第十三章第十三章药物动力学在临床药学药物动力学在临床药学中的应用中的应用药物动力学在临床药学中的应用第一节第一节 临床最佳给药方案临床最佳给药方案临床给药方案临床给药方案：指确定药物的剂型、给药途：指确定药物的剂型、给药途径、给药间隔、给药剂量和疗程等。径、给药间隔、给药剂量和疗程等。临床最佳给药方案临床最佳给药方案：根据临床个体病人具有：根据临床个体病人具有的病情设计，以最佳给药途径、优良的药物的病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔，使治制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案称为临床最佳给药治疗目的要求的给药方案称为临床最佳给药方案。方案。药物动力学在临床药学中的应用基本要求基本要求：保证血药浓度达到有效治：保证血药浓度达到有效治疗浓度水平以上且不引起毒性反应。疗浓度水平以上且不引起毒性反应。目的是力求使患者血药浓度达到并维目的是力求使患者血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。持在有效治疗浓度范围之内。 决定给药方案的因素决定给药方案的因素：药物的效应与：药物的效应与毒性，药物动力学因素，患者的生理毒性，药物动力学因素，患者的生理状态、病理状态，给药剂型、给药途状态、病理状态，给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境等。用、病人的顺从性及其它环境等。 药物动力学在临床药学中的应用制定给药方案的步骤制定给药方案的步骤：根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂。药途径和药物制剂。根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。最佳给药间隔。根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量（包括负荷剂量和维学方法计算最适给药剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。持剂量）。将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案药物动力学在临床药学中的应用第二节第二节 个体化给药方案个体化给药方案一、根据群体平均动力学参数设计给药方案一、根据群体平均动力学参数设计给药方案（一）根据半衰期设计给药方案（一）根据半衰期设计给药方案根据根据t1/2设计临床给药方案大致分为以下三种设计临床给药方案大致分为以下三种类型类型按按t1/2给药给药(=t1/2) ：对于：对于中速处置类药物中速处置类药物(t1/2=48h范围范围)，为迅速达到有效治疗浓，为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按度，临床多采用按t1/2给药给药(=t1/2)，首次，首次给以负荷剂量的给药方案。给以负荷剂量的给药方案。药物动力学在临床药学中的应用t1/2较短的药物较短的药物：对于：对于t1/2很短的药物很短的药物(如如超超速处置药物速处置药物t1/21h和和快速处置药物快速处置药物t1/2在在14h)，根据药物治疗窗的大小，选择给，根据药物治疗窗的大小，选择给药方案：药方案：若若治疗窗较宽治疗窗较宽的药物，可采用适当加大给药的药物，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素末期仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素G，t1/2=0.75h，其中毒浓度比有效浓度大，其中毒浓度比有效浓度大100倍，给药间隔可延长。倍，给药间隔可延长。 若若治疗窗较窄治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药的药物，可采用静脉滴注给药方案，给药速度为方案，给药速度为k0=CsskV，或在一天内多，或在一天内多次给药，否则剂量增加，使毒性增加。次给药，否则剂量增加，使毒性增加。药物动力学在临床药学中的应用t1/2特别长的药物特别长的药物：对于：对于t1/2较长的药较长的药物物(如如慢或极慢处置类药物慢或极慢处置类药物t1/28h)，若按若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大给药则可能引起血药浓度较大的波动，临床多采用适当缩短给药间的波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性。浓度波动性。洋地黄毒苷，洋地黄毒苷，t1/2 =9d，如按半衰期给药，如按半衰期给药，血药浓度波动太大，应将总剂量分次服血药浓度波动太大，应将总剂量分次服用，一天一次比较安全。