LOGO细胞免疫治疗的应用细胞免疫治疗的应用生物治疗中心生物治疗中心2014.6第一部分第一部分肿瘤细胞免疫治疗肿瘤细胞免疫治疗肿瘤生物治疗起源和现状 LAKLymphocyte activating killer cellsIL21982 Rosenberg， NCICD3AKCIKDCCD3 activating killer cellsIL2, CD3 MabDendritic cellsIL4, GM-CSF, TNFa aPulsed with tumore Ag1992 R. Steinman， RockfellerU.Cytokine inducing killer cellsIL2, CD3 Mab, IFNg g， IL1a a1991 I.G. Schmidt-Wolf, Stanford非特异细胞毒性特异细胞毒性被动免疫主动免疫TIL树突状细胞树突状细胞树突状细胞树突状细胞 Dendritic cell, DCDendritic cell, DCDendritic cell, DCDendritic cell, DCp 1860年，德国的解剖学家Paul Langerhans发现树突状细胞，当时称为Langerhans细胞 p1973年，Ralph Steinman正式鉴定和定义树突状细胞p1992年Steinman建立了应用GM-CSF从小鼠骨髓中大规模培养制备DC的方法p2011年Ralph Steinman获得诺贝尔医学奖，获奖理由是“发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用”。 树突状细胞与树突状细胞与树突状细胞与树突状细胞与T T T T细胞的作用细胞的作用细胞的作用细胞的作用负载肿瘤抗原的成熟负载肿瘤抗原的成熟DCDC细胞细胞细胞回输细胞回输诱导诱导DC细胞细胞肿瘤抗原肿瘤抗原临床疗效监测临床疗效监测 DC 细胞成熟细胞成熟抗原负载抗原负载细胞分选细胞分选6CIKCIKCIKCIK细胞的概念细胞的概念细胞的概念细胞的概念 CIK是细胞因子诱导的杀伤细胞，是将人外周血单核细是细胞因子诱导的杀伤细胞，是将人外周血单核细胞（胞（PBMC）在体外用多种细胞因子共同培养一段时间）在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群对肿瘤细胞有高度杀伤能力的异质细胞。后获得的一群对肿瘤细胞有高度杀伤能力的异质细胞。CIKCIKCIKCIK细胞的作用机制细胞的作用机制细胞的作用机制细胞的作用机制CIKCIK细胞细胞8DC/CIK细胞治疗的适应症细胞治疗的适应症手术后的患者：适用于术后不愿化疗、术后基本情况较差不能忍受化疗的手术后的患者：适用于术后不愿化疗、术后基本情况较差不能忍受化疗的患者，如肺腺癌，胃癌、结肠癌、食道癌等消化道肿瘤、肾透明细胞癌、患者，如肺腺癌，胃癌、结肠癌、食道癌等消化道肿瘤、肾透明细胞癌、恶性黑色素瘤，可防止肿瘤转移复发。恶性黑色素瘤，可防止肿瘤转移复发。手术及放疗后的患者：如肺鳞癌、宫颈癌、胰腺癌、喉癌、头颈部肿瘤。手术及放疗后的患者：如肺鳞癌、宫颈癌、胰腺癌、喉癌、头颈部肿瘤。手术及化疗后的患者：如卵巢癌。手术及化疗后的患者：如卵巢癌。手术及放、化疗以后的患者：如小细胞肺癌、乳腺癌。手术及放、化疗以后的患者：如小细胞肺癌、乳腺癌。放化疗后的患者：如淋巴瘤（放化疗后的患者：如淋巴瘤（T T细胞淋巴瘤除外）。细胞淋巴瘤除外）。骨髓移植后或化疗缓解后的患者：如白血病、多发性骨髓瘤。骨髓移植后或化疗缓解后的患者：如白血病、多发性骨髓瘤。对于很多放、化疗无效或不接受放、化疗的患者，单独使用对于很多放、化疗无效或不接受放、化疗的患者，单独使用DC/CIKDC/CIK免疫治免疫治疗，仍然有效且无毒副作用。