肿瘤生物免疫治疗肿瘤生物免疫治疗朱军2002-12-11肿瘤流行趋势肿瘤流行趋势发病率死亡率原因人口老龄化吸烟等不良生活方式工业化进程中的不良影响肿瘤细胞的特征肿瘤细胞的特征因遗传性质的变异，致细胞突变。具有自己的生长信号途径。可逃避细胞凋亡这一内在生命程序的安排。有“无限”的增殖能力。可生成新生血管。能转移性生长。控制肿瘤的关键控制肿瘤的关键改变不良生活习惯干预癌前病变早期诊断适度治疗肿瘤治疗模式肿瘤治疗模式手术治疗放射治疗传统化学药物治疗生物免疫及靶向药物治疗肿瘤肿瘤治疗原则治疗原则综合化个体化关注生活质量手术治疗：更“好巧小少”。药物治疗：高效低毒新靶点。放射治疗：更“稳准狠”。化疗的发展化疗的发展5070年：HN2，CTX，5-FU等单药。7080年：ADM，DDP等联合化疗。8000年：紫杉类，喜树碱类新化疗药等。 美罗华，赫塞停，格列卫等 新靶点药物。 21世纪 ：生物免疫和靶向治疗。 传统化疗药物的特点传统化疗药物的特点相对的非特异细胞毒药物。利用肿瘤细胞与正常细胞之间的动力学差异。治疗窗较狭窄。什么是生物免疫治疗？什么是生物免疫治疗？ 通过激发和利用机体的免疫反应拮抗肿瘤细胞。 凡应用生物技术手段治疗肿瘤者，皆可列入肿瘤生物免疫治疗范畴。 生物免疫治疗的理论基础生物免疫治疗的理论基础 肿瘤细胞具有抗原性，并能引起抗体免疫应答。免疫系统的构成免疫系统的构成免疫器官中枢：胸腺，骨髓外周：脾，扁桃腺，淋巴结免疫活性细胞特异性：T细胞/B细胞非特异性：巨噬细胞，粒细胞生物活性产物人体及淋巴结示意图免疫活性细胞免疫系统的作用免疫系统的作用识别：自我与非己区别：有害与无害生物免疫治疗的一般原理生物免疫治疗的一般原理生命机制稳态论免疫调控论基因拮抗论肿瘤抗原的概念肿瘤抗原的概念免疫原性特异性个体特异肿瘤类型特异肿瘤相关特异免疫反应性CTLCDC，ADCC肿瘤抗原的其它作用肿瘤抗原的其它作用参与信号传导参与物质运输介导细胞与细胞间的反应介导细胞与基质间的反应免疫研究的成果免疫研究的成果抗原递呈机理T细胞受体细胞粘附分子和共刺激分子免疫调控及免疫监视肿瘤逃脱免疫杀伤机制医学生物技术的进步医学生物技术的进步基于基因组学和蛋白质学的新诊断技术分子诊断。基于基因工程改造的新预防疫苗。重组疫苗新靶点药物及治疗。组合化学及重组药物。肿瘤生物学研究的动向肿瘤生物学研究的动向端粒及端粒酶血管生成信号传导凋亡生物免疫治疗生物免疫治疗的特点？的特点？选择性杀伤肿瘤。分化与抑制肿瘤细胞。调节和平衡机体免疫系统。 生物免疫治疗的演进生物免疫治疗的演进19世纪末，Coley毒素治疗肿瘤。1953年，动物肿瘤特异性移植抗原的发展，诞生了肿瘤免疫学。1980年后，非特异性生物免疫刺激剂的发现。1985年以后，开始使用CTL和LAK细胞，提出生物反应调节剂理论。生物免疫治疗分生物免疫治疗分类类利用各种生物免疫调节剂，细胞因子，肿瘤疫苗和基因导入等方法，调节机体免疫拮抗肿瘤。直接使用特异性单克隆抗体抗肿瘤抗原。种类种类非特异性主动免疫疗法特异性主动免疫疗法细胞因子治疗 过继性免疫治疗靶向治疗基因治疗生物反应调节剂生物反应调节剂Biological Response Modifier， 1982年，Oldham首次提出BRM的概念。调整宿主对肿瘤的反应，使二者朝着有利于治疗的方向发展。BRM主要来源于微生物，植物及生物工程。Bio-chemotherapy； Chemo-immunotherapy生物反应调节剂的作用机制生物反应调节剂的作用机制调节肿瘤细胞的生长与分化。抗肿瘤增敏作用。抑制肿瘤血管生成。刺激宿主抗肿瘤的免疫应答。促进造血免疫功能的恢复。生物反应调节剂的种类生物反应调节剂的种类中医中药多糖类：香菇多糖，云芝多糖，葡聚糖，多抗甲素等。微生物及其衍生物：短小棒状杆菌，BB素，高聚生，胞必佳，乌体林斯,溶链球菌等。胸腺肽：胸腺肽，胸腺五肽，日达仙等。化学合成类：左旋咪唑，转移因子，免疫核糖核酸等。中医药在肿瘤治疗中的作用中医药在肿瘤治疗中的作用千余年来的中医药理论博大精深。中西医结合治疗优势互补。存在问题制约发展。前景依然美好。