用，一天一次比较安全。药物动力学在临床药学中的应用对于对于非线性药物非线性药物动力学特性的药物，动力学特性的药物，t1/2随给药剂量增加而延长，血药浓度随给药剂量增加而延长，血药浓度与给药剂量不呈正比关系。为保证临与给药剂量不呈正比关系。为保证临床用药的安全性和有效性，治疗药物床用药的安全性和有效性，治疗药物监测对该类药物具有非常重要的意义监测对该类药物具有非常重要的意义对于对于肾功能减退肾功能减退患者，患者，t1/2随患者肾功随患者肾功能变化而变动，所以临床给药方案设能变化而变动，所以临床给药方案设计时，必须根据患者计时，必须根据患者t1/2变化来调整给变化来调整给药方案。药方案。 药物动力学在临床药学中的应用（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案（二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案以平均稳态血药浓度作为制定给药方案以平均稳态血药浓度作为制定给药方案的最适指标的最适指标其中其中k，V或或Cl，F是恒定的，可通过调是恒定的，可通过调节节X0或或以达到治疗所需平均稳态血药浓以达到治疗所需平均稳态血药浓度的目的度的目的药物动力学在临床药学中的应用例题例题妥布霉素要求平均稳态血药浓度为妥布霉素要求平均稳态血药浓度为2.5g/ml，F1，t1/2=2.15h，V=26.81L，设，设8h，问剂，问剂量为多少？量为多少？ 解：解： 药物动力学在临床药学中的应用(三三)根据稳态血药浓度波动设计给药方案根据稳态血药浓度波动设计给药方案1、药物治疗指数药物治疗指数药物治疗指数药物治疗指数(therapeutic index, TI)系指系指药物中毒或致死剂量与有效剂量的比值。药物中毒或致死剂量与有效剂量的比值。对临床实用药物来说是指无不良反应的最对临床实用药物来说是指无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。多剂量给药应有一个最佳的给度的比值。多剂量给药应有一个最佳的给药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值低于治疗指数，确保临小血药浓度的比值低于治疗指数，确保临床用药的安全性和有效性。床用药的安全性和有效性。 药物动力学在临床药学中的应用 MTC为最低中毒浓度；为最低中毒浓度；MEC为最低有效治疗浓度。为最低有效治疗浓度。 单室模型多剂量静脉注射给药：单室模型多剂量静脉注射给药： 则允许最大给药周期则允许最大给药周期 或或药物动力学在临床药学中的应用对于对于治疗指数小治疗指数小的药物，临床多采用静脉滴的药物，临床多采用静脉滴注给药。在药物剂型设计方面，制成常规制注给药。在药物剂型设计方面，制成常规制剂则给药必须频繁。若制成缓释制剂，药物剂则给药必须频繁。若制成缓释制剂，药物按一级速率缓慢释放，则药物吸收慢，按一级速率缓慢释放，则药物吸收慢， 与与 比值小，即使剂量增大，给药周期延比值小，即使剂量增大，给药周期延长，仍可保持长，仍可保持 与与 的比值小于的比值小于TI 。对于对于治疗指数较大治疗指数较大、血药浓度或组织浓度允、血药浓度或组织浓度允许有较大幅度波动的药物，按多剂量给药达许有较大幅度波动的药物，按多剂量给药达稳态血药浓度、稳态最大血药浓度、稳态最稳态血药浓度、稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度设计给药方案安全且方便。小血药浓度设计给药方案安全且方便。药物动力学在临床药学中的应用2、重复静脉注射给药方案设计、重复静脉注射给药方案设计 单室模型药物重复静脉注射给药达稳态血药浓单室模型药物重复静脉注射给药达稳态血药浓度的函数关系式为：度的函数关系式为： t = 0 时时t =时时药物动力学在临床药学中的应用例题例题已知某药已知某药k0.55h-1，V1.5L/kg，现有某，现有某体重体重40kg患者，需多次静脉注射给药，欲使患者，需多次静脉注射给药，欲使该药最低稳态血药浓度为该药最低稳态血药浓度为12g/L，最高稳态，最高稳态血药浓度为血药浓度为25g/L，请计算给药间隔时间。，请计算给药间隔时间。药物动力学在临床药学中的应用 例题例题某抗生素某抗生素t1/23h，V200ml/kg，其，其治疗有效浓度范围为治疗有效浓度范围为515g/ml，当，当血药浓度大于血药浓度大于20g/ml可观察到毒副作可观察到毒副作用，现多次静脉注射，使其血药浓度用，现多次静脉注射，使其血药浓度保持在保持在515g/ml，给药方案如何制，给药方案如何制订？订？