第第5章章 新药的临床研究与新药的临床研究与设计设计 第第1节节 新药临床研究的概念和实施新药临床研究的概念和实施GCP意义意义 l药品的临床研究是药品开发的后期临床评价,是指药物在人体(健康或患者)进行药品系统研究,目的在于认识新药临床使用的安全性和有效性,其结论将构成国家药政部门批准该 药生产上市的重要依据,因此是新药后期开发过程中的关键步骤.l根据不同类别新药的技术要求分为临床试验(clinical trial)和生物等效性试验(bioequivalent test)。 2”药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范” GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP)l第一条：为保证药品临床过程规范,结果科学可信,保护受试者的权益并保障其安全,根据”中华人民共和国药品管理法”参照国际公认的原则,制定本规范(GCP)l第二条药品临床试验管理规范是临床试验全过程的标准规定,包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告l第三条凡药品进行各期临床试验，均须按本规范执行3新药临床试验的基本步骤 临床前研究临床前研究 试验方案试验方案 CRF CRF 制定制定 向向SFDASFDA申请、批准申请、批准 中心（医院）、主要研究者、研究者中心（医院）、主要研究者、研究者 PI MeetingPI Meeting 试验方案等通过伦理委员会审查试验方案等通过伦理委员会审查 4临床试验的基本步骤（续）临床试验的基本步骤（续） （随机安排表）（随机安排表） 良好的组织和监查工作（分药、监查）良好的组织和监查工作（分药、监查） （数据管理计划）（数据管理计划） 数据管理数据管理 （保证数据的正确完整）（保证数据的正确完整） （统计分析计划）（统计分析计划） 统计分析统计分析 （描述性统计，假设检验）（描述性统计，假设检验） 统计分析报告统计分析报告 临床试验报告临床试验报告 结果的申报和发表结果的申报和发表5模式一：模式一：方案设计研究实施分析与报告6模式二：模式二：7模式三：模式三：8第第2节节 新药的临床试验与设计新药的临床试验与设计一、临床试验前准备l1、必须获得SFDA的临床批件l2、必须有充分的科学依据l3、必须周密考虑试验目的,要解决的问题,预期的治疗效果和可能产生的危害,预期的受益应大于可能发生的危害9l4、申办者准备：计划、管理、财务和监察负责机构或组织），临床试验所需受试品，对照品。研究者手册l5、临床试验接受单位的选择 确定有资质和能确保试验质量的单位，组长单位l6、商谈和合同签定10二、保障受试者的权益二、保障受试者的权益l伦理委员会的批准 l获取知情同意书的时间、程序l受试者权益保护、个人资料保密l伤害赔偿11三、临床试验方案设计三、临床试验方案设计l确保受试者的权益和确保临床试验的科学性12临床试验方案（临床试验方案（ProtocolProtocol）由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定l详细说明研究目的及如何进行试验l科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等l操作部分：实验步骤的详细说明l遵守赫尔辛基宣言原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规l符合专业与统计学理论l符合伦理道德13病例报告表病例报告表(Case Report Form, CRF)l记录对病人的处理、基本情况、反应结果等信息，以供分析l内容包括：l病人基本情况l病史和临床情况l反应的评定l其他方面的监察14l设计：内容应符合试验方案的要求 l编写：一般有生物统计学者参与l内容：只包括与研究目的有关的信息 ,减少重复 ，交互检查l病人的隐私：病例报告表上不得出现病人的姓名 病例报告表病例报告表(Case Report Form, CRF)1516试验质量控制和保证试验质量控制和保证l监查和稽查l文件的管理和保存l试验方案的同意程序、变更程序lCRF的完成、修改、记录等规定17第第3节节 新药的临床试验与设计新药的临床试验与设计 新药的临床试验分为I、期临床试验, I临床试验是初步的临床药理学人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，提供给药方案。 II临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量； 18 期临床试验是扩大的临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性。 期临床试验是新药上市后监测，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。 