疗，仍然有效且无毒副作用。癌性胸、腹腔积液患者。癌性胸、腹腔积液患者。10病例入选标准1.心功能正常。2.病理组织学或细胞学确诊为肿瘤患者；3.选择DC治疗时，建议获取自体的肿瘤组织，使用多肽作为抗原负载，必须HLAA2配型阳性；4.生活基本自理，卡氏（KPS）体力状况评分标准60分以上；5.预计生存期至少大于3个月；11治疗流程治疗流程12 治疗前应做哪些检查项目？治疗前应做哪些检查项目？治疗前应做哪些检查项目？治疗前应做哪些检查项目？ 1、血常规、凝血、传染四项为必须检查。、血常规、凝血、传染四项为必须检查。 2、肝功、肾功、心电图临床检查；、肝功、肾功、心电图临床检查； 3、影像学、肿瘤标志物、影像学、肿瘤标志物、T细胞亚群检查；细胞亚群检查； 细胞免疫治疗的流程？细胞免疫治疗的流程？细胞免疫治疗的流程？细胞免疫治疗的流程？ 申请治疗申请治疗申请治疗申请治疗 - - 完善相关检查完善相关检查完善相关检查完善相关检查 - - 临床会诊临床会诊临床会诊临床会诊 - 外周血采集（约外周血采集（约外周血采集（约外周血采集（约0.50.5小时）小时）小时）小时）- - 细胞培养（细胞培养（细胞培养（细胞培养（1212天）天）天）天）- - 细胞回输（约细胞回输（约细胞回输（约细胞回输（约1 15 5天）天）天）天）- - 疗效随访（疗效随访（疗效随访（疗效随访（1-31-3个月）个月）个月）个月）不良反应及护理不良反应及护理v细胞治疗中可能出现的毒副作用主要是寒战、发热、乏力。细胞治疗中可能出现的毒副作用主要是寒战、发热、乏力。v发热常常出现在治疗后发热常常出现在治疗后4 48 h8 h，体温一般，体温一般38 38 左右，发热左右，发热在在2 24 h 4 h 内常可缓解，不需特殊处理。对体温超过内常可缓解，不需特殊处理。对体温超过39 39 的患者可用退热药解除症状。的患者可用退热药解除症状。v极少数患者可能出现恶心等消化道症状，个别患者可见皮疹极少数患者可能出现恶心等消化道症状，个别患者可见皮疹等过敏反应，给予对症处理可缓解症状。等过敏反应，给予对症处理可缓解症状。v尽量避免应用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素等。尽量避免应用免疫抑制剂，如肾上腺皮质激素等。13肿瘤综合治疗肿瘤综合治疗14治疗患者情况治疗患者情况一般状态改善一般状态改善完成回输后完成回输后4周进行评估周进行评估(204例）例）v卡式评分增加卡式评分增加v疼痛程度减轻疼痛程度减轻v食欲及睡眠的改善食欲及睡眠的改善v胸腹水减少胸腹水减少治疗患者情况治疗患者情况一般状态改善一般状态改善vKPS评分增加评分增加20分者分者 76例（例（37.2，76/204）v疼痛减轻疼痛减轻50 68例例(33.3%，68/204)v食欲、睡眠改善者食欲、睡眠改善者55例例 v胸腹水减少胸腹水减少17例（例（17/23）治疗患者情况治疗患者情况疗效评估疗效评估 治疗后治疗后1个月评价疗效个月评价疗效 针对可测量病灶，采用彩超、针对可测量病灶，采用彩超、CT、MRI等影像学检查测量等影像学检查测量病灶大小病灶大小(双径测量双径测量)，按，按WHO规定的评定肿瘤近期疗效规定的评定肿瘤近期疗效标准，即以患者治疗前后影像学检查为依据进行评价，分标准，即以患者治疗前后影像学检查为依据进行评价，分为完全缓解为完全缓解(CR)、部分缓解、部分缓解(PR)、无变化、无变化(SD)和进展和进展(PD)。