第第3章章 药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics） 研究内容：研究内容： 药物体内过程药物体内过程 机体对药物的处置机体对药物的处置 （disposition） 吸收吸收(absorption) 分布分布 (distribution) 代谢代谢(metabolism) 排泄排泄 (excretion) 体内药物浓度（血药浓度）动力学规律体内药物浓度（血药浓度）动力学规律 第第1节节 药物的体内过程药物的体内过程 药物在体内的跨膜转运方式：药物在体内的跨膜转运方式： 简单扩散简单扩散 被动转运被动转运 易化扩散易化扩散 滤过扩散滤过扩散 主动转运主动转运 膜动转运膜动转运 一、被动转运（下山转运）一、被动转运（下山转运）l特点特点：（：（1）药物顺浓度差转运）药物顺浓度差转运l （2）不耗能）不耗能l （3）不需要载体）不需要载体l （4）无饱和性、竞争性。）无饱和性、竞争性。易化扩易化扩散除外散除外 当药物当药物pKa不变时，改变溶液的不变时，改变溶液的pH，可明显影，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。 l归纳：归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离弱酸性药物在酸性环境中，解离 l 少，吸收多，排泄少；少，吸收多，排泄少；l 在碱性环境中，解离多，吸收少，在碱性环境中，解离多，吸收少，l 排泄多。排泄多。l二、主动转运（active transport）l特点特点：（：（1）药物逆浓度差转运）药物逆浓度差转运l （2）耗能）耗能l （3）需要载体）需要载体l （4）有饱和）有饱和限速限速及竞争性抑制及竞争性抑制l三、膜动转运三、膜动转运l 极少数药物通过这种方式转运极少数药物通过这种方式转运l 胞饮胞饮l 胞吐胞吐 一、药物的吸收一、药物的吸收(absorption) 给药部位给药部位 进入进入 血液循环血液循环 给药途径：给药途径： 1. 胃肠道给药胃肠道给药 方式方式 口服口服(per os) 舌下舌下(sublingual) 直肠直肠(per rectum) 吸收部位吸收部位 口服口服 小肠粘膜小肠粘膜 舌下舌下 颊粘膜颊粘膜 直肠直肠 直肠粘膜直肠粘膜 首关消除首关消除(first pass elimination) 肝脏灭活肝脏灭活 体循环的药量减少体循环的药量减少 药效减弱药效减弱 2. 注射给药注射给药 静脉注射静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射皮下注射(subcutaneous injection,sc)3. 呼吸道给药呼吸道给药 肺泡吸收肺泡吸收 5 m左右微粒左右微粒 小支气管沉积小支气管沉积 10 m左右微粒左右微粒 鼻咽部鼻咽部 喷雾剂喷雾剂4. 经皮给药经皮给药 脂溶性脂溶性 促皮吸收剂促皮吸收剂 二、药物的分布二、药物的分布(distribution) 定义定义 ：血液循环血液循环 组织器官组织器官 影响因素：影响因素：u 体液的值体液的值 pH pH7.4 pH7.0u 与组织的亲和力与组织的亲和力 131在甲状腺中浓度高，治疗诊断甲亢在甲状腺中浓度高，治疗诊断甲亢 氯喹在肝脏中浓度高，治疗阿米巴肝病氯喹在肝脏中浓度高，治疗阿米巴肝病。u 器官血流量器官血流量 硫喷妥钠静脉给药硫喷妥钠静脉给药u 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 D + P DP 竞争置换竞争置换 结合型结合型99% 游离型游离型1% 结合型结合型98% 游离型游离型2% 例：双香豆素例：双香豆素+保泰松保泰松 抗凝作用抗凝作用 或自发性出血或自发性出血 血脑屏障血脑屏障 u体内屏障体内屏障 胎盘屏障胎盘屏障 血眼屏障血眼屏障 三、生物转化（三、生物转化（biotransformation; 药物代谢药物代谢 drug metabolism） 定义定义: 体内体内 , 化学结构和药理活性化学结构和药理活性 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 步骤：步骤： 第一步第一步： 药物药物氧化、还原、水解氧化、还原、水解代谢产物代谢产物（葡萄糖醛酸）（葡萄糖醛酸）结合结合 第二步：第二步：药物或药物或代谢物代谢物 结合产物结合产物（活性消失或降低、（活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）水溶性增加易于排出）部位：肝脏部位：肝脏 微粒体微粒体主要酶系：主要酶系： 细胞色素细胞色素P450酶系统酶系统（cytochrome P450 enzymatic system） 临床意义：临床意义： 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂 例例: 酶诱导剂酶诱导剂 饮酒饮酒 苯妥英钠苯妥英钠+口服降糖药口服降糖药 降糖作用降糖作用 利福平利福平+口服避孕药口服避孕药 避孕失败避孕失败 酶抑制剂酶抑制剂 氯霉素氯霉素+口服降糖药口服降糖药 低血糖低血糖药物相互作用四、药物的排泄四、药物的排泄(excretion) 药物及代谢物药物及代谢物 排出体外排出体外l肾脏肾脏 肾小球过滤肾小球过滤 肾小管肾小管 肾小管分泌肾小管分泌l特点：特点：1.