药物动力学在临床药学中的应用解：解：求求 求求X0药物动力学在临床药学中的应用检查给药方案设计结果检查给药方案设计结果药物动力学在临床药学中的应用3、血管外重复给药方案设计、血管外重复给药方案设计 药物动力学在临床药学中的应用例题例题已知某药物的生物半衰期为已知某药物的生物半衰期为7 h，临床要求稳态，临床要求稳态最大血药浓度不超过最大血药浓度不超过30 gml-1，稳态最小血，稳态最小血药浓度不小于药浓度不小于15 gml-1，该药口服后达峰浓，该药口服后达峰浓度的时间为度的时间为2 h，若每次口服，若每次口服0.25 g的片剂，试的片剂，试计算合适的给药间隔时间。计算合适的给药间隔时间。 药物动力学在临床药学中的应用4、静脉滴注给药方案设计、静脉滴注给药方案设计对于对于t1/2短短/治疗指数小的药物，为避免频繁用治疗指数小的药物，为避免频繁用药的麻烦和减少血药浓度的波动性，临床多药的麻烦和减少血药浓度的波动性，临床多采用静脉滴注给药方案。采用静脉滴注给药方案。单室模型静脉滴注给药，稳态血药浓度单室模型静脉滴注给药，稳态血药浓度 双室模型静脉滴注给药稳态血药浓度双室模型静脉滴注给药稳态血药浓度药物动力学在临床药学中的应用某患者体重某患者体重50 kg，静脉滴注庆大霉素，滴速，静脉滴注庆大霉素，滴速k0=115.38 mgh-1，滴注时间为，滴注时间为2.08 h。已。已知庆大霉素表观分布容积知庆大霉素表观分布容积V=0.25 Lkg-1，消除速率常数消除速率常数k=0.347 h-1，最适血药浓度为，最适血药浓度为48 gml-1，问，问k0是否合适？若不合适，是否合适？若不合适，应做如何调整？应做如何调整？例题例题药物动力学在临床药学中的应用 给药方案调整，以最适血药浓度的上下限分别作为给药方案调整，以最适血药浓度的上下限分别作为稳态血药浓度稳态血药浓度 ，求算滴速，求算滴速k0，得，得 滴注滴注2.08 h后的血药浓度为：后的血药浓度为： k0=40.3470.2550=17.35 mgh-1 k0=80.3470.2550=34.7 mgh-1 因此，调整后的滴速因此，调整后的滴速k0应介于应介于17.35 mgh-1 34.7 mgh-1之间。之间。该浓度已超出最适血药浓度范围该浓度已超出最适血药浓度范围48 g/ml，由此可判，由此可判断滴速断滴速k0=115.38 mgh-1的给药方案不合适。的给药方案不合适。药物动力学在临床药学中的应用为了尽快达到有效治疗浓度，临床给药方案设为了尽快达到有效治疗浓度，临床给药方案设计时，常采用在静脉滴注开始时静脉注射一个计时，常采用在静脉滴注开始时静脉注射一个负荷剂量负荷剂量，使血药浓度立即达到有效治疗浓度，使血药浓度立即达到有效治疗浓度，同时静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。同时静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。静脉滴注与静脉注射同时给药时，血药浓度与静脉滴注与静脉注射同时给药时，血药浓度与时间的关系式为：时间的关系式为：药物动力学在临床药学中的应用用利多卡因治疗心律失常的患者，已知该患用利多卡因治疗心律失常的患者，已知该患者的体重为者的体重为75 kg，药物的表观分布容积，药物的表观分布容积V=1.7 Lkg-1，消除速率常数，消除速率常数k=0.46 h-1，希，希望治疗一开始便达到望治疗一开始便达到2 gml-1的治疗浓度，的治疗浓度，应如何给药？应如何给药？例题例题当当t=0时，时，X0=C0V=21.775=255 mg当当t时，时，e-kt0 k0=CsskV=20.461.775=117.3 mgh-1因此，给药方案应是静注负荷剂量因此，给药方案应是静注负荷剂量255 mg的的同时以同时以117.3 mgh-1静滴维持。静滴维持。药物动力学在临床药学中的应用对于生物半衰期较长的药物，如果按间隔对于生物半衰期较长的药物，如果按间隔t1/2重复给药，则血药浓度波动性较大；如果静重复给药，则血药浓度波动性较大；如果静脉滴注给药，则达稳态所需要的时间较长。脉滴注给药，则达稳态所需要的时间较长。因此，对于这类药物临床用药时，可先静脉因此，对于这类药物临床用药时，可先静脉注射一个负荷剂量，使之立即产生治疗作用，注射一个负荷剂量，使之立即产生治疗作用，一段时间后再静脉滴注给药维持有效血药浓一段时间后再静脉滴注给药维持有效血药浓度水平，这种给药方案的度水平，这种给药方案的血药浓度血药浓度- -时间关系时间关系式为：式为：药物动力学在临床药学中的应用已知某药物的半衰期已知某药物的半衰期t1/2为为55 h，表观分布容，表观分布容积积V为为60 L，有效治疗血药浓度为，有效治疗血药浓度为0.52.5 mgL-1，患者首先静脉注射给药，患者首先静脉注射给药10 mg，0.5 h后以后以10 mgh-1速率静脉滴注给药，问速率静脉滴注给药，问静滴静滴3 h血药浓度是否还在治疗范围内？血药浓度是否还在治疗范围内？例例 题题药物动力学在临床药学中的应用根据临床用药需要，采用间歇静脉滴注给药方根据临床用药需要，采用间歇静脉滴注给药方案。