大环内脂类抗生素大环内脂类抗生素在儿科呼吸道感染治疗的地位在儿科呼吸道感染治疗的地位广州市儿童医院广州市儿童医院 邓力邓力n nCAP流行病学流行病学nCAP病原学诊断评估病原学诊断评估n关于大环内酯类抗生素耐药现状关于大环内酯类抗生素耐药现状n关于大环内酯类抗生素耐药问题的争论关于大环内酯类抗生素耐药问题的争论n n联合用药联合用药051015202530肺炎链球菌肺炎衣原体肺炎衣原体病毒肺炎支原体肺炎支原体肺炎支原体肺炎支原体嗜肺军团菌嗜肺军团菌嗜肺军团菌嗜肺军团菌流感嗜血杆菌革兰阴性肠肝菌等鹦鹉热衣原体鹦鹉热衣原体鹦鹉热衣原体鹦鹉热衣原体伯氏考克斯体金黄色葡萄球菌卡他莫拉菌其它发病率发病率(%)10个欧洲国家个欧洲国家26个前瞻性研究个前瞻性研究5961位位CAP住院患者住院患者一、一、CAPCAP流行病流行病- -欧洲多中心研究欧洲多中心研究 (Mark Woodhead, Chest 1998; 113:183s-187s)CAPCAP流行病学流行病学-美国多病原学研究美国多病原学研究（Michelow IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707.） 1999年年1月至月至2000年年3月，月，154名住院下呼吸道名住院下呼吸道感染儿童，年龄感染儿童，年龄2月月17岁，病原检出率岁，病原检出率79%： 细菌细菌 60% 病毒病毒 45% 肺炎支原体肺炎支原体 14% 肺炎衣原体肺炎衣原体 9% 混合感染混合感染 23%Berman(1991）对1096例肺炎住院儿童抗生素治疗前的肺细菌分离 肺炎链球菌 27% 嗜血流感杆菌 27% 金葡菌 17%支原体 16%其他、衣原体、军团菌、卡氏肺炎虫72%中国非典型肺炎患病情况中国非典型肺炎患病情况中国非典型肺炎患病情况中国非典型肺炎患病情况PCR诊断为肺炎支原体感染（儿童肺炎）上海1997:59/167(35.3%)上海1997:96/685(15.9%)江苏1997:29/105(27.6%)北京1997:38/174(21.3%)巢式 PCR 诊断为肺炎衣原体感染 北京1997 9/55 RT19/55(16.2%） 江苏1997 11 / 81 RTI children(13.6) 安徽1997 19/132 RT1 children(14.4%)华盛顿儿童医院中耳炎 鼻窦炎急性支气管炎 肺炎肺炎链球菌 29% 31-33% 19% 35-70%流感嗜血杆菌 18% 21-35% 24% 6-15%金葡菌 2% 0-10% 17% 1-10%卡他莫拉氏 16% 0-1% 6% 1%A组链球菌 2% 0-1% 30% and macrolide resistance 20%: Why are clinical outcomes 90% ?实验室实验室MIC测定及其判断耐药测定及其判断耐药 的折点对胞外菌感染的治疗的折点对胞外菌感染的治疗 有无意义？有无意义？认为认为“有意义有意义”者的主要观点者的主要观点(一一)n呼吸道感染的主要病原体如肺炎链球菌、流感呼吸道感染的主要病原体如肺炎链球菌、流感杆菌均属胞外菌，决定疗效的重要因素是组织杆菌均属胞外菌，决定疗效的重要因素是组织间液药物浓度，而组织间液浓度与血清浓度平间液药物浓度，而组织间液浓度与血清浓度平衡，均低于细胞内浓度，难以达到抑制这些细衡，均低于细胞内浓度，难以达到抑制这些细菌的有效浓度。菌的有效浓度。认为认为“有意义有意义”者的主要观点者的主要观点(二二)n新大环内酯类（如克拉、阿奇）在细胞内浓度是由于新大环内酯类（如克拉、阿奇）在细胞内浓度是由于它们以非离子化的、具有生物活性的形式跨细胞膜扩它们以非离子化的、具有生物活性的形式跨细胞膜扩散，存在依赖散，存在依赖pH扩散的特征。细胞内扩散的特征。细胞内pH低，故易向低，故易向细胞内扩散。在达到平衡时细胞内外非离子化药物浓细胞内扩散。在达到平衡时细胞内外非离子化药物浓度相等。而正是由于细胞内度相等。而正是由于细胞内pH低，于是在细胞内药物低，于是在细胞内药物易于离子化，因而大环内酯类在细胞内以离子化形式易于离子化，因而大环内酯类在细胞内以离子化形式聚集，不具抗菌活性，亦缺少扩散能力。聚集，不具抗菌活性，亦缺少扩散能力。认为认为“有意义有意义”者的主要观点者的主要观点(三三)n大环内酯类药物大多偏碱性，在急性炎症大环内酯类药物大多偏碱性，在急性炎症组织中组织中pH偏酸性，会削弱药物的抗菌活偏酸性，会削弱药物的抗菌活性。