骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（2014年版）解读读廊坊市中医院血液科MKTDACINJ201224002主要内容1. 概述概述2.诊断3.治疗骨髓增生异常综合征（MDS）MDS是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.可自我复制的“原始”细胞髓系共同祖细胞淋系共同祖细胞原始巨核细胞原红细胞原单核细胞原始粒细胞巨核细胞网状细胞血小板红细胞粒细胞B 淋巴细胞单核细胞造血干细胞细胞遗传学MDS的发病机制Lancet 2014; 383: 223952免疫攻击环境暴露衰老放疗和化疗（微）环境变化（成骨细胞功能障碍？），免疫失调体细胞基因突变（表观遗传调控因子，剪接体基因）表观遗传学改变（启动子甲基化）联合单倍剂量不足（中间缺失）祖细胞凋亡增加，分化缺陷间充质干细胞MDS-启动细胞MDS祖细胞细胞减少克隆选择（额外的遗传病变）向AML转化的风险AML克隆扩增HSCMesenchymal celts流行病学：MDS属于老年性疾病校正年龄发病率（/10万/年）美国MDS发病率（2007-2011，SEER）1总体体发病率：病率：4.9/10万人年万人年1男性：6.7/10万人年女性：3.8/10万人年1.http:/seer.cancer.gov/csr/1975_2011/results_merged/sect_30_mds.pdf 2.Lancet 2014; 383: 223952（岁）n=20,541中位诊断年龄：6570 岁25中国MDS流行病学调查数据有限Ann Hematol. 2012;91(8):1321-2. 发病率（/10万/年）中国MDS发病率（2004-2007，上海）总体体发病率：病率：1.51/10万人年万人年男性：1.48/10万人年女性：1.54/10万人年中位诊断年龄：62岁发病率较低的原因：由于种族差异和环境原因，亚洲人发病率可能比西方低；诊断技术和方法存在差异；使用了不同的诊断标准和分类n=156.089105MDS患者5年相对生存率较低5年相对生存率（%）MDS患者5年相对生存率（2000-2002，HAEMACARE）总体体5年相年相对生存率：生存率：30.8%（岁）n=3077Haematologica. 2013;98(2):230-8.主要内容1.概述2.诊断断3.治疗MDS的诊断标准两个必要条件一个确定标准MDS必要条件持续一系或多系血细胞减少：红细胞（HGB 110g/L）中性粒细胞中性粒细胞绝对计数（ANC）1.5x109/L血小板（PLT100x109/L）排除其他可以导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾患。中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.MDS的诊断标准两个必要条件一个确定标准MDS确定标准发育异常：骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞的比例10%；环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例15%；原始细胞：骨髓涂片中达5%19%；MDS常见染色体异常中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.MDS的辅助诊断标准疑似MDS不满足诊断标准辅助诊断标准高度疑似MDSICUSYESNOMDS流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和(或)髓系存在单克隆细胞群；遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群；骨髓和(或)外周血中祖细胞的CFU（集簇）形成显著和持久减少。中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.需要与MDS鉴別的因素或疾病 维生素B12和叶酸缺乏； 接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接触有血液毒性的化学制品或生物制剂等； 慢性病性贫血（感染、非感染性炎症或肿瘤）、慢性肝病、HIV感染； 自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减退或其他甲状腺疾病； 重金厲中毒、过度饮酒； 其他可累及造血干细胞的疾病再生障碍性贫血、原发性骨髓纤维化（尤其需要与伴有纤维化的MDS相鉴別）、大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）、阵发性睡眠性血红蛋内尿症（PNH）、急性白血病尤其是伴有血细胞发育异常的形态学特点的患者或急性髓系白血病（AML）-M7及其他先天性或遗传性血液病（如先天性红细胞生成异常性贫血、遗传性铁粒幼细胞性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少症和先天性纯红细胞再生障碍性贫血等）中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.