妊娠妊娠与与甲状腺疾病甲状腺疾病2概概 述述 3血清甲状腺素结合球蛋白（血清甲状腺素结合球蛋白（血清甲状腺素结合球蛋白（血清甲状腺素结合球蛋白（TBGTBGTBGTBG）增加）增加）增加）增加血清绒毛膜促性腺激素（血清绒毛膜促性腺激素（血清绒毛膜促性腺激素（血清绒毛膜促性腺激素（hCGhCGhCGhCG）增加）增加）增加）增加胎盘胎盘胎盘胎盘型、型、型、型、型脱碘酶活性增加型脱碘酶活性增加型脱碘酶活性增加型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加肾脏对碘清除率增加肾脏对碘清除率增加肾脏对碘清除率增加妊娠期母体TH产生和代谢的变化4TBG对妊娠期TH水平的影响TBGTBGTBGTBG在排卵后第在排卵后第在排卵后第在排卵后第20202020天开始升高，天开始升高，天开始升高，天开始升高，20-2420-2420-2420-24周周周周达高峰，维持到产后数周达高峰，维持到产后数周达高峰，维持到产后数周达高峰，维持到产后数周TBGTBGTBGTBG水平是非妊娠时的水平是非妊娠时的水平是非妊娠时的水平是非妊娠时的1.5-21.5-21.5-21.5-2倍倍倍倍血清血清血清血清TTTTTTTT4 4 4 4和和和和TTTTTTTT3 3 3 3增加增加增加增加 血清血清血清血清TTTTTTTT4 4 4 4水平是非妊娠时的水平是非妊娠时的水平是非妊娠时的水平是非妊娠时的1.5-21.5-21.5-21.5-2倍倍倍倍Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 5TSHTSH6Changes in Thyroid Tests during Gestationiodine sufficient and no AITDCourtesyofDr.C.SpencerCourtesyofDr.C.SpencerTg & TV7妊娠期母体甲状腺相关检测指标妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化的变化n nTSHn nTSH是判断甲状腺功能的最敏感指标n n美国甲状腺协会和疾病控制中心等组织根据目前的研究结果,提出妊娠早期母体TSH水平的正常上限可能接近2.0mIU/L,并将2.5mIU/L定为妊娠早期母体血清TSH水平的保守上限值8n n血清血清TT4/FT4目前尚没有妊娠期特异的目前尚没有妊娠期特异的目前尚没有妊娠期特异的目前尚没有妊娠期特异的TTTT4 4/FT/FT4 4参考范围参考范围参考范围参考范围FTFT4 4波动较大，受检测方法影响波动较大，受检测方法影响波动较大，受检测方法影响波动较大，受检测方法影响TTTT4 4浓度增加稳定，约为非妊娠时的浓度增加稳定，约为非妊娠时的浓度增加稳定，约为非妊娠时的浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.51.5倍倍倍倍国际上推荐应用国际上推荐应用国际上推荐应用国际上推荐应用TTTT4 4评估妊娠期甲状腺功能评估妊娠期甲状腺功能评估妊娠期甲状腺功能评估妊娠期甲状腺功能9妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化n n妊娠对免疫系统的影响妊娠与甲状腺功能亢进症妊娠与甲状腺功能亢进症11病病 因因 主要包括两种类型妊娠一过性甲状腺毒症 ( gestational transient thyrotoxicosis, GTT )，与hCG浓度增高有关妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关GTT是妊娠早期甲亢最常见的原因12妊娠一过性甲状腺毒症临床特点 常在妊娠前三个月发生 是一种hCG相关性甲亢, hCG增高的水平与病情的 程度相关 无自身免疫性甲状腺疾病史 TRAb及TPOAb阴性 甲状腺功能的改变多为暂时性 妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）：伴剧烈恶心、呕吐， 体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症Kimura M,et al. Clin