生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System, BCS)主要内容主要内容 BCS相关概念介相关概念介绍 BCS应用范用范围 BCS决策决策树及及应用用实例例BCSBCS概念的提出概念的提出 Amidon等在等在1995年提出根据年提出根据药物的溶解性和物的溶解性和渗透性将渗透性将药物分物分为4个群个群组Fig. 1 The Biopharmaceutics Classification System as defined by Amidon et al.BCSBCS提出的目的提出的目的 BCS最最初初是是基基于于对药品品上上市市后后的的变更更以以及及放放大大生生产给予予免免除除生生物物等等效效性性研研究究的的考考虑,采采用用测定定体体外外溶溶出出度度来来代代替替体体内内血血药浓度度监测的研究。的研究。 近来近来,基于基于BCS分分类体系免除生物等效研体系免除生物等效研究的究的应用已用已扩展至口服仿制展至口服仿制药（速（速释制制剂）的申的申请。基本药物的基本药物的BCSBCS分类情况分类情况 世界世界卫生生组织列列举的的130种可供口种可供口服服给药的基本的基本药物中，已有物中，已有61种种进行了相行了相应的的BCS分分类。ClassQuantity2110246Tab.1 The distribution of 61 drugsBCSBCS分类依据分类依据溶解性溶解性 高溶解性的高溶解性的药物是指在物是指在37下，下，pH在在17.5范范围内，内，剂量量/溶解度比溶解度比值（D:S ratio）小于）小于250ml的的药物。物。渗透性渗透性 高渗透性高渗透性药物是指在没有物是指在没有证据据说明明药物在胃物在胃肠道不道不稳定的情况下，有定的情况下，有90%以以上的上的药物被吸收。物被吸收。如何定义高渗透性如何定义高渗透性 人体人体肠道灌流道灌流试验 原位原位动物模型物模型 Caco-2 细胞渗透性胞渗透性试验 高于美托洛高于美托洛尔尔 人体人体药物物动力学力学试验 绝对生物利用度生物利用度85% （若存在肝（若存在肝脏首首过效效应，尿中回收，尿中回收药量量85%) 通常，可以通通常，可以通过油水分配系数来大概估油水分配系数来大概估计药物的渗透性物的渗透性（log P1.72为高渗透性高渗透性药物），但忽略了主物），但忽略了主动转运和主运和主动外排的外排的过程。程。在研项目药物的在研项目药物的BCSBCS分类分类例例1：盐酸酸*Solubility：水：水： 5.5910-05 mg/ml ，Dv=536672.6 mlpH 35: 1.6 mg/ml ， Dv=18.75 mlpH 1: 0.1 mg/ml， Dv=300 mlLogP： 5.57Bioavailability: 25%Urine: 80% recoveredBCS class： 4 (FDA) or 2例例2 2：富马酸：富马酸*Solubility：13.4 mg/ml Dv=22.4 ml250 mlLogP： 1.25Bioavailability: 25%BCS class：3例例3 3：醋酸：醋酸*Solubility：不溶于水：不溶于水Log P：无相：无相应数据；易溶于数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、仿，溶于甲醇、乙乙腈和乙醇和乙醇Bioavailability: 80% (rat) 113% (monkey)BCS Class 2BCSBCS的相关参数的相关参数BCS可用三个参数来描述可用三个参数来描述药物吸收特征。物吸收特征。吸收数（吸收数（absorption number, An）剂量数（量数（dose number, Do）溶出数（溶出数（dissolution number, Dn）吸收数（吸收数（Absorption NumberAbsorption Number，AnAn）吸收数是吸收数是预测口服口服药物吸收的基本物吸收的基本变量，是量，是反映反映药物在胃物在胃肠道渗透性高低的函数。道渗透性高低的函数。 An = An = Peff /R/R Tsi = = Tsi / /Tabs Peff：有效渗透率：有效渗透率 R： 肠道半径道半径 Tsi： 药物在物在肠道中的滞留道中的滞留时间 Tabs：药物的吸收物的吸收时间 通常高渗透性通常高渗透性药物有物有较大的大的An值，当当药物的溶出和物的溶出和剂量不限制量不限制药物的口服吸物的口服吸收收时，药物的吸收分数（物的吸收分数（F）与吸收数呈以）与吸收数呈以下指数关系：下指数关系： 当当An=1.15时，药物口服最大吸物口服最大吸收分数收分数约为90%。