IBD治疗进展概述炎症性肠病(IBD)是一类病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病, 包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD). 近十几年我国IBD的发病率和患病率显著上升。以往多将诱导临床缓解、长期维持临床缓解和防止并发症作为IBD的治疗目标。随着治疗药物的发展，近年生物制剂被应用于治疗重症IBD和瘘管型CD并取得了较好的疗效，黏膜愈合渐被作为IBD治疗的重要目标。氨基水杨酸制剂作用机制SASPsp5-ASA结结肠肠抑抑制制PG合合成成清清除除氧氧自自由由基基抑抑制制免免疫疫反反应应降降低低胞胞膜膜透透性性氨基水杨酸制剂适应症适应症：轻、中型患者或重型经糖皮质激素治疗已缓解者。常用药物常用药物：SASP、5ASA（美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮）。剂型剂型：片剂、栓剂、灌肠剂氨基水杨酸制剂用法用法： 发作期： 4-6g/d，分4次口服 缓解期： 2 g/d，分次口服 疗 程 ： 1 - 2 年副反应副反应： 恶心、呕吐、食欲减退、皮疹、粒细胞减少、溶血、再障氨基水杨酸制剂释放部位释放部位：SASP、巴柳氮、奥沙拉秦的释放部位为结肠，缓释型美沙拉秦的释放部位为远段空肠、回肠和结肠，pH依赖型美沙拉秦的释放部位为回肠末段和结肠。糖皮质激素适应症适应症：轻中型患者对氨基水杨酸制剂疗效不佳者；重型活动期及急性暴发型患者药物选择药物选择：泼尼松、氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙糖皮质激素用法用法：轻中度轻中度 泼尼松泼尼松 40mg/d po；重度重度氢化可的松 200-300mg/d ivgtt 地塞米松 10mg/d ivgtt 7-14天后改口服；病情缓解后逐渐减量至停药保留灌肠保留灌肠5-ASA 1-2g+地塞米松 5mg+琥铂酸钠氢化可 的松 100mg Pr qd 疗程1-3月免疫抑制剂适应症：慢性持续性或反复发作者药 物： AZA、6-MP、CsA用 法： 1.5mg/kg/d，分次口服 疗程1年不良反应：胃肠道反应、WBC 减少等生物制剂种类 抗抗TNF制剂制剂抗白细胞黏附分子制剂抗白细胞黏附分子制剂Th1细胞极化抑制剂细胞极化抑制剂抗抗IL-6受体抗体制剂受体抗体制剂重组人细胞因子重组人细胞因子抗抗T细胞制剂细胞制剂生长因子生长因子小分子化合物制剂小分子化合物制剂干细胞移植干细胞移植抗TNF制剂 常用药物英夫利昔(infliximab)阿达木(adalimuma, D2E7)聚乙二醇化西他丽珠(certolizumab, CDP-870)infliximabinfliximab是一种由基因工程生产的人-鼠嵌合体IgG1单克隆抗体, 其分子含75%人序列和25%鼠序列, 是被正式批准用于治疗IBD的首个生物制剂作用机制作用机制： 与可溶性和跨膜的TNF相结合, 抑制表达TNF细胞的功能, 并通过Fc段介导T细胞的补体结合作用诱导细胞凋亡, 产生抗体依赖的细胞毒作用。infliximab适应症：难治性的克罗恩病、激素依赖性的克罗恩病、急性中重度的克罗恩病、慢性难治性的溃疡性结肠炎、IBD并发其他系统性疾病(如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等)等.infliximab治疗方案：i.第0、2、6周予5 mg/kg体质量静脉滴注治疗以诱导缓解; 以后每隔8 wk予以相同计量以维持缓解； ii.对于infliximab治疗有效而后又失效的患者可将剂量增加1倍或缩短给药间隔时间(一般为4-7 wk); iii.如果开始2个剂量治疗仍然无明显疗效的不应再给予infliximab治疗.infliximab不良反应：产生抗infliximab抗体、输液反应、药物性红斑狼疮等. 禁忌证:已知道其有过敏的患者、IBD患者合并有活动性感染(尤其是结核感染)、神经脱髓鞘病、/级充血性心衰、淋巴瘤及其他恶性肿瘤等.adalimumabadalimumab是由基因工程制造的一种完全人源化的IgG1类单克隆抗TNF抗体. 