性。认为认为“无意义无意义”者的主要观点者的主要观点对于细胞外病原体如肺炎链球菌肺炎决定其治对于细胞外病原体如肺炎链球菌肺炎决定其治疗效果的主要因素是细胞外液和肺泡衬液中的疗效果的主要因素是细胞外液和肺泡衬液中的药物浓度。而大环内酯类药物在肺泡衬液中浓药物浓度。而大环内酯类药物在肺泡衬液中浓度高于血清浓度。度高于血清浓度。相反相反 Lactam和和AG在肺泡衬液中的浓度接在肺泡衬液中的浓度接近甚至低于血清浓度。近甚至低于血清浓度。认为认为“无意义无意义”者的主要观点者的主要观点n体外药敏实验条件对大环内酯类的结果有负体外药敏实验条件对大环内酯类的结果有负面影响，即报告的抗菌活性比实际抗菌活性面影响，即报告的抗菌活性比实际抗菌活性低。低。NCCLS推荐苛养菌培养和药敏需在推荐苛养菌培养和药敏需在CO2环境下，因为大环内酯多为碱性，活性被破环境下，因为大环内酯多为碱性，活性被破坏，造成体外抗菌活性被低估或判定为耐药，坏，造成体外抗菌活性被低估或判定为耐药，其中地红霉素影响最大。其中地红霉素影响最大。认为认为“无意义无意义”者的主要观点者的主要观点n临床上对肺炎链球菌包括临床上对肺炎链球菌包括PISP等胞外菌感等胞外菌感染应用染应用 Lactam或大环内酯类、或大环内酯类、FQS、治疗一样有效。治疗一样有效。认为认为“无意义无意义”者的主要观点者的主要观点n有报告用有报告用50%人血加入培养基时，肺炎链球菌对人血加入培养基时，肺炎链球菌对阿奇霉素的阿奇霉素的MIC降低降低26个稀释度，克拉霉素降个稀释度，克拉霉素降低低12个稀释度，其解释是人血个稀释度，其解释是人血pH的缓冲作用。的缓冲作用。六、联合用药六、联合用药大环内酯类与大环内酯类与大环内酯类与大环内酯类与氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林/ /舒巴坦，阿莫西林舒巴坦，阿莫西林舒巴坦，阿莫西林舒巴坦，阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸第第第第2 2、3 3代头孢菌素或头孢哌酮代头孢菌素或头孢哌酮代头孢菌素或头孢哌酮代头孢菌素或头孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类氟喹诺酮类主要原理主要原理44抗菌谱不同抗菌谱不同抗菌谱不同抗菌谱不同44抑菌和杀菌是相对的抑菌和杀菌是相对的抑菌和杀菌是相对的抑菌和杀菌是相对的44对生物被膜的作用对生物被膜的作用对生物被膜的作用对生物被膜的作用联合用药联合用药生物被膜生物被膜(BF)4414元环和元环和15元环的大环内酯类具有元环的大环内酯类具有增强其他抗生素穿透生物被膜的作用增强其他抗生素穿透生物被膜的作用抗菌作用分类抗菌作用分类I I 繁殖期杀菌剂（繁殖期杀菌剂（ 内酰胺类内酰胺类）IIII 静止期杀菌剂（氨基糖苷类）静止期杀菌剂（氨基糖苷类） 快效抑菌剂（大环内酯类、四环素等）快效抑菌剂（大环内酯类、四环素等） 慢效抑菌剂（磺胺等）慢效抑菌剂（磺胺等）联合用药联合用药+ 协同协同+ 可能拮抗可能拮抗+ 累加或协同累加或协同+ 累加累加+ 无关无关+ 可能拮抗的实验依据可能拮抗的实验依据n青青+四（氯）：青霉素活性四（氯）：青霉素活性n与剂量和给药顺序有关，青剂量与剂量和给药顺序有关，青剂量或先用或先用者则影响很少或不出现者则影响很少或不出现+ 可能拮抗的临床依据可能拮抗的临床依据n青青+金金 治肺球脑膜炎治肺球脑膜炎联合联合 病死率病死率 71.4%单青单青 30.2%n相反例证：青相反例证：青+氯治疗流脑疗效氯治疗流脑疗效 内酰胺类内酰胺类+大环内酯类大环内酯类1996.111997.3 美国美国72家非教学医院的研究家非教学医院的研究（N2963）例数（）例数（）年龄（年龄（66.5+24）118210（7）1949380（13）50105 2373（80）场所场所家庭家庭 2430（82）护理之家护理之家444（15）未报告未报告 89（3） 内酰胺类内酰胺类+大环内酯类大环内酯类 1996.111997.3 美国美国72家非教学医院的研究（家非教学医院的研究（N2963）例数（）例数（）合并状态合并状态COPD839（29）CHF652（22）糖尿病糖尿病356（12）慢性肾衰慢性肾衰 