剂量数（剂量数（Dose Number, DoDose Number, Do） 剂量数是反映量数是反映药物溶解性与口服吸收物溶解性与口服吸收关系的参数关系的参数 M：药物的物的剂量量 V0: 溶解溶解药物所需的体液体物所需的体液体积，通常，通常设为胃胃的初始容量（的初始容量（250ml） Cs：药物溶解度物溶解度溶出数（溶出数（Dissolution Number, Dissolution Number, DnDn）溶出数是反映溶出数是反映药物从制物从制剂中中释放速度的函数放速度的函数D： 扩散系数散系数r： 初始初始药物粒子半径物粒子半径Cs： 药物的溶解度物的溶解度Tsi： 药物在物在肠道中滞留道中滞留时间Tdiss：药物溶出物溶出时间BCSBCS与上述三个参数的关系与上述三个参数的关系ClassDoDnAnLowHighHighLow/HighLowHighLowHighLowLow/HighLowLowDnDn在剂型策略选择中的应用在剂型策略选择中的应用地高辛地高辛灰黄霉素灰黄霉素生物药剂学分类系统的应用生物药剂学分类系统的应用 药品管理机构中的品管理机构中的应用用 药品开品开发领域的域的应用用 药品管理机构中的应用药品管理机构中的应用 生物学生物学实验豁免豁免 1. 速速释型口服固体制型口服固体制剂（按（按USP溶出方法在溶出方法在0.1mol/L HCl、pH4.5和和6.8缓冲液中，冲液中，30min释放大于放大于85%） 2. 制制剂中主中主药在在pH17.5范范围内具有高溶解性内具有高溶解性（D:S90%） 4. 辅料中种料中种类和用量符合和用量符合FDA的的规定，不影响主定，不影响主药的吸收速度和程度的吸收速度和程度 5. 具有具有较宽的治的治疗窗窗 6. 口腔内吸收的制口腔内吸收的制剂不适用于生物学不适用于生物学实验豁免原豁免原则药品管理机构中的应用药品管理机构中的应用型型药物物 若已有明确的体内外溶出相关性，若已有明确的体内外溶出相关性，可考可考虑免除生物等效性研究免除生物等效性研究型型药物物 若若药物在所有生理物在所有生理pH条件下都能快条件下都能快速溶出，也可速溶出，也可获得生物豁免，但要充分考得生物豁免，但要充分考虑赋形形剂对转运体的影响运体的影响药品开发领域的应用药品开发领域的应用候候选药物的物的筛选剂型的型的选择体外体内相关性体外体内相关性候选药物的筛选候选药物的筛选 通透性和（或）溶解性通透性和（或）溶解性过低的低的药物物在在应用用时极易出极易出现口服生物利用度低且个口服生物利用度低且个体差异大等情况；体差异大等情况； 在在药物物发现的早期，制定溶解度和的早期，制定溶解度和通透性的可接受通透性的可接受标准可以有效降低新准可以有效降低新药开开发的的风险FDAFDA对对BCSBCS分类加速仿制药研发的建分类加速仿制药研发的建议议ClassSolubilityPermeabilityBiopharm Risk FDA RequirementHighHighLow RiskIn-vitro dataLowHighModerate RiskIVIVC CorrelationHighLowHigh Risk Human DataLowLowHigh Risk Human Data剂型的选择剂型的选择型型药物物 溶解度和渗透性均溶解度和渗透性均较大，当大，当该类药物在物在0.1 mol/L盐酸中在酸中在15 min内溶出达内溶出达85%以上，可以上，可认为该种种类品种无生物利用品种无生物利用度度问题 若若该类药物存在胃物存在胃肠道内降解和首道内降解和首过作用，可通作用，可通过定位定位释药、包衣、加入代、包衣、加入代谢酶酶抑制抑制剂等方法改善等方法改善型药物型药物 药物溶出是吸收的限速物溶出是吸收的限速过程，体内程，体内与体外溶出基本相似与体外溶出基本相似 影响影响型型药物吸收的因素物吸收的因素 溶解度溶解度 晶型晶型 溶媒化物溶媒化物 粒子大小粒子大小 晶型晶型 无定形的新生霉素在酸性条件下无定形的新生霉素在酸性条件下能能够迅速溶解，而其迅速溶解，而其结晶型溶解很慢，两晶型溶解很慢，两者溶出速度不同，口服者溶出速度不同，口服结晶型新生霉素无晶型新生霉素无效，而无定型有效，而无定型有显著的活性。著的活性。实验证明，明，无定型新生霉素的溶解度比无定型新生霉素的溶解度比结晶型大晶型大10倍，倍，溶解速度也快溶解速度也快10倍。倍。粒径大小粒径大小 通常采用粉碎或微粉化技通常采用粉碎或微粉化技术来减来减小小药物粒径增大比表面物粒径增大比表面积，提高，提高药物与胃物与胃肠液之液之间的接触面的接触面积来增加来增加难溶性溶性药物的物的口服吸收。螺内口服吸收。螺内酯由原来的粗晶片粉碎成由原来的粗晶片粉碎成5m的微粉，的微粉，剂量可降量可降为原来的原来的1/5。 提高生物利用度的方法提高生物利用度的方法制成可溶性制成可溶性盐类制成无定型制成无定型药物物加入适量表面活性加入适量表面活性剂制制剂学方法学方法 固体分散体固体分散体 环糊精包合糊精包合 微乳微乳 纳米技米技术（纳米粒、脂米粒、脂质体、体、纳米胶束、米胶束、纳米乳、米乳、药质体）体） 增加增加药物在胃物在胃肠道内的滞留道内的滞留时间型药物型药物 型型药物的跨膜物的跨膜转运是吸收的限速运是吸收的限速过程，程，同同时可能存在主可能存在主动转运和特殊运和特殊转运运过程。程。 影响影响型型药物吸收的因素物吸收的因素 分子量分子量 脂溶性脂溶性 P-糖蛋白糖蛋白 CYP3A酶酶 促进吸收的方法促进吸收的方法 加入透膜吸收促加入透膜吸收促进剂 改善改善药物的脂溶性（制成前体物的脂溶性（制成前体药） 抑制抑制药物物肠壁代壁代谢及外排及外排转运运 微粒微粒给药体系（脂体系（脂质体、体、纳米粒、米粒、微乳、自微乳）微乳、自微乳） 增加增加药物在胃物在胃肠道的滞留道的滞留时间（生（生物粘附制物粘附制剂、胃内漂浮片）、胃内漂浮片） 型药物型药物 溶解度、渗透性均溶解度、渗透性均较低，通常考低，通常考虑采用静脉采用静脉给药。