作用机制与infliximab大致相同。适应症：克罗恩病以及克罗恩病合并类风湿性关节炎、银屑病关节炎、其他抗TNF药物(如infliximab)失效或无效时adalimumab作为替代药品。禁忌症：活动性感染(如肺结核感染)、神经系统疾病、淋巴瘤等. 副反应：局部注射部位的反应、重度感染、神经功能的损害以及淋巴系统的影响。治疗方案：40 mg 每2 wk 1次 ih. certolizumabcertolizumab是一种完全人源化的抗TNF单克隆小抗体Fab片段, 并且Fab片段与聚乙烯乙二醇分子连接, 以延长其生物半衰期.作用机制：与前2种作用机制不同, 虽然certolizumab也是结合可溶性及跨膜性TNF, 但是不能促使补体活化, 不能引起抗体介导的细胞毒性活化效应, 以及不能介导T细胞凋亡.certolizumab适应症：中至严重克罗恩病患者.副反应:注射部位的局部反应、上呼吸道感染、泌尿系统感染以及关节疼痛。治疗方案： 400 mg每4 wk给药1次 ih。抗白细胞黏附分子制剂natalizumab natalizumab(那他丽珠)一种基因工程制造的IgG4人-鼠嵌合性的抗整合素4单克隆抗体. 作用机制：通过抑制、阻断整合素4信号来阻止炎症细胞从血液中迁移到炎症部位, 并且该药物能选择性阻断迁移的炎症细胞.适应证:顽固性中重度的克罗恩病. 副反应:进行性多灶性白质脑病、严重肝损害、呼吸道感染、关节痛、头痛、输液反应等. 治疗方案：300 mg每4 wk 1次 iv.手术治疗 适应症：内科治疗无效及并发症（肠梗阻、瘘、脓肿形成、急性穿孔或不能控制的大出血）、肠梗阻、对没有合并脓肿形成的瘘管。 疗效：术后复发率高。CDCD治疗新策略经典step-up模式新新颖颖topdown模模式式传统治疗- -上阶梯（step-uptherapystep-uptherapy）手术TPNinfliximab免疫抑制剂糖皮质激素免疫抑制剂infliximab糖皮质激素5-ASA轻轻中中重重新式治疗- -下阶梯(Top-downtherapy)(Top-downtherapy)免疫抑制剂免疫抑制剂infliximab5-ASA糖皮质激素糖皮质激素TPNTPN手术手术轻轻中重CDCD上阶梯治疗局限性I.I. 5-ASA和SASP被认为是UC的治疗支柱, 但对CD患者往往不能有效地维持缓解；II.对大部分活动期的IBD, 皮质类固醇能快速有效地诱导缓解, 但对维持缓解却缺乏功效，且副作用较多；III.治疗剂量的皮质类固醇在作用于活动期靶细胞的同时, 亦能对T淋巴细胞的凋亡起抑制作用. 这将使Crohns病远期炎症进程复杂化；IV.硫唑嘌呤(AZA)和6-巯基嘌呤(6-MP)对CD和UC的诱导和维持缓解均有效, 但其显效慢及较多副作用限制了该类药物的使用IFX生物制剂问世之前,大多数对传统治疗无效的CD患者最终需行手术治疗,然而即使切除所有临床上明显的病损,CD还可能复发.1998年IFX生物制剂问世后打破了这个局面.infliximab优点：I.单次输注在1周内可缓解80%活动期CD患者的症状。Infliximab单次输注效果短暂，超过75的患者在3个月后不能保持缓解。II.重复给药可得到较长期缓解：RutgeertsRutgeerts等予等予CDCD患者患者连续使用连续使用Infliximab44Infliximab44周，与安慰剂比较，得到显著较高周，与安慰剂比较，得到显著较高的缓解率（的缓解率（52.952.9vs20vs20）。）。infliximab优点：iii.使CD患者瘘管闭合。9494例有肛周瘘管的患者在第例有肛周瘘管的患者在第0 0、2 2、6 6周时周时随机输注随机输注5 mg5 mgkgkg或或 10 mg 10 mgkgkg的的InfliximabInfliximab，以，以 50 50的瘘管保持的瘘管保持闭合超过闭合超过1 1个月定为治疗成功。该研究证明个月定为治疗成功。