在开始静脉滴注给药时，血药浓度逐渐升案。在开始静脉滴注给药时，血药浓度逐渐升高，达到治疗要求水平，停止滴注，间隔一定高，达到治疗要求水平，停止滴注，间隔一定时间，再开始滴注给药，根据临床需要间歇给时间，再开始滴注给药，根据临床需要间歇给药。其间隔时间药。其间隔时间与滴注速度与滴注速度k0可按下式计算：可按下式计算：药物动力学在临床药学中的应用已知某药的生物半衰期已知某药的生物半衰期t1/2为为2.15 h，表观分，表观分布容积布容积V为为17.6 L，临床治疗时给患者在，临床治疗时给患者在0.5 h内快速滴注内快速滴注80 mg药物，欲维持有效治疗浓药物，欲维持有效治疗浓度度1.48.0 mgL-1范围内，请设计最佳给药范围内，请设计最佳给药间隔时间间隔时间与静脉滴注速度与静脉滴注速度k0。例例 题题药物动力学在临床药学中的应用二、婴儿与老人的给药方案二、婴儿与老人的给药方案（一）婴儿给药方案（一）婴儿给药方案婴儿（婴儿（2岁以下）与成人药物动力学岁以下）与成人药物动力学与药理方面存在区别，特别是身体组与药理方面存在区别，特别是身体组成及肝肾功能成熟程度不同，因此对成及肝肾功能成熟程度不同，因此对婴儿的给药方案与成人不同，应特别婴儿的给药方案与成人不同，应特别注意。注意。药物动力学在临床药学中的应用例题例题成人青霉素成人青霉素G t1/2=0.5h，新生儿为，新生儿为3.2h，若青霉素若青霉素G成人的剂量为成人的剂量为4mg/kg，给药，给药间隔间隔4h，体重，体重5kg的新生儿给药方案如的新生儿给药方案如何制订？何制订？解：若保持给药剂量不变，平均稳态血解：若保持给药剂量不变，平均稳态血药浓度成人与新生儿相等，分布容积相药浓度成人与新生儿相等，分布容积相同，设新生儿给药间隔时间为同，设新生儿给药间隔时间为2药物动力学在临床药学中的应用故新生儿给药方案为每故新生儿给药方案为每24h给药给药20mg，或每或每12h给药给药10mg药物动力学在临床药学中的应用（二）老年人给药方案（二）老年人给药方案老年人脂肪组织增加，代谢过程减慢，老年人脂肪组织增加，代谢过程减慢，故脂溶性药物分布容积发生变化。药物故脂溶性药物分布容积发生变化。药物血浆蛋白结合减少，游离药物浓度增加血浆蛋白结合减少，游离药物浓度增加例题：例题： 年轻人卡那霉素年轻人卡那霉素t1/2107min, 7090岁老人岁老人t1/2282min，若年轻人剂，若年轻人剂量为量为15 mg/kgd，分，分2次给药，假定老次给药，假定老年人表观分布容积不变，年人表观分布容积不变，75岁的老年人岁的老年人剂量为多少？剂量为多少？药物动力学在临床药学中的应用解：为了维持年轻人与老年人体内预期的解：为了维持年轻人与老年人体内预期的平均稳态血药浓度相同，给药间隔不平均稳态血药浓度相同，给药间隔不变，设老年人剂量为变，设老年人剂量为X02药物动力学在临床药学中的应用第三节第三节 治疗药物监测治疗药物监测一、治疗药物监测一、治疗药物监测 (therapeutic drug monitoring, TDM)在药代动力学原理的指导下，应用现代先进在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，的分析技术，通过对患者血液或其他体液中通过对患者血液或其他体液中药物浓度的检测，探讨临床用药过程中药物药物浓度的检测，探讨临床用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄。目的是实现给的吸收、分布、代谢和排泄。目的是实现给药方案个体化，提高药物疗效，避免或减少药方案个体化，提高药物疗效，避免或减少不良反应，达到最佳治疗效果。同时也为药不良反应，达到最佳治疗效果。同时也为药物过量中毒的诊断以及患者是否按医嘱用药物过量中毒的诊断以及患者是否按医嘱用药提供重要依据。提供重要依据。 药物动力学在临床药学中的应用二、血药浓度与给药方案个体化二、血药浓度与给药方案个体化对大多数药物来说，药理作用的强弱和持对大多数药物来说，药理作用的强弱和持续时间与药物在受体部位的浓度呈正比续时间与药物在受体部位的浓度呈正比直接测定药物受体浓度非常困难，故以血直接测定药物受体浓度非常困难，故以血药浓度间接地反映药物的受体浓度药浓度间接地反映药物的受体浓度多数药物的血药浓度与药理效应具有良好多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上度与毒副反应程度相关上药物动力学在临床药学中的应用给药方案个体化程序如下：给药方案个体化程序如下：明明确确诊诊断断选选择择药药物物及及给给药药途途径径给给药药确确定定给给药药方方案案测定血药浓度测定血药浓度观察疗效观察疗效数数据据处处理理，求求出出药药动动学学参参数数必必要要时时，根根据据新新的的参参数数重重新新确定给药方案确定给药方案药物动力学在临床药学中的应用三、三、TDM的适用范围的适用范围药物在血液中或其它体液中的浓度很药物在血液中或其它体液中的浓度很低，通常在低，通常在g/ml、ngm1的水平。