Endocrinol.1993 13诊断与鉴别诊断 疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加， 或四肢近端肌肉消瘦， 或休息时心率在100次/分确诊甲亢：血TSH98%)124名 对照组孕妇 正常水平TSH对后代的检测(年龄在7-9岁)IQ, Language, Attention, Motor skills, etc.NEJM 1999;341;54928母体甲减对后代智力的影响James Haddow et al N Engl J Med 1999; 341:549-55 病例病例对照对照P P值值例数例数6262124124TSH(mU/l)TSH(mU/l)13.20.3*13.20.3*1.40.21.40.20.0010.001TTTT4 4(ug/dl)(ug/dl)7.40.1*7.40.1*10.60.110.60.10.0010.001FTFT4 4(ng/dl)(ng/dl)0.710.1*0.710.1*0.970.070.970.070.0010.001TPOAb(%)TPOAb(%)77*77*14140.0010.001妊娠17周妇女回顾性甲状腺功能分析29母体甲减对后代智力的影响韦氏儿童智力量表测定7-9岁儿童的智商124名对照组孕妇的后代智商分值1071248名未治疗甲减孕妇的后代智商分值10014名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111妊娠妇女未诊断的甲减会对后代神经发育产生不良影响；如果对妊娠合并甲减者给予L-T4治疗，儿童智力将不受影响James Haddow et al N Engl J Med 1999; 341:549-5530母体甲减对后代智力的影响在妊娠在妊娠在妊娠在妊娠12121212周时母体低周时母体低周时母体低周时母体低T T T T4 4 4 4血症（血清血症（血清血症（血清血症（血清FTFTFTFT4 4 4 4低下低下低下低下,TSH,TSH,TSH,TSH正常正常正常正常（0.15-2.0mIU/L)0.15-2.0mIU/L)0.15-2.0mIU/L)0.15-2.0mIU/L)），其后代在），其后代在），其后代在），其后代在1 1 1 1岁、岁、岁、岁、2 2 2 2岁时的智力发岁时的智力发岁时的智力发岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照育和运动能力评分均低于正常对照育和运动能力评分均低于正常对照育和运动能力评分均低于正常对照 病例病例 对照对照 P P值值1 1岁岁岁岁 智力发育智力发育智力发育智力发育 运动能力运动能力运动能力运动能力 95 95 91 91 105 105 99 99 0.004 0.004 0.02 0.022 2岁岁岁岁 智力发育智力发育智力发育智力发育 运动能力运动能力运动能力运动能力 98 98 92 92 106 106 102 102 0.02 0.02 0.005 0.005Pop，et al. Clinical Endocrinology, 2003, 282.31诊 断 妊娠伴甲减妊娠伴甲减妊娠伴甲减妊娠伴甲减 妊娠前确诊甲减妊娠前确诊甲减妊娠前确诊甲减妊娠前确诊甲减 妊娠期初诊甲减妊娠期初诊甲减妊娠期初诊甲减妊娠期初诊甲减妊娠期甲减的诊断妊娠期甲减的诊断妊娠期甲减的诊断妊娠期甲减的诊断 临床甲减：临床甲减：临床甲减：临床甲减： TSH TSH升高，升高，升高，升高，TTTT4 4/FT/FT4 4降低降低降低降低 亚临床甲减：亚临床甲减：亚临床甲减：亚临床甲减：TSHTSH升高，升高，升高，升高，TTTT4 4/FT/FT4 4正常正常正常正常 低低低低T T4 4血症：血症：血症：血症： TSH TSH正常，正常，正常，正常，TTTT4 4/FT/FT4 4降低降低降低降低 ATA ATA：TSHTSH正常（正常（正常（正常（0.3-2.5mIU/L0.3-2.5mIU/L） TT4 TT4低于低于低于低于100nmol/L100nmol/L（7.8g/dL7.8g/dL）32治治 疗疗 L-T4为首选替代治疗药物L-T4治疗目标和剂量调整妊娠前确诊甲减，调整L-T4剂量，TSH正常再怀孕妊娠期间，L-T4剂量较非妊娠时增加30%-50%妊娠期间诊断甲减，即刻治疗，L-T4 2.0g/kg/d依据妊娠妊娠特异的TSH正常范围，调整L-T4剂量 有学者建议TSH 2.5 mIU/L作为补充L-T4的目标值Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. J Clin Endocrin Metab. 