该研究证明InfliximabInfliximab愈合瘘管的疗愈合瘘管的疗效高于安慰剂（效高于安慰剂（5555vs13vs13）。）。iv.可用于CD患者直肠结肠切除术后、治疗效果不佳的直肠阴道瘘管、严重的食管CD和疗效差的肠袋炎的治疗。中至重度活动性CDCD患者进行Step-upStep-up与Top-downTop-down治疗策略比较的一项多中心随机对照研究STEP-UP GROUPTOP-DOWN GROUP例数66 67方法首先予皮质类固醇诱导缓解, 若出现激素无效或依赖加予AZA治疗, 若仍无效最终予IFX治疗采用AZA 2-2.5 mg/(kgd)和I FX(5 mg/kg)3次输注(分别于第0、2和6周)的治疗, 复发者给予重复I F X输注和皮质类固醇(对I FX无应答者)治疗缓解率（26w26w后后）35.9%60.0%缓解率（52w52w后后）42.2%61.5%复发中位时间174.5 d329.0 d溃疡完全消失30.4%73.1%Lancet 2008;371:635-636下阶梯治疗是否能作为CDCD的一线治疗？I.I. 流行病学调查显示超过50%的CD患者始终仅为轻度病变而从不需要激素或免疫调节剂等治疗手段；II.生物制剂的远期安全性问题尚待进一步的研究证实；III.如何识别高危患者、识别对生物制剂和免疫抑制剂具有高应答者是另一挑战。对于新发的IBD患者, 他们的病程发展难以预知. IV.生物制剂的高成本也限制了他的推广使用. .下阶梯治疗适用于哪些患者？I.发病年龄轻（小于40岁）II.合并复杂肛周病变III.广泛性病变（病变累及肠道累计大于100cm）IV.食管胃十二指肠病变V.较短病程内需行肠切除术VI. IBD并发其他系统性疾病(如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、慢性葡萄膜炎等)等.UCUC治疗方面的新认识氨基水杨酸制剂：I.诱导和维持轻中度UC缓解有效；II.口服高剂量美沙拉秦(4.8g/d)诱导中度UC缓解的疗效显著优于低剂量美沙拉秦(2.4g/d）；III.长期规律口服5-ASA制剂的UC患者结直肠癌发生风险降低75(OR:0.25，95CI：0.13-0.48)；IV.选择药物时应考虑到药物释放部位与病变部位是否一致的问题UCUC治疗方面的新认识糖皮质激素：I.治疗中重度UC，对于维持UC缓解无效；II.对于重度UC，剂量加大不会增加疗效，但剂量不足会降低疗效；III.症状缓解后再开始逐渐缓慢减量至停药，须注意快速减量会导致早期复发。UCUC治疗方面的新认识免疫抑制剂：I.适用于激素无效或依赖，或不耐受氨基水杨酸制剂的UC患者；II.对于激素无效重度UC患者的”拯救”治疗，硫嘌呤类药物因起效较慢而不适用，环孢素A(CsA)起效快，推荐剂量为2-4 mg/kg/d静脉滴注；III.沙利度胺可抑制TNF-产生，被称为“穷人的生物制剂”,对于AZA、6一MP治疗无效或不耐受者不失为可选择的二线用药。UCUC治疗方面的新认识生物制剂：I.对UC的诱导和维持缓解治疗有效；II.在欧美进行的3项IFX多中心研究证实其治疗UC的疗效与CD是一样的。UCUC治疗方面的新认识- -转换治疗何时需要转换治疗？-在静脉用足量激素治疗大约5d仍然无效，应转换治疗。转换治疗如何判断？-依据排便频率、血便量、全身状况、腹部体检及血清炎症指标进行判断。转换治疗方案如何选择？-a.转换药物如免疫抑制剂或IFX;b.手术治疗。总结IBD目前治疗仍传统药物为主，IFX对IBD的临床缓解与维持、瘘管的修复和预防、肠道黏膜的修复等方面均有较好的疗效，在中重度IBD患者中值得推荐使用，但远期疗效及安全性仍待进一步研究。手术不能解决IBD的所有问题，我们须掌握手术适应证，选择更有利于患者的治疗手段。 IBD病因不明，其病程长，疗效有限，肠切除率、病死率及复发率高，患者生活质量差。因此，IBD不是一般意义上的良性疾病，而是几乎伴随终生的复杂的难治性疾病。我们须加深对IBD的认识，客观评价各种治疗方法及总体目标，提高治疗水平。结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！42