治疗患者情况治疗患者情况治疗后治疗后1个月疗效评价个月疗效评价治疗后治疗后1个月，个月，204人次，其中人次，其中83人次联合化疗人次联合化疗vCR 1例例vPR 56例例vSD 92例例vPD 49例例vDead 6例例疾病控制率为疾病控制率为=(1+56+92)/204=73.0%有效率有效率=57/204=27.9%典型病例二典型病例二v患者吴某，男，患者吴某，男，62岁，肺癌脑转岁，肺癌脑转移。移。v治疗经过：治疗经过：v全脑放疗全脑放疗 +3DCRT + 恩度恩度vGP方案联合恩方案联合恩度化疗度化疗6周期周期v全部治疗后半年全部治疗后半年肺部原发灶肺部原发灶PR，脑转移瘤，脑转移瘤CR。v继续继续DC-CIK细细胞免疫治疗后胞免疫治疗后2个月：个月：v评价评价CR收费明细收费明细医保范围医保范围v恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、结直肠癌、肾癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、结直肠癌、肾癌、肺癌肺癌第二部分第二部分乙肝细胞免疫治疗乙肝细胞免疫治疗目前世界乙肝病毒携带者超过目前世界乙肝病毒携带者超过目前世界乙肝病毒携带者超过目前世界乙肝病毒携带者超过3.53.5亿人；亿人；亿人；亿人；我国现乙肝病毒携带者我国现乙肝病毒携带者我国现乙肝病毒携带者我国现乙肝病毒携带者9 9千万以上，占全世界的千万以上，占全世界的千万以上，占全世界的千万以上，占全世界的1/3;1/3;约约约约1/41/4携带者处于活动性肝炎，推测我国有携带者处于活动性肝炎，推测我国有携带者处于活动性肝炎，推测我国有携带者处于活动性肝炎，推测我国有2-32-3千万千万千万千万 慢性活动性乙型肝炎；慢性活动性乙型肝炎；慢性活动性乙型肝炎；慢性活动性乙型肝炎；每年因乙肝病毒感染导致的肝硬化肝癌患者死亡人数每年因乙肝病毒感染导致的肝硬化肝癌患者死亡人数每年因乙肝病毒感染导致的肝硬化肝癌患者死亡人数每年因乙肝病毒感染导致的肝硬化肝癌患者死亡人数 在在在在3030万到万到万到万到5050万。万。万。万。流行特点和严重性流行特点和严重性1. 耐药其他1-5年：14%、38%、49%、 67%、69%较拉米夫定耐药小，不良反应1%-10%。治疗104周血清转换率30%1-5年 0%、3%、11%、18%、29%1年耐药发生率为0，对已发生YMDD 变异治疗1年耐药率为5.8%。不良反应多，病人难以耐受，应答率低。q 不良反不良反应q价格价格q疗程程乙肝治疗的现状和困境乙肝治疗的现状和困境CIK细胞治疗慢性乙肝的优势细胞治疗慢性乙肝的优势231 CIK细胞增殖速度快，经过诱导培养后可呈几十倍甚至上百倍增长，且抗病毒活性也明显增强 CIK细胞具有识别病毒感染细胞的能力，对正常细胞无毒性作用。无HLA的限制性。 由于CIK细胞是活化的患者自体细胞，不会产生排斥等反应，安全好。1、确诊慢性乙型、丙型肝炎患者，胆红素（TBIL） 40U/L，85umol/LIBIL45 umol/L，ALT600U/L。v3、凝血酶原活动度、凝血酶原活动度(PTA) 50%，血小板（，血小板（PLT） 40109/L。v4、严重腹水，有上消化道出血史的患者。、严重腹水，有上消化道出血史的患者。v5、有明确感染或者发热的患者。、有明确感染或者发热的患者。v6、有严重的心脑血管疾病、糖尿病及肾功能不全者。、有严重的心脑血管疾病、糖尿病及肾功能不全者。肝病生物治疗肝病生物治疗 禁忌症禁忌症慢慢性性乙乙型型肝肝炎炎免免疫疫细细胞胞治治疗疗流流程程图图临床研究评判指标临床研究评判指标vALT、AST、e抗原血清转换率、抗原血清转换率、HBV-DNA定量定量v肝脏病理肝脏病理v血清免疫学血清免疫学T细胞亚群、细胞亚群、NK细胞检测细胞检测细胞治疗慢性乙型肝炎细胞治疗慢性乙型肝炎细胞治疗慢性乙型肝炎细胞治疗慢性乙型肝炎LOGO