的水平。TDM所使用的是一些高灵敏度、高精所使用的是一些高灵敏度、高精密度的微量、超微量分析方法，需要密度的微量、超微量分析方法，需要花费较多的时间和金钱，而滥用花费较多的时间和金钱，而滥用TDM将无疑会造成不必将无疑会造成不必 要的浪费。要的浪费。药物动力学在临床药学中的应用一般来说，临床需要进行血药浓度监一般来说，临床需要进行血药浓度监测的药物应该符合以下基本条件：测的药物应该符合以下基本条件：血药浓度与药理效应之间有明确的量效血药浓度与药理效应之间有明确的量效关系。关系。临床上缺少即时的、易观察的、量化的临床上缺少即时的、易观察的、量化的疗效指标。疗效指标。药物动力学在临床药学中的应用有效血药浓度范围窄，治疗指数低的药物：如有效血药浓度范围窄，治疗指数低的药物：如洋地黄毒苷、洋地黄毒苷、CsA等等个体差异大的药物：同一剂量出现较大的血药个体差异大的药物：同一剂量出现较大的血药浓度变化，如三环类抗抑郁药浓度变化，如三环类抗抑郁药具有非线性药动学药物：如苯妥英钠，茶碱具有非线性药动学药物：如苯妥英钠，茶碱肝、肾、心及胃肠功能损害：肝肾功能不全患肝、肾、心及胃肠功能损害：肝肾功能不全患者使用以肝代谢（利多卡因）肾排泄（氨基者使用以肝代谢（利多卡因）肾排泄（氨基苷类抗生素）为主的药物，胃肠道功能不全苷类抗生素）为主的药物，胃肠道功能不全者口服药物者口服药物一般下列情况需要进行血药浓度监测：一般下列情况需要进行血药浓度监测：药物动力学在临床药学中的应用治疗作用与毒性反应难以区分：如普鲁卡因治疗作用与毒性反应难以区分：如普鲁卡因胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，胺治疗心律失常时，过量也会引起心律失常，苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区苯妥英钠中毒引起的抽搐与癫痫发作不易区别。别。长期用药者：长期服药的患者可能会引发顺长期用药者：长期服药的患者可能会引发顺应性差的问题；由于各种生理、病理因素的应性差的问题；由于各种生理、病理因素的改变使血药浓度监测重新调整剂量；有些药改变使血药浓度监测重新调整剂量；有些药物长期使用可能会出现耐药性形成或者代谢物长期使用可能会出现耐药性形成或者代谢酶活性改变情况。酶活性改变情况。合并用药：药物合并使用产生相互作用可导合并用药：药物合并使用产生相互作用可导致药物代谢动力学特征改变致药物代谢动力学特征改变 。药物动力学在临床药学中的应用四、四、TDM的临床意义的临床意义 TDM对于深入研究患者用药后药物的体内过对于深入研究患者用药后药物的体内过程、明确血药浓度与临床疗效的关系、提高药程、明确血药浓度与临床疗效的关系、提高药物疗效、保证临床用药的安全性和有效性具有物疗效、保证临床用药的安全性和有效性具有重要意义。重要意义。协助临床实现个体化给药协助临床实现个体化给药TDM指导联合用药指导联合用药 药物中毒的预防和诊断药物中毒的预防和诊断 临床诊疗疾病的科学依据和辅助手段临床诊疗疾病的科学依据和辅助手段 药物动力学在临床药学中的应用一男性患者，一男性患者，70岁，因慢性支气管炎、哮喘入院。医岁，因慢性支气管炎、哮喘入院。医嘱为氨茶碱每次嘱为氨茶碱每次0.1 g，2次次/日，血茶碱浓度日，血茶碱浓度6.3 gml-1，病情略见好转。后加量为每次，病情略见好转。后加量为每次0.1 g，3次次/日，血药浓度日，血药浓度14.5 gml-1，患者出现头疼、手震颤、，患者出现头疼、手震颤、呕吐等中毒症状，渐进入昏迷。经停药抢救，患者转呕吐等中毒症状，渐进入昏迷。经停药抢救，患者转危为安。后氨茶碱维持量改为每次危为安。后氨茶碱维持量改为每次0.1 g，2次次/日，患日，患者病情好转出院。此患者由于年老体衰对茶碱反应敏者病情好转出院。此患者由于年老体衰对茶碱反应敏感，耐受差，中毒阈值较低，感，耐受差，中毒阈值较低，14.5 gml-1的血药浓的血药浓度导致其茶碱中毒。因此茶碱临床用药时应对患者的度导致其茶碱中毒。因此茶碱临床用药时应对患者的年龄因素加以考虑。年龄因素加以考虑。1、结合患者生理因素进行血药浓度监测的结、结合患者生理因素进行血药浓度监测的结果解释和给药调整。果解释和给药调整。 药物动力学在临床药学中的应用一女性患者，一女性患者，25岁，因癫痫强直阵挛发作入院治疗。医嘱为岁，因癫痫强直阵挛发作入院治疗。医嘱为负荷剂量静脉注射苯妥英钠负荷剂量静脉注射苯妥英钠800 mg和口服维持剂量和口服维持剂量250 mgd-1。TDM结果显示苯妥英钠血药浓度是结果显示苯妥英钠血药浓度是14 gml-1，未达到治疗浓度范围，升高剂量到未达到治疗浓度范围，升高剂量到400 mgd-1，患者出现痉，患者出现痉挛类似癫痫发作的症状。再次进行血药浓度监测，测得血药挛类似癫痫发作的症状。