EBEB病毒感染病毒感染 Epstein-Barr virus infection 高广甫高广甫一、一、EBV EBV 概述概述oEBEB病毒是病毒是双链双链DNADNA病毒，属于病毒，属于疱疹病毒科疱疹病毒科，o人感染人感染EBVEBV后建立终身潜伏感染，人群感染率超过后建立终身潜伏感染，人群感染率超过9090% %。o3-53-5岁岁时时，80.7-100%80.7-100%儿儿童童血血清清EBVEBV阳阳性性转转化化；在在1010岁岁时时，100%100%的的儿儿童血清童血清EBVEBV阳性转化。阳性转化。oEBVEBV是是一一种种重重要要的的肿肿瘤瘤相相关关病病毒毒，与与鼻鼻咽咽癌癌、淋淋巴巴瘤瘤、胃胃癌癌、移移植植后后淋淋巴巴增增殖殖症症等等多多种种肿肿瘤瘤的的发发生生密密切切相相关关，全全世世界界受受EBVEBV相相关关肿肿瘤瘤影响的人口达到影响的人口达到1%1%。一、病毒结构一、病毒结构 二、传播途径二、传播途径o1、经口密切传播、经口密切传播o2、飞沫传播、飞沫传播o3、输血传播、输血传播三、感染机制三、感染机制o目前还未完全阐明目前还未完全阐明o主要感染主要感染B细胞细胞o一般认为一般认为EBV通过相关病毒蛋白吸附于通过相关病毒蛋白吸附于B细细胞表面，从而感染并转化胞表面，从而感染并转化B细胞。转化后的细胞。转化后的B细胞引起细胞引起CTL的免疫应答。的免疫应答。CTL的过度免的过度免疫应是临床发病的主要原因。疫应是临床发病的主要原因。oEB病毒仅能在病毒仅能在B淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。淋巴细胞中增殖，可使其转化，能长期传代。o被病毒感染的细胞具有被病毒感染的细胞具有EBV的基因组，并可产生各种抗原，已的基因组，并可产生各种抗原，已确定的有：确定的有： EBV核抗原（核抗原（EBNA） 早期抗原（早期抗原（EA），）， 膜抗原（膜抗原（MA） 衣壳抗原（衣壳抗原（VCA），）， 淋巴细胞识别膜抗原淋巴细胞识别膜抗原(LYDMA）o人体感染人体感染EBV后能诱生后能诱生抗抗EBNA抗体，抗抗体，抗EA抗体，抗抗体，抗VCA抗抗体及抗体及抗MA抗体。抗体。o抗抗MA抗原的抗体能中和抗原的抗体能中和EBV。o上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却上述体液免疫系统能阻止外源性病毒感染，却不能消灭病毒的不能消灭病毒的潜伏感染潜伏感染。o细胞免疫细胞免疫(如如T淋巴细胞的细胞毒反应淋巴细胞的细胞毒反应)对病毒活化的对病毒活化的“监视监视”和清除转化的和清除转化的B淋细胞起关键作用。淋细胞起关键作用。四、免疫性四、免疫性五、五、EBVEBV所致疾病谱所致疾病谱p一一 ) 急急性性EB病病毒毒感感染染 唯唯一一由由病病毒毒直直接接引引起起的的疾疾病病。儿儿童童多见，重症预后不佳，急性起病，病程多见，重症预后不佳，急性起病，病程1月内，主要包括：月内，主要包括： 1 传染性单核细胞增多症（传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis, IM） IM+噬噬血血淋淋巴巴细细胞胞增增生生症症 (EBV+HLH)，重重症症IM, 爆爆发发性性IM, 致致死死性性IM 2 急性重型急性重型EB感染感染+噬血淋巴组织细胞增生症噬血淋巴组织细胞增生症（HLH）p二二）慢慢性性活活动动性性EBV感感染染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV） 发病发病1月以上月以上p三三）EBV 相相关关淋淋巴巴组组织织细细胞胞增增殖殖性性症症（Epstein-Barrviurs-associated lymphoproliferative disorders, EBV+LPD） 发病发病3月以上月以上 系统性表现，多器官受损并渐加重系统性表现，多器官受损并渐加重 包括：包括：p1 1）. .EBV+BEBV+B细细胞胞-LPD-LPD: :淋淋巴巴瘤瘤样样肉肉芽芽肿肿，EBV+EBV+免免疫疫缺缺陷陷相相关关LPD, LPD, CAEBV-BCAEBV-B细细胞胞型型，老老年年性性EBV+LPD; EBV+LPD; p2). EBV+T/NK2). EBV+T/NK细胞细胞-LPD-LPD: : CAEBV-T/NKCAEBV-T/NK细胞型细胞型，种痘样水疱病，蚊叮超敏反应等；，种痘样水疱病，蚊叮超敏反应等；p按发展进程分三级：按发展进程分三级：1 1级级 增生性疾病增生性疾病 2 2级级 交界性疾病交界性疾病 3 3级级 肿瘤性疾病肿瘤性疾病p四）明确命名的四）明确命名的EB相关肿瘤：相关肿瘤：局部发病渐波及全身局部发病渐波及全身 结结外外NK/T淋淋巴巴细细胞胞瘤瘤，侵侵袭袭性性NK细细胞胞白白血血病病， 霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤，burkitt淋淋巴巴瘤瘤 ，胃胃腺腺癌癌，肺肺癌癌，乳乳癌癌，大大肠癌肠癌 ，胸腺瘤，胆管癌，平滑肌瘤，肝肉瘤等，胸腺瘤，胆管癌，平滑肌瘤，肝肉瘤等 五五)其它疾病其它疾病 恶性组织细胞增生症恶性组织细胞增生症 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 川崎病川崎病 肾小球肾炎、肾病综合征、肾小球肾炎、肾病综合征、 病毒性心肌炎、心包炎、病毒性心肌炎、心包炎、 急性特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血急性特发性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血 多发性硬化症、多发性硬化症、 病毒性脑炎、格林病毒性脑炎、格林-巴利综合征、巴利综合征、 呼吸系统感染等疾病。呼吸系统感染等疾病。 慢性活动性慢性活动性EBEB病毒感染病毒感染( (CAEBV)CAEBV)o慢性活动性慢性活动性EBEB病毒感染病毒感染是一种少见的是一种少见的发生在无明确免疫缺陷个体发生在无明确免疫缺陷个体的综合征的综合征，临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及到各个器，临床表现多种多样，其病理改变几乎可涉及到各个器官。官。o主要表现：主要表现：EBVEBV感染后出现感染后出现慢性或复发性传单样症状慢性或复发性传单样症状，伴随，伴随EBVEBV抗抗体的异常改变体的异常改变或或病毒载量的升高病毒载量的升高。o病程中可出现严重的或致死的并发症。在亚洲国家病程中可出现严重的或致死的并发症。在亚洲国家( (日本日本) )多见多见( (重重型型) )，西方国家少见（，西方国家少见（轻轻/ /中中）。）。CAEBV发病机制发病机制o尚不清楚。异常的病毒复制和受尚不清楚。异常的病毒复制和受EBVEBV感染细胞的偏离正感染细胞的偏离正常轨迹的增生可能是该病的双重病因。常轨迹的增生可能是该病的双重病因。1.1.病毒本身病毒本身2.2.机体免疫机体免疫 CAEBVCAEBV患者患者EBVEBV特异性特异性CTLCTL的功能是下降的的功能是下降的3.3.EBVEBV感染淋巴细胞的克隆性感染淋巴细胞的克隆性4.4.EBVEBV感染的细胞类型感染的细胞类型 CAEBVCAEBV的发病关键是的发病关键是EBVEBV感染感染T TNKNK细胞，且感染细胞克隆增生。细胞，且感染细胞克隆增生。CAEBV临床表现临床表现1.1.发热发热(92.7(92.7):):可呈现低热、中等度热及高热，合并可呈现低热、中等度热及高热，合并HLHHLH时常常高热不退时常常高热不退2.2.肝脏肿大肝脏肿大(79.3(79.3) )，脾脏肿大，脾脏肿大(73.2(73.2) )；3.3.肝功能异常肝功能异常(67.1(67.1) )，血小板减少症，血小板减少症(45.1(45.1) )；4.4.贫血贫血(43.9(43.9) )；5.5.淋巴结病淋巴结病(40.2(40.2) )；6.6.蚊虫过敏蚊虫过敏(32.9(32.9) )： 主要表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃主要表现为蚊虫叮咬后局部皮肤的红斑、水疱及溃疡形成，并且伴有高热；疡形成，并且伴有高热；7.7.