的机制？人们能否控制和治疗肿瘤？癌转移的机制？人们能否控制和治疗肿瘤？人们仍然在寻找答案，近年来对肿瘤的发病人们仍然在寻找答案，近年来对肿瘤的发病机理的研究取得了长足的进展。机理的研究取得了长足的进展。l 如癌基因、抑癌基因的发现，肿瘤转移基如癌基因、抑癌基因的发现，肿瘤转移基因和肿瘤转移抑制基因的阐明，对肿瘤的发因和肿瘤转移抑制基因的阐明，对肿瘤的发生、发展有了新的认识，但彻底了解尚需努生、发展有了新的认识，但彻底了解尚需努力。力。223、遗传病的基因诊断、遗传病的基因诊断直接对遗传病患者的基因组直接对遗传病患者的基因组DNA进进行分析而作出诊断，不受基因是否表达的影响。行分析而作出诊断，不受基因是否表达的影响。l 早期诊断早期诊断为早期治疗遗传病提供依据。为早期治疗遗传病提供依据。l 产前诊断产前诊断预防遗传病的主要手段。预防遗传病的主要手段。l 重要的是建立快速、敏感、准确、安全的诊断重要的是建立快速、敏感、准确、安全的诊断方法方法无创性产前基因诊断。无创性产前基因诊断。234、遗传病的基因治疗、遗传病的基因治疗l某些遗传病的药物治疗某些遗传病的药物治疗缓解和维持。缓解和维持。l 要想治愈或根治要想治愈或根治基因治疗基因治疗修复缺陷修复缺陷 基因，以正常基因代替致病基因。基因，以正常基因代替致病基因。l 基因治疗的体外试验和动物实验已取得成功，基因治疗的体外试验和动物实验已取得成功，已进入人体试验和临床试验阶段，并有成功的已进入人体试验和临床试验阶段，并有成功的例子，如例子，如ADA的基因治疗。但的基因治疗。但 要想达到理想要想达到理想的治疗效果还存在某些问题尚需解决。的治疗效果还存在某些问题尚需解决。24 医学生为什么要学习医学遗传学医学生为什么要学习医学遗传学1、医学遗传学在现代医学中占有重要地位、医学遗传学在现代医学中占有重要地位2、医学遗传学发展最快、最为活跃，有力、医学遗传学发展最快、最为活跃，有力地推动了现代医学的基础医学和临床医学地推动了现代医学的基础医学和临床医学的发展的发展3、“几乎所有的疾病都与遗传有关，研究遗几乎所有的疾病都与遗传有关，研究遗传是治疗所有疾病的关键传是治疗所有疾病的关键”。25