阴阳平衡，天人合一阴阳正邪虚实常用抗肿瘤中成药常用抗肿瘤中成药扶正抑瘤，清热解毒，活血化淤：康莱特注射液，华蟾素注射液，艾迪注射液，榄香烯乳，威麦宁胶囊，参莲胶囊，参一胶囊，香菇多糖，云芝多糖，六神丸等。益气养血，滋补肝肾：贞芪扶正胶囊，百令胶囊，施普瑞，参芪胶囊，生血宝，八珍颗粒，强力生白片。细胞因子疗法细胞因子疗法外源性细胞因子治疗IL-2，IL-4，IL-6，IL-12，IL-11INF -，-，-。TNF -，-。CSF-G/GM/MEPO内源性细胞因子导向和基因治疗 干扰素治疗恶性淋巴瘤干扰素治疗恶性淋巴瘤对低度NHL有效。能延长缓解期和可能有助于提高生存期。与化疗联用，患者可耐受，但血液毒性增加。干扰素干扰素慢性不良反应慢性不良反应脱发性功能减退自身免疫异常抑郁基因的分类基因的分类癌基因抑癌基因细胞周期调节基因凋亡基因DNA修复基因生长因子及其受体基因信号传导相关基因激素受体基因基因改变的方式基因改变的方式DNA序列改变造成蛋白质结构性改变。基因扩增基因异位基因缺失基因甲基化缺失基因治疗的种类基因治疗的种类自杀基因（药物敏感基因）转染肿瘤细胞，诱导和增强宿主的免疫反应。TNF，IL-2R；IL2，MDR等抑癌基因疗法反义寡核苷酸基因治疗癌基因基因靶向核素治疗125I“分子手术刀”基因治疗的基本问题基因治疗的基本问题基因转导或转染率定位靶器官或靶组织的能力基因表达水平表达持续时间基因治疗的临床试验基因治疗的临床试验第一例试验性基因治疗1990-NIH 。第一例可能相关的基因治疗死亡。（1999 US）进行中的试验性基因治疗 600余项。首例基因治疗后出现白细病样反应。2002-10，法国。肿瘤疫苗肿瘤疫苗细胞疫苗分子疫苗（修饰抗原提呈细胞疫苗）肿瘤抗原多肽肿瘤蛋白（热休克蛋白）基因疫苗（修饰的抗原提呈细胞疫苗）Active immunotherapyProphylactic Immnunizations16型人乳头状病毒疫苗的对照性临床试验-Laura A ,N Engl J med 2002;347:164551 糖蛋白-D佐剂疫苗预防生殖器疱疹-Lawrence R, N Engl J med 2002;347:165261 Therapeutic VaccinationTherapeutic Vaccination抗原的选择试验对象目前状况初步体会Clinical Trial The first clinical trial of Id vaccination for lymphoma was at Stanford University in 1988.The clinical activety of Id-KLH vaccination has been confirmed at NCI in 1999.DNA疫苗对脑瘤或淋巴瘤，2003年，意大利。过继性免疫治疗过继性免疫治疗输注抗肿瘤免疫效应细胞治疗肿瘤。IL-2/LAKTIL（肿瘤侵润淋巴细胞）CTL（细胞毒性T淋巴细胞）NK CIKDCADOPTIVE TRANSFERADOPTIVE TRANSFERHIGH DOSE CTL13 例黑色素瘤患者， 晚期转移，预期可生存数月。10例患者存活624个月。6例患者获PR Rosenberg. NCI Science 2002,297,1973DCDC介导的生物治疗介导的生物治疗扩增培养DC的特点DC的肿瘤疫苗肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激肿瘤组织物抗原及细胞因子基因转染及修饰肿瘤抗原与DC的融合DCDC应用的途径应用的途径静脉注射皮下注射皮内注射腹稿注射淋巴结注射肿瘤体注射靶向治疗的定义靶向治疗的定义借助各种对肿瘤细胞有选择性亲和作用的物质，将治疗制剂和药物限定在特定的器官组织细胞内，尽量避免对正常组织细胞的影响。靶向药物针对肿瘤细胞的基因突变或表达异常进行治疗。