19 一、一、I期临床试验期临床试验 I期临床试验(phase I clinical tria1)的内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。其目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为新药期临床试验提供安全有效的合理试验方案。 20 I期临床试验是新药人体试验的起始阶段。 (一)I期临床试验研究计划的制定 新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要医学责任，因此，I期临床试验前必须事先制定项目研究计划。 (二)受试者签署知情同意书 I期临床试验前，每名志愿受试者对所参加的试验在知道详情的前提下应签署书面知情同意书，各种药物的知情同意书中应把该药的具体情况包括药效和不良反应等列出。21 (三)耐受性试验 耐受性试验(tolerance test)一般在健康志愿者中进行。(1)耐受性试验分组：从初试最小剂量到最大剂量之间分若干组各个试验组剂量由小到大逐组进行，每组68人，不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性试验。 22 (2)确定最小初试剂量：初试剂量一般可用同类药物临床治疗量的110开始。 (3)确定最大试验剂量：最大剂量可采用同类药临床单次治疗量。当最大剂量组仍无不良反应时，试验即可结束。当剂量递增列出现第一个轻微不良反应时。虽未达到最大剂量，亦应结束试验。23 （四）药代动力学研究 1研究计划 2.研究方法质控要求 应建立灵敏度高、专属性强、误差小、重现性好的检测方法。 （1）灵敏度 （2）专属性 （3）回收率 （4）重现性 3.药代动力学研究总结要求 24 二、二、期临床试验期临床试验 (一)期临床试验的主要目的 确定试验药品是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应证，找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等，对本品有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法。 25 (二)期临床试验前的准备工作 1选择临床试验负责单位与主要研究者。 2必须获得药政管理当局批准临床试验的批准文件。 3制定临床试验方案。 4备齐试验药品，对照药品，病例观察表，随机表，以及试验所需的有关试剂等。临床试验品需标明批号、有效期，并提供该批号样品经药检权威部门检验合格书。 5试验方案需获本单位伦理委员会批准。 26 6按试验方案规定的适应证选择受试者，试验前向受试者介绍本项试验并获得受试者书面或口头知情同意书。 7熟悉试验药与对照药的性能、药理作用与毒副作用，复习有关研究资料。 8复习药政部门对本类新药临床试验的要求及有关规定。 9检查临床试验中有关有效性与安全性各项指标的检测方法及判断标准是否符合审评要求。 10对整个临床试验的质量控制制定相应措施并制订临床试验标准操作规程(standard operating procedure，SOP)及准备受试者各项检查、观察与治疗流程表。 27 (四)临床试验设计的原则 期临床试验设计符合“四性原则”，即： 代表性(representativeness)，重复性(replication)，随机性(randomization)和合理性(rationality)。 28l代表性是指受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。l重复性是指试验结果准确可靠，经得起重复验证。l随机性是试验中二组病人的分配是均匀的，不随主观意志为转移。l合理性是指试验设计既符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。29 (五)期临床试验设计 1对照试验 新药临床试验必须设对照组。对照试验(controlled clinical trial)是指比较二组病人的治疗结果。一组用试验药品，即研究中新药(investigational new drug，IND)，另一组用已知有效药物，或称为标准药物(standard drug)作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂(placebo)作为阴性对照，两组病人条件相似。 平行对照试验交叉对照试验30 2随机化设计 对照试验中各组病例的分配必须实行随机化(randomization)。随机分组的目的是使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受试验者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差。