尿药浓度高尿药浓度高 2.尿药重吸收（尿液尿药重吸收（尿液pH） 3.竞争抑制现象（丙磺舒与青霉素）竞争抑制现象（丙磺舒与青霉素）l影响因素：影响因素：1.肾功能肾功能 2.尿液尿液pH值值 。l 胆汁排泄胆汁排泄 肝肠循环肝肠循环l 其他排泄其他排泄 肠道肠道 肺肺 乳汁乳汁 唾液唾液 泪液泪液 汗液汗液 胃胃 第第2节节 药物的速率过程药物的速率过程。一一. 血液浓度变化的时间过程血液浓度变化的时间过程药峰浓度（药峰浓度（Cmax)药峰时间药峰时间 (Tpeak)潜伏期潜伏期 (latent period)持续期持续期 (persistent period)残留期残留期 血管外单次用药的时间血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图药物浓度曲线图 。l。一次给药的药时曲线一次给药的药时曲线血血药药浓浓度度mg/l时间时间残留期残留期持续期持续期药峰时间药峰时间潜伏期潜伏期药峰浓度药峰浓度最低中毒浓度最低中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度安安全全范范围围转化排泄过程转化排泄过程吸吸收收分分布布过过程程u绝对生物利用度绝对生物利用度F=口服等量药物口服等量药物AUC 100%静注等量药物静注等量药物AUCu 相对生物利用度相对生物利用度F=受试药受试药AUC100 %标准药标准药AUC二二、 药动学的基本参数药动学的基本参数生物利用度的概念：生物利用度的概念：. .l.CtABC 某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 F（AUC）相等，但）相等，但Tpeak及及Cmax不等不等MTCMEC. .u 血浆清除率血浆清除率 CL 单位时间多少容积血浆中药物清除单位时间多少容积血浆中药物清除 LKg-1 h-1 反映肝反映肝肾功能的状功能的状态u 表观分布容积表观分布容积Vd 药物在体内分布达平衡或稳态时，按血药浓度（药物在体内分布达平衡或稳态时，按血药浓度（c） 推算体内药物总量（推算体内药物总量（A）在理论上应占有的体液容积。）在理论上应占有的体液容积。 A (mg) Vd = C0 (mg L-1) uu 房室模型分布分布药物药物吸收吸收 中央室中央室 周边室周边室消除消除uu 消除动力学消除动力学l.。l恒比消除（一级动力学消除）恒比消除（一级动力学消除）l 机体消除功能正常，体内药量未能超过机机体消除功能正常，体内药量未能超过机体的最大消除能力时。体的最大消除能力时。l t1/2=0.693/kl 大多数药物按大多数药物按一级消除动力学一级消除动力学消除，经过消除，经过5个个t1/2体内药物基本消除干净体内药物基本消除干净l恒量消除（零级动力学消除）恒量消除（零级动力学消除）l t1/2=C0/2k0l 机体消除功能低下或用药剂量过大超过机机体消除功能低下或用药剂量过大超过机体的最大消除能力。体的最大消除能力。l非线性消除非线性消除l uu 半衰期半衰期 (half-life time t1/2)l 定义定义 血药浓度血药浓度 下降一半下降一半 时间时间 值恒定不变值恒定不变 与血药浓度、给药途径无关与血药浓度、给药途径无关 与肝肾功能有关。与肝肾功能有关。l 药物分类的依据药物分类的依据. 预测达到稳态血药浓度的时间预测达到稳态血药浓度的时间. 确定给药间隔时间确定给药间隔时间. 预测药物基本消除的时间预测药物基本消除的时间. 特点特点（恒比消除）（恒比消除）意义意义多次给药的药时曲线多次给药的药时曲线0 01 11 12 23 34 45 56 6血血药药浓浓度度时间时间CmaxCmaxCminCminu连续多次给药的药时曲线及稳态连续多次给药的药时曲线及稳态血药浓度血药浓度。 给药给药 0 1 2 3 4 5 6(t1/2间隔) 后后 前前 后后 前前 后后 前前 后后 前前 后后 前前 后后 前前 后后给剂量给剂量D体内药量体内药量 1.0 0.5 1.5 0.75 1.75 0.88 1.88 0.94 1.94 0.97 1.97 0.99 1.99 体内蓄积 50 75 88 94 97 98.5(%)给剂量给剂量2 D体内药量 2.0 1.0 3.0 1.5 3.5 1.75 3.75 1.88 3.88 1.94 3.94 1.97 3.97体内蓄积 50 75 88 94 97 98.5首剂首剂2D后后给剂量给剂量D体内药量 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 1.0 2.0 体内蓄积 100 100 100 100 100 100分次给药时药物在体内蓄积的动态过程分次给药时药物在体内蓄积的动态过程