再次进行血药浓度监测，测得血药浓度为浓度为42 gml-1，处于治疗浓度范围的低端，医生认为癫，处于治疗浓度范围的低端，医生认为癫痫未得到有效控制应该加量。而临床药师查得患者的血清蛋痫未得到有效控制应该加量。而临床药师查得患者的血清蛋白为白为2.0 gL-1，远低于正常范围，远低于正常范围3448gL-1，表明患者有，表明患者有低蛋白血症，于是推荐检测患者的游离药物浓度。结果为低蛋白血症，于是推荐检测患者的游离药物浓度。结果为19.6 gml-1，大大高于游离苯妥英钠治疗浓度范围，因此，大大高于游离苯妥英钠治疗浓度范围，因此说服医生降低口服剂量。其后，患者症状消失，表明这种癫说服医生降低口服剂量。其后，患者症状消失，表明这种癫痫发作样症状，是由苯妥英钠的毒性而非剂量不足引起。充痫发作样症状，是由苯妥英钠的毒性而非剂量不足引起。充分利用临床检验结果有利于作出正确的用药选择。分利用临床检验结果有利于作出正确的用药选择。2、血药浓度监测结果的解释和给药调整应结合、血药浓度监测结果的解释和给药调整应结合患者病理因素，注重临床检验结果的利用。患者病理因素，注重临床检验结果的利用。 药物动力学在临床药学中的应用某患者，男性，某患者，男性，54岁，有吸烟嗜好，患喘息型支气管岁，有吸烟嗜好，患喘息型支气管炎，阻塞性肺气肿，肺心病，病程炎，阻塞性肺气肿，肺心病，病程15年，间断服用氨年，间断服用氨茶碱。本次入院后临床给氨茶碱茶碱。本次入院后临床给氨茶碱0.1 g，每日，每日3次口服。次口服。经检测，氨茶碱血药浓度为经检测，氨茶碱血药浓度为9.9 gml-1，在有效血药，在有效血药浓度的低限，哮喘症状未控制。改氨茶碱为浓度的低限，哮喘症状未控制。改氨茶碱为0.2 g，每，每日日3次，再次监测，氨茶碱血药浓度结果为次，再次监测，氨茶碱血药浓度结果为29.9 gml-1，未出现中毒症状，哮喘症状控制良好。按，未出现中毒症状，哮喘症状控制良好。按常规氨茶碱有效血药浓度范围定为常规氨茶碱有效血药浓度范围定为1020 gml-1，该患者对氨茶碱的耐受性可能与长期吸烟和长期服用该患者对氨茶碱的耐受性可能与长期吸烟和长期服用氨茶碱有关。氨茶碱有关。3、结合患者的个体特征进行结果解释和给药调整、结合患者的个体特征进行结果解释和给药调整药物动力学在临床药学中的应用TDM指导联合用药指导联合用药 具有具有CYP3A酶活性诱导作用的药物可以加快酶活性诱导作用的药物可以加快环孢素的代谢，降低环孢素的血药浓度；而环孢素的代谢，降低环孢素的血药浓度；而具有具有CYP3A酶抑制作用的药物则可减慢环孢酶抑制作用的药物则可减慢环孢素的代谢，提高环孢素的血药浓度。素的代谢，提高环孢素的血药浓度。 男性患者，男性患者，53岁，肾移植术后岁，肾移植术后6个月，测环孢素谷浓个月，测环孢素谷浓度度270 ngml-1，因术后并发尿路真菌感染住院，加，因术后并发尿路真菌感染住院，加用酮康唑用酮康唑0.2 g，每日两次。一周后测得环孢素谷浓度，每日两次。一周后测得环孢素谷浓度760 ngml-1。通过及时调整环孢素的剂量，使其血。通过及时调整环孢素的剂量，使其血药浓度降至正常治疗范围，未产生不良反应。药浓度降至正常治疗范围，未产生不良反应。药物动力学在临床药学中的应用药物中毒的预防和诊断药物中毒的预防和诊断 某患者，女，某患者，女，14岁，因，因结核性核性脑膜炎后膜炎后遗症，症，3年来持年来持续服用苯妥英服用苯妥英钠0.1g，每日，每日3次。来院就次。来院就诊时呈醉呈醉汉状步状步态，双手有意向性震，双手有意向性震颤，自感，自感视物物模糊，有复模糊，有复视现象。象。经血血药浓度度监测，苯妥英，苯妥英钠血血药浓度度为57.4 gml-1，确定，确定为苯妥英苯妥英钠中毒中毒反反应。马上停用苯妥英上停用苯妥英钠后，隔后，隔3天再次天再次监测血血药浓度度为15 gml-1，患者中毒症状，患者中毒症状缓解。苯妥解。苯妥英英钠是是临床常床常规监测品种，品种，应定期定期监测血血药浓度，度，则可防止中毒反可防止中毒反应的的发生。生。 药物动力学在临床药学中的应用临床诊疗疾病的科学依据和辅助手段临床诊疗疾病的科学依据和辅助手段 患者，女性，患者，女性，36岁，患风湿性心脏病，心律失常，岁，患风湿性心脏病，心律失常，心衰心衰度。院外按维持剂量服用地高辛度。院外按维持剂量服用地高辛0.25 mg，每日每日1次，次，45天。入院后，临床症状未控制，医师天。入院后，临床症状未控制，医师不能确定是用药剂量不足，还是地高辛中毒反应。不能确定是用药剂量不足，还是地高辛中毒反应。取血送检，监测结果为取血送检，监测结果为2.96 n ngml-1，判定为地，判定为地高辛过量中毒。立即停药并隔高辛过量中毒。立即停药并隔3天进行血药浓度监天进行血药浓度监测，两次监测结果分别为测，两次监测结果分别为1.6 n ngml-1、0.45 n ngml-1，此时患者中毒症状也随之消失。提示，此时患者中毒症状也随之消失。