皮疹皮疹(25.6(25.6) )，皮肤牛痘样水疱，皮肤牛痘样水疱(9.8(9.8) )；8.8.腹泻腹泻(6.1(6.1) )及视网膜炎及视网膜炎(4.9(4.9) )。9.9.其中其中4242的患者曾有过的患者曾有过IMIM或类似或类似IMIM症状症状合并症合并症p噬血淋巴细胞增生症噬血淋巴细胞增生症(HLH) (24.4 (24.4):):表现为高热、肝脾表现为高热、肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功能异常、血细胞减少及凝血病，淋巴结肿大、黄疸、肝功能异常、血细胞减少及凝血病，骨髓及淋巴结中可发现吞噬红细胞及有核血细胞的现象。骨髓及淋巴结中可发现吞噬红细胞及有核血细胞的现象。p心肌炎、冠脉瘤心肌炎、冠脉瘤(21(21) )，肝脏衰竭，肝脏衰竭(18(18) )，恶性淋巴瘤，恶性淋巴瘤(16(16) )，间质肺炎，间质肺炎(12(12) )，CNSCNS浸润浸润(7(7) )， 还可并发肾功能不全还可并发肾功能不全, , 唾液腺炎，葡萄膜炎等。唾液腺炎，葡萄膜炎等。p另有主要表现为激素依赖的炎症性肠病的报道。另有主要表现为激素依赖的炎症性肠病的报道。五、实验室检查五、实验室检查(一般检查一般检查)(1)(1)外周血象外周血象：外周血：外周血一系或多系减少一系或多系减少，其中以，其中以HB(71.1%)HB(71.1%)和和PLT(50%PLT(50%以以上上) )减少多见。减少多见。(2)(2)肝功能：肝功能：转氨酶升高转氨酶升高(90(90以上以上) )。其他较常见的有高胆红素血症。其他较常见的有高胆红素血症( (主要是间接胆红素升高为主主要是间接胆红素升高为主) )、白蛋白降低、高甘油三酯血症。、白蛋白降低、高甘油三酯血症。(3)(3)凝血功能：凝血功能：有凝血功能障碍时表现为有凝血功能障碍时表现为PTPT延长、延长、APTTAPTT延长、纤维蛋白延长、纤维蛋白原下降、原下降、D-D-二聚体升高等。二聚体升高等。(4)(4)骨髓检查骨髓检查：多数骨髓象正常多数骨髓象正常。如并发。如并发HLHHLH，有明显组织细胞增多伴，有明显组织细胞增多伴噬血现象。噬血现象。五、实验室检查五、实验室检查(一般检查一般检查)(5)(5)影像学检查：影像学检查：X X线胸片检查可见间质性改变、胸腔积液。腹部线胸片检查可见间质性改变、胸腔积液。腹部B B超可超可发现腹腔积液、胆囊壁增厚和肾脏增大。头颅发现腹腔积液、胆囊壁增厚和肾脏增大。头颅CTCT、磁共振表现为、磁共振表现为陈旧性或活动性感染灶，有脑实质出血、萎缩、水肿，白质和灰陈旧性或活动性感染灶，有脑实质出血、萎缩、水肿，白质和灰质有局灶性损害，髓鞘形成障碍和脑实质钙化等表现。质有局灶性损害，髓鞘形成障碍和脑实质钙化等表现。( (6)6)组织病理学检查组织病理学检查：针对受累器官：针对受累器官( (尤其是淋巴结和肝脏尤其是淋巴结和肝脏) )进行组织病进行组织病理学检查非常重要，可除外恶性肿瘤，还可以找到病原体感染的理学检查非常重要，可除外恶性肿瘤，还可以找到病原体感染的证据。证据。五、实验室检查五、实验室检查(病毒学检查病毒学检查)oEBVEBV血清学抗体检测血清学抗体检测五、实验室检查五、实验室检查(病毒学检查病毒学检查)五、实验室检查五、实验室检查(病毒学检查病毒学检查)pEBV-DNAEBV-DNA、RNARNA检测检测: : (1) (1) PCRPCR测定外周血血浆中测定外周血血浆中EBVEBV游离游离DNADNA拷贝数即病毒载量较拷贝数即病毒载量较EBVEBV抗体滴抗体滴度对临床诊断及病情监测更有意义。该指标度对临床诊断及病情监测更有意义。该指标10102 2.5.5 拷贝数拷贝数u ug g DNADNA作作CAEBVCAEBV的诊断标准的诊断标准。病毒载量还与疾病的严重度及死亡率呈。病毒载量还与疾病的严重度及死亡率呈正相关正相关。(2)(2)在活检组织中在活检组织中( (肝脏、淋巴结和脑等肝脏、淋巴结和脑等) )原位杂交检测原位杂交检测含含EBVEBV编码小编码小RNARNA的细胞的细胞( (EBERsEBERs) )，即，即EBER-lEBER-l阳性细胞阳性细胞(3)Southern(3)Southern杂交在组织或外周血中检测出杂交在组织或外周血中检测出EBV-DNAEBV-DNA。