诊断方法病史、体检排除反应性发育异常必需的检测项目外周血细胞计数、网织红细胞血清铁蛋白、维生素B12、叶酸EPO水平外周血涂片骨髓涂片骨髓病理细胞遗传学检测推荐的检测项目荧光原位杂交技术骨髓细胞流式细胞术检查可选的检测项目SNP-array基因突变检测核心：细胞形态学检测、细胞遗传学检测中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.骨髓形态骨髓形态1骨髓病理23 流式细胞学 分子生物学4细胞遗传学检测 FISH检测 细胞形态学检测红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常环形铁粒幼红细胞I型为无嗜天青颗粒的原始细胞；II型为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞原始细胞比例增高细胞发育异常5%19%10%15%中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.外周血和骨髓中细胞发育不良的特征红细胞系粒细胞系巨核细胞系外周血红细胞大小不等粒细胞核分叶减少（假Pelger-Huet）血小板生长异质性红细胞异形粒细胞胞质低颗粒/脱颗粒巨大血小板嗜碱性颗粒原始细胞骨髓双核核异形大型单裂片的形式核间桥粒细胞核分叶减少（假Pelger-Huet）小双核不规则核边缘核分叶增多核分散巨幼红细胞样的变化假Chediak-Higashi颗粒小巨核细胞环形铁粒幼细胞粒细胞胞质低颗粒/脱颗粒脱颗粒细胞质内含体细胞大小不等胞质桥hemoglobinizationFringed cytoplasm空泡Blood. 2013 Oct 24;122(17):2943-64. 核出芽核间桥核碎裂多核核多分叶巨幼样变空泡PAS染色阳性红系病态表现环状铁粒幼细胞核分叶减少不规则核分叶增多颗粒减少或无颗粒胞体小假Chediak-Higashi颗粒异常增大Auer小体粒系病态表现小巨核细胞核分叶减少多核巨核系病态表现骨髓形态1骨髓病理骨髓病理23流式细胞学 分子生物学4细胞遗传学检测 FISH检测骨髓病理活检通常在髂后上棘取骨髓组织，长度不少于1.5 cm。意义：有助于排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病提供患者骨髓内细胞增生程度，巨核细胞数量，原始细胞群体，骨髓纤维化及肿瘤骨髓转移等重要信息方法：Gomori银染色原位免疫组化（immunohisto-chemical，IHC）检测标志：CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.Gomori银染色MDS 1级多细胞骨髓纤维化 (Gomori, 400x).Special Techniques Applied to Bone Marrow Biopsies in the Diagnosis of Myelodysplastic Syndromes. Connection 2010; 195-202.原位免疫组化（IHC）MDS. CD34免疫组化染色显示原始细胞略有增加，显示肿瘤状态Leuk Res. 2007 Dec;31(12):1609-16.骨髓形态1骨髓病理23流式细胞学 分子生物学4细胞遗传学检测 FISH检测细胞遗传学检测染色体核型检测，分析20个骨髓细胞的中期分裂象特异性诊断价值-7/7q-、-5/5q-、i(17q)/t (17p)、-13/13q-、11q-、12p-/t (12p)、9q-、idic(X) (q13)、t(11；16)(q23；p13.3)、t(3；21)(q26.2；q22.1)、t(1；3)(p36.3；q21.2)、t(2；11)(p21；q23)、inv(3)(q21；q26.2)、t(6；9)(p23；q34)中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.常见染色体异常的发生率40%60%的MDS患者具有非随机的染色体异常，其中以-5/5q-、- 7/7q-、+8、20q-和-Y最为多见。MDS重现性染色体异常发生率Blood. 2013 Oct 24;122(17):2943-64. FISH检测应用的时机形态发育不良/血细胞持续减少常规检测充足（20个染色、分散良好的中期分裂相）不适合FISH检测（20个染色、分散良好的中期分裂相）临床适合进行有针对性的FISH检测Am J Clin Pathol. 