提示临床可恢复用药，按一点法先给地高辛临床可恢复用药，按一点法先给地高辛0.125 mg，每日，每日1次，作为试用剂量，次，作为试用剂量，2天后监测血药浓度，天后监测血药浓度，结果为结果为1.4 n ngml-1，患者心衰得到控制。，患者心衰得到控制。药物动力学在临床药学中的应用第四节第四节 肾功能衰竭患者给药方案设计肾功能衰竭患者给药方案设计肾衰病人药物消除能力降低，即肾衰病人药物消除能力降低，即k变变小，小，t1/2延长，若采用常规治疗方法延长，若采用常规治疗方法易产生中毒。易产生中毒。故对于肾毒性较大或主要经肾排泄的故对于肾毒性较大或主要经肾排泄的药物，给药剂量或给药间隔应作适当药物，给药剂量或给药间隔应作适当调整。调整。药物动力学在临床药学中的应用一、根据消除速度常数与清除率调节剂量一、根据消除速度常数与清除率调节剂量药物的肾脏排泄率最主要的指标是肾小球滤药物的肾脏排泄率最主要的指标是肾小球滤过率（过率（GFR）。临床常以肌酐清除率（）。临床常以肌酐清除率（CLcr）作为肾小球滤过率的指标。根据标准体重，）作为肾小球滤过率的指标。根据标准体重，正常的正常的CLcr处于处于100120mlmin-1。一般情况下，药物的肾清除率一般情况下，药物的肾清除率CLr与与CLcr成正成正比，如果药物假定均为肾脏排泄，此时又可比，如果药物假定均为肾脏排泄，此时又可以根据以根据CLcr值来估算药物的消除半衰期值来估算药物的消除半衰期k。 药物动力学在临床药学中的应用肾功能不全病人剂量调节的一般方法是肾功能不全病人剂量调节的一般方法是希望达到平均稳态血药浓度，即：希望达到平均稳态血药浓度，即：设设V与肾功能减退无关，即与肾功能减退无关，即 V正正V病病，F均相同，则均相同，则药物动力学在临床药学中的应用例：病人甲，例：病人甲，30岁，患细菌性脑膜炎住院，体岁，患细菌性脑膜炎住院，体重重60 kg。其肌酐清除率为正常成人的。其肌酐清除率为正常成人的20%，肌，肌酐清除率正常时的庆大霉素给药方案为每次酐清除率正常时的庆大霉素给药方案为每次80 mg肌肉注射，每肌肉注射，每8小时给药小时给药1次，请为该患者制次，请为该患者制定相应的庆大霉素给药方案。定相应的庆大霉素给药方案。只调整剂量：调整剂量只调整剂量：调整剂量=正常剂量正常剂量20%；即；即16 mg每每8 h给药给药1次；次；只调整给药的间隔而给药剂量不变：给药时只调整给药的间隔而给药剂量不变：给药时间间隔间间隔=5通常间隔时间，给药时间延长通常间隔时间，给药时间延长5倍，倍，即每即每40 h按照按照80 mg的剂量给药一次；的剂量给药一次；既适当调整剂量，同时又调整给药间隔：如既适当调整剂量，同时又调整给药间隔：如32 mg，每，每16 h给药一次。给药一次。 药物动力学在临床药学中的应用 二、二、Wagner法法瓦格纳（瓦格纳（Wagner）通过大量统计学研究，）通过大量统计学研究，建立了一种肾功能不全患者肌酐清除率和建立了一种肾功能不全患者肌酐清除率和药物一级消除常数之间的线性关系。这个药物一级消除常数之间的线性关系。这个方法最大的特点就是能够直接利用患者的方法最大的特点就是能够直接利用患者的肌酐清除率去推算药物的消除常数，并且肌酐清除率去推算药物的消除常数，并且不需要已知原形药物的肾排泄分数。不需要已知原形药物的肾排泄分数。药物动力学在临床药学中的应用肌酐清除率与肾功能减退患者药物消肌酐清除率与肾功能减退患者药物消除速度常数之间具有线性关系。除速度常数之间具有线性关系。 k = a + b Clcr其中其中 k为患者的消除速度常数，为患者的消除速度常数， a为为该药物的非肾消除速度常数，该药物的非肾消除速度常数， b 为比为比例常数，例常数，Clcr为患者的肌酐清除率。为患者的肌酐清除率。药物动力学在临床药学中的应用例题：例题： 庆大霉素常用剂量为庆大霉素常用剂量为 80 mg, 给药间隔给药间隔为为8小时，小时，若测得患者若测得患者Clcr为为40 ml/min时，如何调整该患时，如何调整该患者的给药剂量。（已知庆大霉素者的给药剂量。（已知庆大霉素 a = 2, b = 0.28, k = 30 h-1 ）解：解： k病病 2 0.2840 = 13.2 h-1 X X 0(r)0(r) (k (kr r / k ) X / k ) X0 0 = (13.2/30) 80 = (13.2/30) 80 35.2 mg35.2 mg 给药剂量应调整为每给药剂量应调整为每8 8 小时给药小时给药32.5 mg32.5 mg。 (r) = k/k(r) （30/13.2）8 18.2 h 或调整为每或调整为每18.2小时给药小时给药80 mg。 但应继续考察峰谷浓度是否在治疗窗内。但应继续考察峰谷浓度是否在治疗窗内。药物动力学在临床药学中的应用三、稳态一点法（三、稳态一点法（Ritschel 一点法）一点法）特点：给患者一个试验剂量，多次给特点：给患者一个试验剂量，多次给药，当血药浓度达稳态后，在下一次药，当血药浓度达稳态后，在下一次给药前，抽取一个血样，测得血药浓给药前，抽取一个血样，测得血药浓度，根据所要达到的稳态血药浓度求度，根据所要达到的稳态血药浓度求出所需调节的剂量。