第七第七 章章 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药和和胆碱酯酶复活胆碱酯酶复活药药抗胆碱酯酶药目的要求：目的要求：1 1、掌握有机磷酸、掌握有机磷酸酯类中毒机理及解救中毒机理及解救2 2、熟悉易抑性抗胆碱、熟悉易抑性抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明抗胆碱酯酶药第一节第一节 胆碱酯酶胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 真真性性胆胆碱碱酯酯酶酶,为为糖糖蛋蛋白白，在在于于胆胆碱碱能能神神经经末末梢梢突突触触间间隙隙，效效应应器器接接头头，活活性性高高，1个酶分子个酶分子 1分钟水解分钟水解6105 分子分子ACh。抗胆碱酯酶药AChE 通过三个步骤水解通过三个步骤水解ACh抗胆碱酯酶药乙酰胆碱酯酶分子表面有乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与两个能与ACh结合的活性部位结合的活性部位阴离子部位：阴离子部位：（带负电带负电）含谷氨酸残基）含谷氨酸残基,酯解部位：酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点）用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲，两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。核性增加。抗胆碱酯酶药 ACh季铵阳离子头，以静电引力季铵阳离子头，以静电引力 与与 酶的酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟丝氨酸羟基与基与ACh羰基碳结合。羰基碳结合。 ACh与与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙复合物裂解，释放胆碱和乙酰化酰化AchE 乙酰化乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，迅速水解，分离出乙酸， 恢恢复酶活性。复酶活性。抗胆碱酯酶药假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 (seudocholinesterase PChE）特点特点(1) 存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠(2) 对对ACh特异性低，也可水解其他胆碱特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少先天性缺少PchE的人的人琥珀胆碱易中毒。琥珀胆碱易中毒。抗胆碱酯酶药第第 二节二节抗抗AChE药药能与能与AchE牢固结合，使牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的神经末梢释放的Ach 堆积或增堆积或增多，产生拟胆碱作用多，产生拟胆碱作用抗胆碱酯酶药易逆性抗易逆性抗AChE药药 毒扁豆碱、新斯的明毒扁豆碱、新斯的明难逆性抗难逆性抗AChE药药有机磷酸酯类有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药一、易逆性抗一、易逆性抗AChE药药 药理作用药理作用1.平滑肌平滑肌(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出容物排出(2)支气管支气管:收缩收缩(3)输尿管和逼尿肌收缩，输尿管和逼尿肌收缩，排尿。排尿。2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。抗胆碱酯酶药3.腺体腺体分泌增加分泌增加如支气管、泪腺、汗腺、如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。胰腺等。抗胆碱酯酶药4.心血管系统心血管系统5. 骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头ACh增加增加直接兴奋骨骼肌（新斯的明）直接兴奋骨骼肌（新斯的明）6.中枢神经系统中枢神经系统高剂量时引起抑制或麻痹高剂量时引起抑制或麻痹 抗胆碱酯酶药临床应用临床应用1重症肌无力重症肌无力新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵2腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留新斯的明（手术或其他原因引起的）新斯的明（手术或其他原因引起的）3青光眼青光眼毒扁豆碱、地美溴铵毒扁豆碱、地美溴铵4竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒新斯的明、依酚氯铵新斯的明、依酚氯铵抗胆碱酯酶药常用的易逆性抗常用的易逆性抗AChE药药新斯的明（新斯的明（neostigmine）特点特点选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强强,对腺体、眼、心血管、支气管作用对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和不易进入中枢和 眼前房眼前房抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药用途用途： 1治疗重症肌无力：治疗重症肌无力：重症肌无力的特点：重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内属自身免疫性疾病，病人体内有抗有抗ACh受体的抗体）终板膜受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少受体的数目减少70%-90）新斯的明：新斯的明： (-)AchE;直接直接(+)N2-R; (+)运动运动N末梢释放末梢释放Ach2减轻腹气胀减轻腹气胀3减轻术后尿潴留减轻术后尿潴留4阵发性、室上性心动过速。