200733胎儿甲状腺功能的建立胎儿甲状腺功能的建立n n妊娠妊娠妊娠妊娠第第1111周以前，胎儿的神经系统发育主要依赖周以前，胎儿的神经系统发育主要依赖母体的甲状腺激素。母体的甲状腺激素。n n从第从第1111周开始，胎儿的下丘脑、垂体开始产生周开始，胎儿的下丘脑、垂体开始产生TRHTRH和和TSHTSH，甲状腺开始摄碘。，甲状腺开始摄碘。n n妊娠妊娠妊娠妊娠第第1212周起，胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素。周起，胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素。n n妊娠妊娠妊娠妊娠2626周，胎儿甲状腺功能完整建立。周，胎儿甲状腺功能完整建立。n n妊娠妊娠妊娠妊娠第第35354040周血清周血清T4T4达到高峰，出生前血清达到高峰，出生前血清TT4100g/LTT4100g/L，血清，血清FT415ng/LFT415ng/L，血清，血清TSH8mU/LTSH8mU/L。34胎儿的脑发育和甲状腺激素胎儿的脑发育和甲状腺激素n n研究证实：母体的甲状腺激素研究证实：母体的甲状腺激素几乎几乎几乎几乎不能通过胎盘。一项从不能通过胎盘。一项从自愿者体内试验得到的结果证实，自愿者体内试验得到的结果证实，妊娠妊娠妊娠妊娠分娩前给予母体分娩前给予母体4 48mg8mg的左旋甲状腺素（的左旋甲状腺素（LT4LT4），仅有），仅有1%-1%-3%3%通过胎盘。通过胎盘。n n近年来开始重视胎儿自身甲状腺激素产生以前的母体甲状近年来开始重视胎儿自身甲状腺激素产生以前的母体甲状激素的作用。激素的作用。妊娠妊娠妊娠妊娠第第6 6周的胎儿体腔内已经发现周的胎儿体腔内已经发现T4T4的存在。的存在。妊娠妊娠妊娠妊娠第第1010周胎儿的脑组织内出现周胎儿的脑组织内出现T3T3核受体，核受体，妊娠妊娠妊娠妊娠第第1212周和周和第第1616周，胎儿周，胎儿T3T3核受体分别增加了核受体分别增加了6 6倍和倍和1010倍。倍。n n这些结果提示在胎儿甲状腺工作之前，即这些结果提示在胎儿甲状腺工作之前，即妊娠妊娠妊娠妊娠的第的第4 46 6个个月（月（T2T2期），胎儿的脑结构发育依赖于母体的甲状腺激素。期），胎儿的脑结构发育依赖于母体的甲状腺激素。从从妊娠妊娠妊娠妊娠的第的第7 79 9个月（个月（T3T3期）开始，胎儿的脑发育依赖于期）开始，胎儿的脑发育依赖于胎儿自身甲状腺产生的甲状腺激素胎儿自身甲状腺产生的甲状腺激素 35如果调整L-T4剂量，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、FT4和TT4亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上Mandel SJ, Thyroid 2005, 15:44-53. 治治 疗疗 36孕期亚甲减的孕期亚甲减的L-T4治疗治疗n n已服用L-T4的甲减患者，如仍处于亚甲减状态，应调整剂量，并注意患者的依从性n n每4-8周随访TSH，调整L-T4的剂量n n使TSH降至参考值范围的低值部分n nL-T4的需要量在孕期明显升高37孕期孕期L-T4需要量增加的原因需要量增加的原因n n孕激素血症孕激素血症-TGB-TGB水平增高，甲状腺激素结水平增高，甲状腺激素结合容量增加，即血液中激素的游离部分减少合容量增加，即血液中激素的游离部分减少n n胎盘水平胎盘水平T T4 4脱碘不足，妊娠前脱碘不足，妊娠前3 3月月T T4 4通过胎盘对通过胎盘对胎儿神经系统发育、儿童期智商（胎儿神经系统发育、儿童期智商（IQIQ）很重要）很重要n nHCGHCG没能发挥作用没能发挥作用38筛筛 查查对妊娠妇女做TSH常规筛查意见不一主张者： AACE 鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害 反对者：ATA 鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,15: 77-79. Ladenson, PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 2000,160:1573-1575.39预预 防防 一致的观点：对甲减的高危人群做妊娠前的筛查 甲减的高危人群包括 有甲状腺疾病个人史和家族史者 有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131I治疗史者 既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者 有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者 Consensus Statement #2 ATA Statement Thyroid,2005,15: 77-79. Ladenson, PW. ATA guidelines Arch Intern Med, 2000,160:1573-1575.J Clin Endocrin Metab. 200740孕妇甲状腺功能筛查及干预孕妇甲状腺功能筛查及干预n n在既往无甲状腺疾病的孕妇中，筛查孕妇合并的甲状腺疾病n n临床及亚临床甲减临床及亚临床甲减n n低甲状腺素血症低甲状腺素血症n n临床及亚临床甲亢临床及亚临床甲亢n nTPOAb阳性孕妇出现甲状腺功能异常的患病率增加n n是否需要干预治疗？吴艺捷，等。待发表资料。41孕妇甲状腺功能筛查及干预孕妇甲状腺功能筛查及干预既往无甲状腺疾病和其既往无甲状腺疾病和其他相关疾病史他相关疾病史20302030例（例（93.98%93.98%）甲状腺疾病和其他相关甲状腺疾病和其他相关疾病既往史阳性疾病既往史阳性130130例（例（6.02%6.02%）甲状腺疾病甲状腺疾病既往史阳性既往史阳性71例例（3.29%）其他相关疾病其他相关疾病既往史阳性既往史阳性59例例（2.73%）已分娩已分娩1503例例甲状腺功能筛查甲状腺功能筛查 2160 2160例例Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49. 42孕妇甲状腺功能筛查及干预孕妇甲状腺功能筛查及干预Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49. 43孕妇甲状腺功能筛查及干预孕妇甲状腺功能筛查及干预 甲功异常中，甲功异常中，甲功异常中，甲功异常中，SCHSCHSCHSCH最常见，构成比为最常见，构成比为最常见，构成比为最常见，构成比为36.19%36.19%36.19%36.19%Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49. 44孕妇甲状腺功能筛查及干预孕妇甲状腺功能筛查及干预TPOAb阳性孕妇，甲状腺功能异常的比率增加阳性孕妇，甲状腺功能异常的比率增加* P0.01Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49. 45孕妇甲状腺功能筛查及干预孕妇甲状腺功能筛查及干预甲状腺功能筛查可以避免漏诊甲状腺功能筛查可以避免漏诊异常孕妇中经筛查发现的甲状腺疾病百分比异常孕妇中经筛查发现的甲状腺疾病百分比 By thyroid screeningBy personal or family historyYijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49. 46研究结果研究结果-妊娠结局妊娠结局妊娠结局妊娠结局 胎儿超声胎儿超声胎儿超声胎儿超声 CHCH未治疗组未治疗组 胎儿腹围、股骨胎儿腹围、股骨(P0.01)(P0.01)CHCH治疗组治疗组 胎儿腹围、股骨与正常组无差异胎儿腹围、股骨与正常组无差异CHCH新生儿体重新生儿体重 未治疗组未治疗组 治疗组治疗组 正常组正常组临床甲减组与正常组胎儿超声腹围比较临床甲减组与正常组胎儿超声腹围比较Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49. 