89（3）酗酒酗酒 59（2）未报告未报告 1185（40）Ann Pharmacotherapy 2000；34：446-52最初抗菌治疗选择（最初抗菌治疗选择（1）抗抗 菌菌 药药 物物病例数（）病例数（）单单 药药 IV1896（64） po 59（2）二二 药药 IV+IV 445（15） IV+po 504（17）三三 药药 I.V 59（2）最初治疗最初治疗头孢曲松头孢曲松 859（29）头孢呋辛头孢呋辛 444（15）头孢曲松头孢曲松+大环内酯类大环内酯类 385（13） -Lat / -Lat I 215（7.3）最初抗菌治疗选择（最初抗菌治疗选择（2）抗抗 菌菌 药药 物物病例数（）病例数（）最初治疗最初治疗头孢唑啉头孢唑啉214（7.3）头孢呋辛大环内酯类头孢呋辛大环内酯类155（5.3）头孢噻肟头孢噻肟119（4）喹诺酮类喹诺酮类 98（3.3）头孢曲松非头孢曲松非ATS推荐药物推荐药物 76（2.6）大环内酯类大环内酯类 74（2.5）头孢噻肟头孢噻肟/头孢头孢 68（2.3） -Lat / -Lat I大环内酯类大环内酯类 65（2.3）头孢他啶头孢他啶 45（1.5）其他联合其他联合146（4.9） -Lat 大环内酯类大环内酯类605（20.6）病死率预测：单变量分析病死率预测：单变量分析变变量量 P 值值OR（95%CI）2/3GS或酶抑制剂或酶抑制剂非重症非重症重重 症症0.00013.2（）（）大环内酯类大环内酯类非重症非重症0.20.3（）（）重重 症症0.00418（）（）2/3GS大环内酯类大环内酯类非重症非重症0.0070.4（）（）重重 症症0.181.7（）（）非非ATS方案方案非重症非重症0.51.1（）（）重重 症症0.00013.6（）（）病死率预测：多变量分析病死率预测：多变量分析变变量量 P 值值OR（95% CI）最初抗生素治疗更改最初抗生素治疗更改 0.00013.3（）（）住入住入ICU 0.0032.5（）（）应用第应用第1剂抗生素剂抗生素 8hr 0.0042.6（）（）年龄（增加年龄（增加10岁）岁） 0.00011.5（）（）Ser（1.0mg/dl） 0.041.2（）（）RR（增加（增加10次次/分）分） 0.00011.9（）（）Wbc（10000/mm3） 0.021.4（）（）2/3GS或酶抑制剂或酶抑制剂 0.0090.4（）（） +大环内酯类（非大环内酯类（非ICU）2/3GS或酶抑制剂或酶抑制剂 0. 260.5（）（） +大环内酯类（大环内酯类（ICU）结结 论论n及时经验性抗菌治疗是重要的及时经验性抗菌治疗是重要的n2/3GS或酶抑制剂大环内酯类是最合或酶抑制剂大环内酯类是最合理的经验性治疗理的经验性治疗大环内酯类药物临床应用评价大环内酯类药物临床应用评价OHOHOHOHOHOHO OO OO OO OO OCHCH3 3CHCH3 3CHCH3 3CHCH3 3N(CHN(CH3 3 ) )2 2HOHOCHCH3 3CHCH3 3CHCH3 3O OO OO OCHCH3 3CHCH3 3OHOHCHCH3 3C C2 2H H5 5CHCH3 3CHCH3 3HOHOCHCH3 3H H5 5C C2 2O OOHOHOHOHO OO OO OO OCHCH3 3CHCH3 3CHCH3 3N NHOHOOCHOCH3 3CHCH3 3CHCH3 3O OCHCH3 3H H3 3C CCHCH3 3N NCHCH3 3HOHO1414元环元环元环元环红霉素红霉素红霉素红霉素1515元环元环元环元环阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素大环内酯类的化学结构大环内酯类的化学结构OHOHCHCH3 3O ON NCHCH3 3H HH HOHOHH H3 3C CH HO OH HO OO OH H3 3C COCOCOCOC2 2H H5 5H HH HOCOCOCOC2 2H H5 5H HO OO OO OCHCH3 3CHCH3 3CHCH3 3OHOHCHCH2 2CHOCHOCHCH3 