2010 Feb;133(2):260-4. MDSYesNo骨髓形态1骨髓病理23流式细胞学 分子生物学4细胞遗传学检测 FISH检测流式细胞术检测目前尚未发现MDS特异性的抗原标志或标志组合，但流式细胞术对于低危MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴別诊断有应用价值。对于无典型形态、细胞遗传学证据、无法确诊MDS的患者，流式细胞术检测有3个异常抗原标志，提示MDS的可能。中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.应用二代测序技术，944例MDS患者进行了104种常见突变基因的测序，89.5%可检出至少1种异常分子生物学检测Leukemia. 2014 Feb;28(2):241-7. 小结：MDS的诊断方法中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.骨髓增生异常综合征分分 型型FAB分型1982年FAB协作组提出以形态学为基础的MDS分型体系主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞发育异常的特征，特別是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞比例、Auer小体及外周血单核细胞数量，FAB类型外周血骨髓难治性贫血（RA）原始细胞1%原始细胞5%环形铁粒幼红细胞性难治性贫血（RAS）原始细胞1%原始细胞有核红细胞的15%难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）原始细胞20%而30%；或幼稚粒细胞出现Auer小体慢性粒-单核细胞白血病（CMML）原始细胞1109/L原始细胞5%20%中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.WHO（2008）分型1997年WHO开始修订MDS的FAB分型方案。2008年WHO推出了修订的MDS分型方案（WHO2008），MDS患者均应按照WHO2008分型方案进行诊断分类。中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.MDS 2008年WHO修订分型分型分型外周血外周血骨髓骨髓难治性血细胞减少伴单系发育异常 (RCUD)难治性贫血（RA）难治性中性粒细胞减少（RN）难治性血小板减少（RT）一系或两系血细胞减少a原始细胞无或少见（1%）b一系发育异常；发育异常的细胞占该系细胞10%或以上原始细胞5%环状铁粒幼红细胞15%难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞(RARS)贫血无原始细胞环形铁粒幼细胞/红系前体细胞15%仅红系发育不良原始细胞5%难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）血细胞减少原始细胞无或少见（1%）b无Auer小体单核细胞1x109 /L两系发育异常的细胞10%原始细胞 5%无Auer小体环状铁粒幼细胞15%；难治性贫血伴原始细胞增多-1 (RAEB-1)血细胞减少原始细胞5%b无Auer小体单核细胞1x109 /L一系或多系发育异常；原始细胞5%-9%b无Auer小体难治性贫血伴原始细胞增多-2 (RAEB-2)血细胞减少原始细胞5-19%有或无Auer小体c单核细胞1x109/L一系或多系发育不良原始细胞10%-19%有或无Auer小体cMDS-未分类（MDS-U）血细胞减少原始细胞1%b一系或多系发育异常细胞10%同时伴细胞遗传学异常原始细胞5%#MDS伴单纯5q-贫血血小板正常或升高原始细胞无或少见（1%）分叶减少的巨核细胞正常或增多原始细胞5%细胞遗传学异常仅见5q-无Auer小体注：a：两系血细胞减少偶见，全血细胞减少应诊断为MDS-U；b：如果骨髓中原始细胞5%,外周血中2%-4%，则诊断为RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始细胞为1%，应诊断为MDS-U；c：伴有Auer小体，原始细胞在外周血中5%，骨髓中10%，应诊断为RAEB-2中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.与FAB相比，WHO2008的变化 将诊断AML的骨髓原始细胞比例阈值由30%降至20%，将RAEB-t亚型并入AML； 增加了难治性血细胞减少伴单系发育异常的亚型（RCUD）； 将CMML划分入1个新的髓系肿瘤类別MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）； 增加1个以5q-为分类特征的亚类：伴有单纯5q-的MDS； 将伴有多系发育异常的环形铁粒幼细胞（RCMD-RS）归入RCMD； 根据外周血和骨髓的原始细胞比例将RAEB分为RAEB-1和RAEB-2。