Targeting therapyTargeting therapy_Poul Ehrlich靶向药物的分类靶向药物的分类信号传导分子抑制剂：STI571（2001年）表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂： herceptin（1998年）Iressa（ZD1893): NSCLC,乳癌新生血管（VEGFR）抑制剂：SU5416端粒酶抑制剂肿瘤耐药的逆转剂单抗的类型单抗的类型未结合型：“弹头” 结合型： “弹药-偶联物”核素，免疫毒素，细胞毒药物，细胞因子，酶抗独特型: anti-idiotypic antibody双特异型：Bispecific antibody,BsAB基因工程抗体用于临床治疗的单抗用于临床治疗的单抗Herceptin: 1998年Mylotorg: Gemtuzumab (anti-CD33+肿瘤抗生素) 2000年第一个药物免疫偶联物。Panorex: 17-1A (直肠癌单抗） ） ZA11： SCLC单抗C242, C245，hum-14: 结肠癌单抗131I-抗铁蛋白单抗： 肝癌单抗抗her2免疫毒素： 胃癌单抗抗前列腺癌单抗：抗黑色素瘤单抗：治疗淋巴瘤的单抗治疗淋巴瘤的单抗未结合型：Mabthera: 1997 年第一个单抗。Campath-1H（anti-CD52）B-E8（anti-IL-6)抗独特型单抗双特异抗体结合型Zevalin：2002年，第一个放射免疫偶联物I131anti-CD19-蓖麻毒素蛋白/anti-22-蓖麻毒素蛋白抗体研究的发展抗体研究的发展第一代：多克隆抗体第二代：杂交瘤技术抗体第三代：噬菌体抗体治疗淋巴瘤的单抗治疗淋巴瘤的单抗未结合型：Mabthera: 1997 年第一个单抗。Campath-1H（anti-CD52）B-E8（anti-IL-6)抗独特型单抗双特异抗体结合型Zevalin：2002年，第一个放射免疫偶联物Bexxar:anti-CD19-蓖麻毒素蛋白/anti-22-蓖麻毒素蛋白Ibritumomab ：murine antibodyparent of Rituximab(IDEC-Y2B8)Tiuxetan (MX-DTPA) conjugatedto antibody forming strongurea-type bondStable retention of 90YCD20antigenB cellZevalin90YTiuxetanIbritumomaba murine IgG2a antibody Iodine 131 CD20antigenB cellBexxarTositumomabI单抗药物的作用特点单抗药物的作用特点特异性结合与分布选择性杀伤高效低毒独特的抗肿瘤机制联合应用广泛可克服耐药单抗药物的作用机制单抗药物的作用机制ADCCCDC诱导凋亡影响细胞因子的释放（IL-2，TNF）作用于抗独特行网络协同作用单抗治疗的局限性单抗治疗的局限性巨大肿块HAMA非特异性毒性提高单抗疗效的策略提高单抗疗效的策略选择和寻找适当的新“靶点”“武装”抗体偶联物分子的小型化减少“排斥”-纯化及人源化鼠源嵌合人源综合治疗血管新生血管新生概念：1971年哈佛大学Jidan Folkman新生血管调控因子:1997年Jidan Folkman发现血管內皮抑制素。来源血管形成开关平衡假说：血管生成抑制剂的特点血管生成抑制剂的特点Tumor angiogenesis inhibitor TAI内皮细胞的基因表达相对稳定。内皮细胞的增殖速度较快。直接暴露于血流中。TAITAI的的分类分类抑制血管内皮细胞。抑制血管生长因子的活化。抑制基底膜降解。抑制内皮细胞特异性整合素。其它影响非特异性作用机制。TAI的挑战的挑战 肿瘤的异质性肿瘤内皮细胞的多样性肿瘤新生血管调控因子的复杂性使用时机受限制范围：儿童，孕妇，外伤值得注意的问题值得注意的问题规范化治疗和观察的困难。医学探索与媒体宣传的矛盾。费用与疗效的比值。免疫功能的调节比较盲目。免疫功能评估比较粗略。基因治疗引发安全性问题基因治疗引发安全性问题 基因革命的潜力正在将医疗从终末期疾病的关注转变为预测与预防的关注。 若公众期望一种新的治疗手段从一开始则完全安全，那么未来将没有任何新的医疗手段出线。 _Dr.Woo.2002-10; US Mount. Sinai Univ.小结小结 免疫治疗有效可行 综合治疗必由之路