阵发性、室上性心动过速。5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱 抗胆碱酯酶药给药途径：给药途径：口服口服(15mg/次，次，3次次/日日)、皮下或肌肉、皮下或肌肉注射注射(0.25-1.0mg/次次,3次次/日日)禁忌症：禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等喘等不良反应：不良反应：主要为胆碱能主要为胆碱能N过度兴奋。过度兴奋。抗胆碱酯酶药毒扁豆碱（毒扁豆碱（physostigmine）依色林（依色林（eserine）来源：来源：原产于非洲，为毒扁豆中提取的原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。生物碱，现为人工合成。抗胆碱酯酶药毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用：作用：作用机理作用机理用途用途起效起效作用维持作用维持刺激性刺激性 浓度浓度性质性质不良反应不良反应降低眼内压降低眼内压(+)虹膜括约肌虹膜括约肌MR直接作用直接作用青光眼青光眼30-40min4-8 h 弱弱12%稳定稳定调节痉挛调节痉挛降低眼内压降低眼内压(-) AChE间接作用间接作用青光眼青光眼5 min1-2天天强强0.05%不稳定，易分解，不稳定，易分解，避光保存避光保存调节痉挛调节痉挛抗胆碱酯酶药双眼去除动眼神经后，左眼滴毛双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认你认为哪只眼的瞳孔会缩小？为哪只眼的瞳孔会缩小？兔兔抗胆碱酯酶药 常用抗常用抗AChE药用途的比较药用途的比较青光眼青光眼毒扁豆碱毒扁豆碱地美溴铵地美溴铵新斯的明新斯的明吡斯的明吡斯的明 重症肌重症肌无力无力腹气胀腹气胀 尿潴留尿潴留 +其他其他24h高峰，高峰， 维持维持9天，天，无晶体青光眼。无晶体青光眼。非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒抗胆碱酯酶药药药名名青光眼青光眼重症肌重症肌无力无力腹气胀腹气胀尿潴留尿潴留其其 它它依酚氯铵依酚氯铵安贝氯铵安贝氯铵加兰他敏加兰他敏他克林他克林诊断或诊断或鉴别诊断鉴别诊断起效快起效快,维持短，维持短，Iv2mg,30-45秒秒 症症状不改善再状不改善再iv 8mg, 症状改善舌肌无收症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准缩，可诊断；应准备阿托品防中毒备阿托品防中毒不能耐受新斯的明不能耐受新斯的明和吡斯的明患者和吡斯的明患者脊髓灰质炎后遗症，脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松或非除极化型肌松药中毒药中毒中枢浓度高，阿尔中枢浓度高，阿尔茨海默病茨海默病抗胆碱酯酶药难逆性抗难逆性抗AChE药药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类: 杀虫剂杀虫剂化学武器化学武器抗胆碱酯酶药北京消息北京消息 (记者蓝燕记者蓝燕) ：2003.11月月20日日-11月月19日至日至20日，日，在北京举行了为期两天的在北京举行了为期两天的“ “中国国家预防自杀计划中国国家预防自杀计划” ”研讨会，研讨会，吸引了大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国自杀人吸引了大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国自杀人群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的社会支持系统；使企群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的社会支持系统；使企图自杀的人不易获得自杀工具，特别是农药图自杀的人不易获得自杀工具，特别是农药.自杀是中国重自杀是中国重要的公共卫生问题。要的公共卫生问题。每年大约有每年大约有287万人自杀，至少有万人自杀，至少有200万人自杀未遂；万人自杀未遂；农村自杀率是城市的农村自杀率是城市的3倍，尤以农村年轻女性最高；农药倍，尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀工具，是主要的自杀工具，58的自杀死亡者是服用农药而且难的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。以成功抢救。会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究发现，发现，80以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每年有年有15万人服用农药自杀死亡，万人服用农药自杀死亡，50万人服用农药自杀未遂。