中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.主要内容 预后分组预后分组与分型的关系FAB分型分型分型预后分组IPSSWHO（2008）分型）分型WPSSIPSS-RMDS的国际预后积分系统（IPSS）预后变量积分00.511.52骨髓原始细胞（%）5%5%-10%11%-20%21%-30%染色体核型a好中等差血细胞减少系列b0-12-3注：a：预后好核型：正常，-Y，del(5q) 、del(20q) ；预后中等核型；其余异常；预后差核型：复杂（3个异常）或7号染色体异常。b：中性粒细胞绝对计数1.8109/L，HGB100 g/L，PLT210血红蛋白（g/L）1008010080血小板计数（109/L）1005010050中性粒细胞绝对值（109/L）0.83个）。IPSS-R危危险度分度分类：极低危：极低危：1.5分；低危：分；低危：1.53分；中危：分；中危：34.5分；分；高危：高危：4.56分；极高危：分；极高危：6分分中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.MDS的WHO预后评分系统（WPSS）预后变量积分0123WHO分类RCUD、RARS、伴有单纯5q-RCMDRAEB-1RAEB-2核型a好中等差严重贫血b无有注：a：预后好核型：正常核型，-Y，5q-，20q-；预后中等核型：其余异常；预后差核型：复杂（3个异常）或7号 染色体异常。 b：男性患者HGB90 g/L，女性患者HGB80 g/L。WPSS危险度分类：极低危：0分；低危：1分；中危：2分；高危：34分；极高危：56分中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.主要内容1.概述2.诊断3.治治疗MDS患者按预后分组系统分为两个治疗组相相对低危低危组相相对高危高危组低危中危-1中危-2高危极低危低危中危高危极高危极低危低危中高危极高危危IPSSWPSSIPSS-R中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8不同危险度分组的治疗目标不同改善造血提高生活质量延缓疾病进展延长生存期治愈中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8相对低危组相对高危组治疗方案相对低危组治疗方案相对高危组治疗方案疗效评价标准相对低危组MDS患者的治疗小结中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8相相对低危低危组IPSS：低危/中危-1WPSS：极低危、低危、中危IPSS-R：极低危、低危、中危无临床症状、骨髓原始细胞5%、无不良预后核型异常症状性贫血严重血细胞减少、输血依赖或原始细胞增多65岁有供者来源、不良预后核型或原始细胞比例持续增高或药物治疗反应欠佳观察随访5q-异常来那度胺骨髓原始细胞5%，核型正常或+8，（骨髓低增生）抗人胸腺细胞球蛋白和（或）环孢素免疫抑制输RBC、祛铁、EPOG-CSF地西他滨或阿扎胞苷异基因造血干细胞移植无临床症状患者：推荐观察随访必须强调，要让患者理解观察的安全性取决于常规监测随访的目标包括及早识别2：日益恶化的血细胞减少，循环或骨髓中原始细胞数目增加，染色体核型进化1.中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8; 2.Malcovati L1, et al. Blood. 2013;122(17):2943-64. 观察随访1相相对低危低危组IPSS：低危/中危-1WPSS：极低危、低危、中危IPSS-R：极低危、低危、中危无临床症状、骨髓原始细胞5%、无不良预后核型异常MDS患者应用支持治疗的指征红细胞输注：HGB60 g/L或伴有明显贫血症状（老年、机体代偿能力受限、需氧量增加患者时，可放宽输注指征）G-CSF/GM-CSF：中性粒细胞缺乏且伴有反复或持续性感染EPOG-CSF：输血依赖患者治疗前EPO水平500 U/L和红细胞输注依赖较轻（每月1000 g/L患者可接受祛铁治疗成分输血造血生长因子祛铁治疗中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8单纯5q-异常的症状性贫血患者：推荐来那度胺免疫调节药物来那度胺：部分患者可减轻或脱离输血依赖，并获得细胞遗传学缓解，生存期延长不适合来那度胺的情况骨髓原始细胞比例5%；复杂染色体异常；IPSS-中危2或高危组；检出p53基因突变中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8相相对低危低危组IPSS：低危/中危-1WPSS：极低危、低危、中危IPSS-R：极低危、低危、中危症状性贫血5q-异常来那度胺骨髓原始细胞5%核型正常或+8（骨髓低