出所需调节的剂量。药物动力学在临床药学中的应用例：某哮喘病人口服茶碱，每例：某哮喘病人口服茶碱，每 8 h一次，一次，每次每次 100 mg，两天后测得血药浓度为，两天后测得血药浓度为 4.2 g/ml ，请调整剂量（已知茶碱的半，请调整剂量（已知茶碱的半衰期为衰期为 7.7 h， MEC为为 8 g/ml ） 解：解： 茶碱的半衰期为茶碱的半衰期为 7.7 h，两天后已达稳态，两天后已达稳态 C调调=8 g/ml, X试试=100 mg, C试试= 4.2 g/ml， 则则X调调=100 8/4.2 = 190 mg 病人可改为每病人可改为每 8 h 服药一次，每次服药一次，每次 200 mg药物动力学在临床药学中的应用四、重复一点法四、重复一点法重复一点法只需采血两次，即可求算出重复一点法只需采血两次，即可求算出k, 从从而进一步进行给药方案设计而进一步进行给药方案设计具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公时间。准确测定两次血样的浓度，按下述公式求算式求算k。其中其中C1和和C2分别为第一次和第二次所测血药分别为第一次和第二次所测血药浓度值，浓度值， 为给药间隔时间为给药间隔时间药物动力学在临床药学中的应用例题例题给一病人静注某药物试验剂量给一病人静注某药物试验剂量 100 mg, 6 h后采后采血，然后立即给予第二次剂量血，然后立即给予第二次剂量100 mg。同样，。同样，在第二次给药后在第二次给药后 6 h采第二个血样。测得采第二个血样。测得C1和和C2分别为分别为1.65 g/ml和和 2.5 g/ml，求，求k 解：已知解：已知C1=1.65 g/ml，C2=2.5 g/ml，=6 h，得，得 因此，病人的清除速率常数是因此，病人的清除速率常数是0.11 h-1。药物动力学在临床药学中的应用五、肾功能不全患者的临床用药原则五、肾功能不全患者的临床用药原则熟悉药物的药物动力学特点，尤其关注药物的熟悉药物的药物动力学特点，尤其关注药物的肾排泄和可能引起的肾毒性。一般认为，药物肾排泄和可能引起的肾毒性。一般认为，药物肾清除不到总清除率的肾清除不到总清除率的30%，不需调整给药方，不需调整给药方案，除安全范围特别窄的药物如氨基糖苷类；案，除安全范围特别窄的药物如氨基糖苷类；正确判断肾功能损害程度；正确判断肾功能损害程度；尽量选用以肝代谢为主的药物，避免或减少使尽量选用以肝代谢为主的药物，避免或减少使用肾毒性大的药物；用肾毒性大的药物；使用对肾功能不全患者的推荐剂量方案，并根使用对肾功能不全患者的推荐剂量方案，并根据患者临床治疗情况，调整给药方案，必要时据患者临床治疗情况，调整给药方案，必要时通过血药浓度监测，设计个体化给药方案。通过血药浓度监测，设计个体化给药方案。药物动力学在临床药学中的应用第五节第五节 肝功能改变患者给药剂量调整肝功能改变患者给药剂量调整 一、肝功能改变对药物动力学的影响一、肝功能改变对药物动力学的影响肝脏是药物生物转化的主要部位肝脏是药物生物转化的主要部位 肝脏疾病时胆汁排泄、肝血流量和血肝脏疾病时胆汁排泄、肝血流量和血浆蛋白结合率等均发生改变，从而引浆蛋白结合率等均发生改变，从而引起药物的体内过程不同程度的改变。起药物的体内过程不同程度的改变。 由于肝脏具有相当大的代偿能力，因由于肝脏具有相当大的代偿能力，因此仅在肝功能严重受损时才发生药物此仅在肝功能严重受损时才发生药物动力学的明显改变。动力学的明显改变。 药物动力学在临床药学中的应用肝功能引起药物动力学改变的因素：肝功能引起药物动力学改变的因素： 肝脏自身代谢和消除能力下降；肝脏自身代谢和消除能力下降；肝病时蛋白质合成数量和质量发生改变，肝病时蛋白质合成数量和质量发生改变，使药物与血浆蛋白结合率降低；使药物与血浆蛋白结合率降低；肝硬化大量腹水时细胞外液量增加，亲水肝硬化大量腹水时细胞外液量增加，亲水性药物的分布容积增大；性药物的分布容积增大；首过效应降低和生物利用度增加；首过效应降低和生物利用度增加；CYP含量和活性下降。含量和活性下降。药物动力学在临床药学中的应用二、肝功能改变时患者剂量的调整二、肝功能改变时患者剂量的调整 肝功能改变对临床药物代谢动力学的影肝功能改变对临床药物代谢动力学的影响而调整给药方案远比根据肾脏疾病调响而调整给药方案远比根据肾脏疾病调整给药方案复杂，临床上常将黄疸值整给药方案复杂，临床上常将黄疸值（血清胆红素测定）和转氨酶值的改变（血清胆红素测定）和转氨酶值的改变作为药物损害肝功能的部分指标，再结作为药物损害肝功能的部分指标，再结合病人的具体情况，依靠临床用药经验合病人的具体情况，依靠临床用药经验对给药方案进行调整。对给药方案进行调整。药物动力学在临床药学中的应用药物动力学在临床药学中的应用