(4)(4)用免疫组化和用免疫组化和( (或或) )免疫印迹法在受累组织中可检测到潜伏蛋白免疫印迹法在受累组织中可检测到潜伏蛋白或或的产物。的产物。六、诊断标准六、诊断标准OkanoOkano等等20052005年提出了年提出了CAEBVCAEBV的诊断建议指南（日本）：的诊断建议指南（日本）：(1)(1)持续或间断持续或间断IMIM样症状样症状(2)(2)异常的异常的EBVEBV抗体滴度，抗体滴度，抗抗VCAVCA和抗和抗EAEA的抗体滴度升高的抗体滴度升高和和( (或或) )受累组织和外周受累组织和外周血中检测到血中检测到EBVEBV基因组基因组的升高的升高(3)(3)慢性疾病无法用其他疾病解释的。慢性疾病无法用其他疾病解释的。诊断诊断CAEBVCAEBV必须满足上述所有指标，并且在疾病过程中可以出现噬血淋巴组织必须满足上述所有指标，并且在疾病过程中可以出现噬血淋巴组织细胞增生症、细胞增生症、T TNKNK淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表现为皮肤损害。淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表现为皮肤损害。指南中不再强调病程大于指南中不再强调病程大于6 6个月。指出抗个月。指出抗EBVEBV抗体抗体( (抗抗VCAVCA和抗和抗EA)EA)增高，但增高，但VCA-VCA-IgGlIgGl：640 640 和和 EA-IgG1EA-IgG1：160160 即可，同时推荐了检测组织、外周即可，同时推荐了检测组织、外周血中血中EBV-DNAEBV-DNA、RNARNA和组织病理学、免疫学等实验室方法和组织病理学、免疫学等实验室方法七、治疗七、治疗1.1.应用阻碍应用阻碍DNADNA多聚酶合成的药物：多聚酶合成的药物：如阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛如阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦、类固醇等以抑制病毒复制。韦、类固醇等以抑制病毒复制。2.2.细胞因子细胞因子：具有抗病毒作用及抗肿瘤活性；增强杀伤细胞和：具有抗病毒作用及抗肿瘤活性；增强杀伤细胞和NKNK细细胞的活性，有助于恢复患儿的免疫功能，清除胞的活性，有助于恢复患儿的免疫功能，清除EBVEBV及及EBVEBV感染细胞，感染细胞，对免疫缺陷者可选用对免疫缺陷者可选用3.3.肾上腺皮质激素或丙种球蛋白肾上腺皮质激素或丙种球蛋白4.4.抗肿瘤药物抗肿瘤药物5.5.早期积极治疗并发症早期积极治疗并发症七、治疗七、治疗6 6. . 免疫重建：免疫重建：骨髓移植为彻底治疗本病的根本方法，但治疗相关毒骨髓移植为彻底治疗本病的根本方法，但治疗相关毒性大，对化疗失败者有效。性大，对化疗失败者有效。7. 7. 单克隆抗体治疗单克隆抗体治疗 输注自体输注自体EBVEBV特异性特异性CTLCTL细胞取得了一定效果，被细胞取得了一定效果，被认为是安全、有效的治疗轻中度认为是安全、有效的治疗轻中度CAEBVCAEBV的治疗方法。的治疗方法。8.8. 肝脾明显肿大时，治疗将有一定难度。对脾功能亢进引起全血细肝脾明显肿大时，治疗将有一定难度。对脾功能亢进引起全血细胞减少或肝功能障碍不断进展时，胞减少或肝功能障碍不断进展时，脾切除术脾切除术可望改善全身状态。可望改善全身状态。 目前尚无令人满意的治疗措施，最好的治疗是控制疾病进展目前尚无令人满意的治疗措施，最好的治疗是控制疾病进展, ,尚未形成规律性的治尚未形成规律性的治疗策略疗策略 。八、预后八、预后 无论成人或儿童，无论成人或儿童，CAEBVCAEBV预后均不好，尤其是预后均不好，尤其是出现严重合并症特别是血小板减少者及发病年龄在出现严重合并症特别是血小板减少者及发病年龄在8 8岁以上者预后更差，半数以上从首发症状出现后岁以上者预后更差，半数以上从首发症状出现后5 5年内因严重并发症死亡。年内因严重并发症死亡。 病例