3大环内酯类的化学结构大环内酯类的化学结构1616元环元环元环元环麦迪霉素麦迪霉素麦迪霉素麦迪霉素由于化学结构的改变由于化学结构的改变新大环内酯类药物学发生改变新大环内酯类药物学发生改变44对酸稳定性增加，生物利用度明显提高对酸稳定性增加，生物利用度明显提高对酸稳定性增加，生物利用度明显提高对酸稳定性增加，生物利用度明显提高44组织穿透性明显改善，排出缓慢组织穿透性明显改善，排出缓慢组织穿透性明显改善，排出缓慢组织穿透性明显改善，排出缓慢44组织和血浆半衰期明显延长组织和血浆半衰期明显延长组织和血浆半衰期明显延长组织和血浆半衰期明显延长 24d24d组织浓度明显高于血浆浓度组织浓度明显高于血浆浓度组织浓度明显高于血浆浓度组织浓度明显高于血浆浓度44有明显的抗生素后效应有明显的抗生素后效应有明显的抗生素后效应有明显的抗生素后效应44胃肠道反应减少胃肠道反应减少胃肠道反应减少胃肠道反应减少44用药剂量和给药次数减少用药剂量和给药次数减少用药剂量和给药次数减少用药剂量和给药次数减少 如：阿奇霉素可一天给药如：阿奇霉素可一天给药如：阿奇霉素可一天给药如：阿奇霉素可一天给药1 1次次次次由于化学结构的改变由于化学结构的改变新大环内酯类药物学发生改变新大环内酯类药物学发生改变抗菌作用抗菌作用红霉素红霉素红霉素红霉素44对军团菌、支原体和衣原体有较强的抗对军团菌、支原体和衣原体有较强的抗对军团菌、支原体和衣原体有较强的抗对军团菌、支原体和衣原体有较强的抗菌活性，为军团菌感染的标准治疗药物菌活性，为军团菌感染的标准治疗药物菌活性，为军团菌感染的标准治疗药物菌活性，为军团菌感染的标准治疗药物44不能作为金葡菌感染经验治疗的首选药不能作为金葡菌感染经验治疗的首选药不能作为金葡菌感染经验治疗的首选药不能作为金葡菌感染经验治疗的首选药物或常规药物物或常规药物物或常规药物物或常规药物克拉霉素克拉霉素克拉霉素克拉霉素44对革兰阳性球菌和阴性菌的抗菌作用相对对革兰阳性球菌和阴性菌的抗菌作用相对对革兰阳性球菌和阴性菌的抗菌作用相对对革兰阳性球菌和阴性菌的抗菌作用相对较强较强较强较强44用于治疗幽门螺杆菌感染的三联疗法的药用于治疗幽门螺杆菌感染的三联疗法的药用于治疗幽门螺杆菌感染的三联疗法的药用于治疗幽门螺杆菌感染的三联疗法的药物之一物之一物之一物之一44可用于治疗鸟分支杆菌感染和弓形体脑炎可用于治疗鸟分支杆菌感染和弓形体脑炎可用于治疗鸟分支杆菌感染和弓形体脑炎可用于治疗鸟分支杆菌感染和弓形体脑炎抗菌作用抗菌作用阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素阿奇霉素44对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌的作用对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌的作用对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌的作用对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌的作用增强，对肺炎支原体的作用最强增强，对肺炎支原体的作用最强增强，对肺炎支原体的作用最强增强，对肺炎支原体的作用最强44治疗军团菌感染，可予连续二个三天疗法治疗军团菌感染，可予连续二个三天疗法治疗军团菌感染，可予连续二个三天疗法治疗军团菌感染，可予连续二个三天疗法44可用于治疗鸟分支杆菌感染和弓形体感染可用于治疗鸟分支杆菌感染和弓形体感染可用于治疗鸟分支杆菌感染和弓形体感染可用于治疗鸟分支杆菌感染和弓形体感染44对肺炎链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用对肺炎链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用对肺炎链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用对肺炎链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用较红霉素略弱较红霉素略弱较红霉素略弱较红霉素略弱抗菌作用抗菌作用罗红霉素罗红霉素罗红霉素罗红霉素44与红霉素相仿或偏弱与红霉素相仿或偏弱与红霉素相仿或偏弱与红霉素相仿或偏弱1616元环大环内酯类元环大环内酯类元环大环内酯类元环大环内酯类44其抗菌作用多数较红霉素弱其抗菌作用多数较红霉素弱其抗菌作用多数较红霉素弱其抗菌作用多数较红霉素弱抗菌作用抗菌作用