增生）抗人胸腺细胞球蛋白和（或）环孢素免疫抑制输RBC、祛铁、EPOG-CSF中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8相相对低危低危组IPSS：低危/中危-1WPSS：极低危、低危、中危IPSS-R：极低危、低危、中危症状性贫血5q-异常来那度胺骨髓原始细胞5%，核型正常或+8，（骨髓低增生）抗人胸腺细胞球蛋白和（或）环孢素免疫抑制输RBC、祛铁、EPOG-CSF根据指征筛选的症状性贫血患者：推荐免疫抑制治疗IST即抗胸腺细胞球蛋白单药或联合环孢素治疗，可考虑用于具备下列条件的患者：60岁的IPSS低危或中危-1骨髓原始细胞比例5%骨髓增生低下正常核型或单纯+8输血依赖HLA-DR15PNH克隆IST适用于经过仔细筛选的症状性MDS患者严重血细胞减少/输血依赖：推荐去甲基化药物去甲基化药物（HMA）：改善血细胞减少、减轻或脱离输血依赖1作用机制：DNA甲基化在血液系统恶性肿瘤的发病机制中起重要作用。高甲基化在DNA合成过程中可以逆转，使其成为一个潜在的治疗靶点2HMA药物：5-氮扎-2-脱氧胞苷（地西他滨）5-阿扎胞苷（AZA）*5-阿扎胞苷（AZA）未获CFDA批准上市1.中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8.2.Hagop Kantarjian. Cancer 2006; 106:1794-80.地西他滨或阿扎胞苷*相相对低危低危组IPSS：低危/中危-1WPSS：极低危、低危、中危IPSS-R：极低危、低危、中危严重血细胞减少、输血依赖或原始细胞增多相关概念及风险严重血细胞减少1u严重贫血：男性患者HGB90 g/L女性患者HGB80 g/Lu严重血小板减少：30109/Lu严重中性粒细胞减少：5%，11%2骨髓原始细胞5%，适用IST骨髓原始细胞11%，属于IPSS-中危2药物治疗反应欠佳患者：推荐allo-HSCTallo-HSCT是目前唯一能根治MDS的方法造血干细胞来源：同胞全相合供者非血缘供者单倍型相合血缘供者allo-HSCT的适应证：年龄65岁、相对高危组MDS患者；年龄65岁、伴有严重血细胞减少、经其他治疗无效的中低危患者中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8相相对低危低危组IPSS：低危/中危-1WPSS：极低危、低危、中危IPSS-R：极低危、低危、中危65岁有供者来源、不良预后核型或原始细胞比例持续增高或药物治疗反应欠佳异基因造血干细胞移植主要内容相对低危组治疗方案相对高危组治疗方案疗效评价标准相对高危组MDS患者的治疗小结中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8急性髓系白血病样化疗地西他滨或阿扎胞苷65岁或体能不良65岁且体能良好无供者来源有供者来源支持治疗地西他滨或阿扎胞苷异基因造血干细胞移植急性髓系白血病样化疗地西他滨或阿扎胞苷预后不良的细胞遗传学异常地西他滨或阿扎胞苷骨髓原始细胞5%不考虑骨髓细胞增生程度和形态学骨髓完全缓解骨髓：原始细胞5%且较治疗前减少50%外周血：如果达到血液学改善（HI），应同时注明疾病稳定未达到部分缓解的最低标准，但至少8周以上无疾病进展证据血液学改善（疗效必须维持8周）红系反应（治疗前HGB110 g/L）HGB升高15 g/L红细胞输注减少，与治疗前比较，每8周输注量至少减少4个单位。仅治疗前HGB90 g/L且需红细胞输注者才纳入红细胞输注疗效评估血小板反应（治疗前PLT20109/L者，净增值30109/L；或从20109/L且至少增高100%中性粒细胞反应（治疗前ANC0.5109/L治疗失败治疗期间死亡或病情进展，表现为血细胞减少加重、骨髓原始细胞比例增高或较治疗前更高危的亚型注：ANC：中性粒细胞绝对计数中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8MDS国际工作组（IWG）疗效标准（续）类别疗效标准（疗效必须维持4周）完全缓解或部分缓解后复发以下情况出现1项骨髓原始细胞回升至治疗前水平ANC或PLT较达最佳疗效时下降50%HGB下降15 g/L 依赖输血血液学改善后进展或复发至少有下列1项：ANC或PLT较最佳疗效时下降50%HGB下降15 g/L依赖输血细胞遗传学反应完全细胞遗传学反应：染色体异常消失且无新发异常部分细胞遗传学反应：染色体异常中期分裂相比例减少50%疾病进展原始细胞增加50%出现下列任何1项：ANC或PLT较最佳缓解疗效时下降50%HGB下降20 g/L依赖输血生存结束时点：总体生存：任何原因死亡无事件生存：治疗失败或任何原因死亡无进展生存：病情进展或死于MDS无病生存：至复发时为止死因别死亡：MDS相关死亡注：ANC：中性粒细胞绝对计数中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-864