剂型选择的策略剂型选择的策略型：按照型：按照药物性物性质进行行设计型：着重改善型：着重改善剂型型型：考型：考虑制制备成前成前药型：型：寻找新化学找新化学实体或其他化合物，若体或其他化合物，若该类药物治物治疗窗窄，窗窄，较难仿制仿制BCSBCS指导处方选择指导处方选择ClassSolutbilityPermeabilityFormulation StrategyHighHighConventional capsule or tabletLowHighMicronized API & surfactantNano particle technologySolid dipersionMelt granulation/extrusionLiquid or semisolid filled capsuleCoating technologyHighLowConventional capsule or tabletAbsorption enhancersLowLowCombination of BCS 2 andabsorption enhancersBCSBCS在体内外相关性的应用在体内外相关性的应用 BCS理理论提出体外溶出度提出体外溶出度试验仅仅反反映了活性成分从制映了活性成分从制剂中溶解和中溶解和释放的情况，放的情况，只有当只有当这些些过程是吸收中的限速步程是吸收中的限速步骤时，才可能达到才可能达到预期的体内外相关性。期的体内外相关性。型型 在胃中易于溶出，胃排空成在胃中易于溶出，胃排空成为已已溶出溶出药物吸收的限速步物吸收的限速步骤。 当当药物胃排空比溶出快物胃排空比溶出快时，存在，存在体内外相关性。体内外相关性。型型 溶解度低，溶出是吸收限速溶解度低，溶出是吸收限速过程。通程。通过设计合理的体外溶出合理的体外溶出试验一般可建立良好的一般可建立良好的IVIVC 若相关性与若相关性与预测偏差偏差较远，则可能：可能： 利用制利用制剂学方法改善了学方法改善了药物的溶解度物的溶解度和溶出速度，使和溶出速度，使型型药物能快速而完全地溶出。物能快速而完全地溶出。 药物在胃物在胃肠道中的溶解度接近道中的溶解度接近饱和溶和溶解度，由于解度，由于标准的体外溶出准的体外溶出试验是在是在“漏槽条漏槽条件件”下下进行，行，难以以预测IVIVC。&型型 型型 存在主存在主动转运和特殊运和特殊载体体转运运过程，程，较难预测。 型型 溶解度和渗透性均溶解度和渗透性均较低，体内影响低，体内影响药物吸收因素更加复物吸收因素更加复杂，一般不能，一般不能预测。 BCS决策决策树及及应用用实例例 (Wyeth Legacy, Pfizer)BCS Class 1BCS Class 1药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnonoyesDV(Dose Volume)=Dose/SolubilitySolubility at pH 6 for base at pH 5 for acid Water solubility for nonionizable compound and salt formBCS Class 2BCS Class 2药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnoyesyesyesyesnonoSvehicle：Solubility in pharmaceutical vehicle such as PEG 400, Tween, Miglyol, Corn oil, Gelucire, Cremophor, Poloxamer, ect.noBCS Class 3BCS Class 3药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnononoyesyesnoPeff: Effective permeability from Caco-2 or Rat Perfusion studyMT: metoprolol, FDA high permeability calibration compoundBCS Class 4BCS Class 4药物处方决策树药物处方决策树noyesyesnononoyesyesno举例举例 模型模型药物：物：BCS 二二类药物物 低溶解度低溶解度 pKa=5.2 剂量：量：400 mg pH=5时，DV=5714 L SvehicleDose 高渗透性高渗透性 PappCaco：321 nm/sec (196%metoprolol)Peffrat:0.187 m/sec(125% metoprolol) 处方处方人体人体试验： 1）加入三种表面活性）加入三种表面活性剂与多元醇，湿法制粒与多元醇，湿法制粒 2）碱化的）碱化的PEG软胶囊胶囊 3）干粉混合）干粉混合 药物动力学实验结果药物动力学实验结果Dry BlendWet GranulationPhosal LiquidAlkalized PEG LiquidFormulationAUC/Dose（ng*hr/ml/mg)Dry Blends1.560.88Wet Granulation7.199.80Phosal Liquid16.74.60Alkalized PEG Liquid32.49.93 谢谢大家！大家！