47不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标v双顶径双顶径* *# # 在在21周周时未治未治疗组胎儿双胎儿双顶径明径明显低于正常低于正常对照照组（P0.01）（mm）48不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标v双顶径双顶径* *# # 3131周周时未治未治疗组胎儿胎儿双双顶径明径明显低于正常低于正常对照照组（P0.05）（mm）49不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标v双顶径双顶径* *# # 3232周治周治疗组胎儿双胎儿双顶径高于未治径高于未治疗组（P0.01），）， 2.5 mU/LTSH4 mU/L2.5 mU/LTSH4 mU/L组胎儿双胎儿双顶径低于正常径低于正常对照照组（P0.05） （mm）50不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标v双顶径双顶径* *# # 3636周周时治治疗组胎儿双胎儿双顶径径高于未治高于未治疗组（P0.05）（mm）51研究结果研究结果-妊娠结局妊娠结局妊娠结局妊娠结局 Apgar Apgar Apgar Apgar评分评分评分评分孕妇甲状腺疾病治疗与未治疗组新生儿孕妇甲状腺疾病治疗与未治疗组新生儿ApgarApgar评分比较评分比较甲功正常甲功正常TPOAbTPOAb阳性与亚临床甲减未治疗组显著低于正常组阳性与亚临床甲减未治疗组显著低于正常组4 4个治疗组的新生儿个治疗组的新生儿Apgar 1Apgar 1分钟评分均高于相应未治疗组分钟评分均高于相应未治疗组 *Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49. 52研究结果研究结果-妊娠结局妊娠结局妊娠结局妊娠结局 胎儿窘迫胎儿窘迫 CH & & SCH未治疗组未治疗组FGR 甲功正常甲功正常TPOAb阳性未治疗组阳性未治疗组妊娠期高血压妊娠期高血压 低甲状腺素血症未治疗组低甲状腺素血症未治疗组新生儿畸形新生儿畸形 低甲状腺素血症未治疗组低甲状腺素血症未治疗组新生儿肺炎新生儿肺炎 甲功正常甲功正常TPOAb阳性未治疗组阳性未治疗组 SCH未治疗组未治疗组 低甲状腺素血症未治疗组低甲状腺素血症未治疗组P0.05 P0.01P0.05 P0.01各种不良妊娠结局在各治疗组与正常组间无显著差异各种不良妊娠结局在各治疗组与正常组间无显著差异Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49. 53研究结果研究结果-妊娠结局妊娠结局妊娠结局妊娠结局 孕妇甲状腺疾病治疗组与未治疗组产科并发症与不良结局患病率比较孕妇甲状腺疾病治疗组与未治疗组产科并发症与不良结局患病率比较*Yijie Wu, et al. 5th Huaxia Congress of Endocrinology，2008: Taipei, p49. 54妊娠不良结局不取决于是否有甲减，关妊娠不良结局不取决于是否有甲减，关键是是否得到适当治疗键是是否得到适当治疗n n超敏TSH测定对早期发现L-T4需要量增加，尤其是妊娠前三个月至关重要n n经过治疗甲功正常的患者流产的发生率为4%,和普通人群的发生率没有差别n n即使到妊娠中期和后三个月能接受适当治疗,也能足月妊娠55 防微杜渐：早期诊断，及时治疗防微杜渐：早期诊断，及时治疗TSH是早期发现甲减或亚临床甲减最敏感的参数1.1.简单而经济的治疗方式，明显降低诊疗费用简单而经济的治疗方式，明显降低诊疗费用2.2.预防临床甲减的发生预防临床甲减的发生3.3.预防甲减相关并发症，如不孕、不育、流产等预防甲减相关并发症，如不孕、不育、流产等4.4.有效改善甲减的各种危险因素有效改善甲减的各种危险因素5.5.提高生活质量提高生活质量56妊娠是培育下一代的开始妊娠是培育下一代的开始甲状腺疾病可导致不良的妊甲状腺疾病可导致不良的妊娠结局娠结局积极主动的去处理妊娠期甲积极主动的去处理妊娠期甲状腺疾病，我们责无旁贷状腺疾病，我们责无旁贷57