31 3盲法试验 在随机对照试验中，普遍采用盲法试验(blind trial technique)，目的为排除试验者与受试者主观偏因对试验结果的影响。 凡是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床试验称为双盲法(double blind technique)试验，如果医生不“盲”，只是病人“盲”，称为单盲法(single blind technique)试验。 32紧急破盲紧急破盲l为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为紧急破盲33XXXX随机双盲病人编号：对照研究应急信封发生严重不良事件、意外破盲等情况时负责医生同意后打开信封并记录：打开时间：_年_月_日打开理由：_医生签名：_负责人签名:_应急信封的前面应急信封应急信封34应急信封打开时请报告：XX医院XX科XXX教授（主要研究者）地址：邮编：电话：传真：监查员姓名：上海XX制药有限公司：XXX地址：邮编；电话：传真：应急信封的背面应急信封应急信封35双盲的问题双盲的问题-外形难以一致外形难以一致l双双盲模拟技术：模拟技术：即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致。l即将部分新药作成对照药的形状，而部分对照药作成新药的形状。受试者轮流服用两种药物。 l试验组：新药，对照药样的安慰剂l对照组：对照药，新药样的安慰剂36 4安慰剂 安慰剂是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。并非所有的随机对照试验都必须用安慰剂对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照。但有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性应设立安慰剂对照。37 5病例选择与淘汰标准 临床试验前，应规定病例选择标准 (inclusion criteria)与淘汰标准（exclusion criteria)在试验过程中不得任意取舍病例。 38 6药效评定标准 我国临床疗效评价(assessment of response)一般采用四级评定标准：l痊愈(cure)或临床缓解(clinical relief)、l显效(excellence)、l进步或好转(improvement)、l失败或无效(failure)。以痊愈+显效或临床缓解+显效计算有效率()。 39 7病人的依从性 临床试验中，病人的依从性最重要的一点是按规定服药。实践证明，受试者虽然同意参加试验，要真正做到“依从”并不容易。 40 8临床试验的病例数估计 (1)根据统计学要求估计病例数 (2)按专业要求估计病例数 (3)按照新药审批要求完成病例数 41 9不良反应评价 临床试验中不良反应包括临床反应与化验异常两部分。不良反应常分为A、B两型，也有分为A、B、C三型的。A型反应是由药物过强的药理作用或由于与其他药物出现相互作用所引起。临床试验中观察、检查和评价的主要是A型反应。B型反应又称为特异反应，可危及生命且不能预测，一旦发生，需立即向主办单位与药政管理部门报告。C型反应常以疾病形式出现，在新药试验中不易被察觉，常通过流行病学研究发现。 42不良事件与试验药物的关系评定等级 ：安全性评价安全性评价43 10原始记录与临床资料的统计处理 临床试验的原始记录包括病历、观察表、临床化验及各种功能检查结果，以及各种特殊检测结果如血药浓度测定结果等(包括数据处理的原始记录)。事先应对临床试验的原始记录和数据处理规定具体要求，并应争取做到电脑储存与分析来自临床和实验室的资料。 临床研究资料有计数资料与计量资料两类。 44 三、三、期临床试验期临床试验 期临床试验(phase clinical trial)是扩大的临床试验，目的是为了进一步评价新药的有效性和安全性。我国现行新药审批办法规定，在完成100对病例的期临床试验的基础，进一步完成300例的期临床试验；期临床试验的设计原则及要求一般应与期临床试验一致，但并非必须用盲法。 45 四、四、期临床试验期临床试验 期临床试验(phaseclinical trial)：，即上市后临床试验，又称上市后监察（postmarketing surveillance）。 期临床试验可包括以下内容： (1)扩大临床试验 (2)特殊对象的临床试验 (3)补充临床试验 (4)不良反应考察 46生生 物物 等等 效效 性性 试试 验验Bioequivalent test检测目的I.仿制药品的生物等效或不等效II.食物对药物吸收的影响III.观察药物的相互影响IV.生理因素对药物吸收的影响V.评价药物的首过效应47人体生物利用度比较试验和随机盲法对照临床试验l人体生物利用度比较试验：主要比较试验药与标准参比制剂两者的吸收程度与吸收速度，以判定两药是否生物等效l随机盲法对照临床试验：与同种药或同类药进行随机盲法对照临床试验，以求证是否生物等效48