万人服用农药自杀未遂。其中，其中，75是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用，是国家预参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用，是国家预防自杀计划的必要组成部分。防自杀计划的必要组成部分。抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶治疗有机磷中毒的药物：治疗有机磷中毒的药物：1. 1.解磷定复活胆碱酯酶解磷定复活胆碱酯酶2. 2.阿托品对抗阿托品对抗M样症状样症状抗胆碱酯酶药二、二、难逆性抗胆碱逆性抗胆碱酯酶药有有机磷酸机磷酸酯类有有机机磷磷酸酸酯类：与与胆胆碱碱酯酶长时间结合合，AChE活活性性不不易易恢恢复复，毒毒性性大大，很很少少药用用农业杀虫虫剂：乐果、果、敌百虫、百虫、敌敌畏、畏、马拉硫磷等拉硫磷等战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；争毒气：沙林、塔棚、梭曼；抗胆碱酯酶药1、中毒途径：中毒途径：胃胃肠道道呼吸道、皮肤粘膜呼吸道、皮肤粘膜抗胆碱酯酶药2 2、急性中毒机理、急性中毒机理：有机磷酸有机磷酸酯类+AChE+AChE磷磷酰化化胆碱胆碱酯酶AChACh水解减少水解减少MM样症状症状突触突触间隙隙AChACh堆堆积NN样症状症状抗胆碱酯酶药长时间与胆碱与胆碱酯酶结合合胆碱胆碱酯酶变性、老化性、老化失去功能失去功能及及时用胆碱用胆碱酯酶复活复活药。抗胆碱酯酶药3 3、急性中毒症状及解救措施、急性中毒症状及解救措施（1）中毒表）中毒表现：复复杂，症状多，症状多样化化轻度中毒度中毒M样症状症状中度中毒中度中毒M、N样症状症状重度中毒重度中毒M、N和中枢和中枢NS症状；症状；抗胆碱酯酶药MM样症状：症状：眼：眼：缩瞳、瞳、视力模糊、眼痛；力模糊、眼痛；呼吸系呼吸系统：支气管平滑肌收：支气管平滑肌收缩、腺体、腺体分泌分泌呼吸困呼吸困难、肺水、肺水肿；心血管系心血管系统：心率：心率、BPBP；胃胃肠道道平滑肌平滑肌兴奋、恶心、呕吐、心、呕吐、腹腹胀、腹泻；、腹泻；泌尿系泌尿系统：膀胱平滑肌收：膀胱平滑肌收缩小便小便失禁；失禁；腺体：分泌腺体：分泌流涎、口吐白沫、流涎、口吐白沫、汗出；汗出；抗胆碱酯酶药N N样症状：症状：N1N1：交感神：交感神经节肾上腺素能上腺素能神神经占占优势心肌收心肌收缩、血、血压、心、心率率；副交感神副交感神经节胆碱能神胆碱能神经占占优势与与MM样症状相同；症状相同；N2N2：骨骼肌：骨骼肌兴奋肌肉震肌肉震颤、抽搐；抽搐；抗胆碱酯酶药中枢症状：中枢症状：先先兴奋烦躁不安、躁不安、谵语；后抑制后抑制呼吸中枢和血管运呼吸中枢和血管运动中枢抑制中枢抑制呼吸呼吸 和循和循环衰竭。衰竭。抗胆碱酯酶药（2 2）解救措施：）解救措施：预防措施：防措施：使用使用农药时要有要有劳动保保护措措施，戴口罩，穿上防施，戴口罩，穿上防护衣；衣；农药生生产者易者易发生慢性中毒生慢性中毒经常常查血清血清AChEAChE活性活性；抗胆碱酯酶药急性中毒的解救原急性中毒的解救原则：及早、反复足量、及早、反复足量、联合合用用药抗胆碱酯酶药A、迅速清除毒物以免、迅速清除毒物以免继续吸收：吸收：将患者移出中毒将患者移出中毒场所；所；经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤；皮肤；经口中毒者用口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液洗胃，直到温液洗胃，直到闻不到不到药味味+硫酸硫酸镁导泻，但泻，但敌百虫中毒不能用百虫中毒不能用NAChO3洗胃洗胃敌敌畏毒性更大；畏毒性更大；眼部中毒用温水洗。眼部中毒用温水洗。抗胆碱酯酶药B B、使用特殊解毒、使用特殊解毒药：及早、反复、足量注射阿托品及早、反复、足量注射阿托品+ +胆碱胆碱酯酶复活复活药（碘解磷定或（碘解磷定或氯磷定）磷定）抗胆碱酯酶药C C、对症症处理理人工呼吸、人工呼吸、给氧、氧、补液、升液、升压、抗惊厥等；、抗惊厥等；抗胆碱酯酶药解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制1.复活复活AChE 解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化）与磷酰化AChE的磷酰基形的磷酰基形成共价键，生成磷酰化成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，游离出来，恢复其活性恢复其活性抗胆碱酯酶药1.2. 与有机磷酸酯类直接结合与有机磷酸酯类直接结合解磷定能与体内游离的有机磷解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒结合，避免继续中毒抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药不良反应不良反应 心悸、烦躁、心悸、烦躁、头痛、头痛、血压升高血压升高甚至脑出血甚至脑出血心律失常心律失常心室纤颤心室纤颤禁忌证禁忌证脑动脉硬化、脑动脉硬化、 器质性心脏病、器质性心脏病、糖尿病、糖尿病、甲亢等。甲亢等。高血压、高血压、抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药