妊娠期合理用药妊娠期合理用药内内 容容一、一、 妊娠期妊娠期二、二、 妊娠期药代动力学妊娠期药代动力学三、三、 妊娠期用药妊娠期用药四、四、 妊娠期疫苗接种妊娠期疫苗接种五、五、 其他其他一、妊娠期一、妊娠期 1.1 1.1 妊娠期分期妊娠期分期 妊娠期从末次月经第一日开始计算，平均280日（40周）。临床分为3个时期： 早期妊娠：第13周末之前； 中期妊娠：第1427周末； 晚期妊娠：第28周及其后。1.2 1.2 胎儿发育分期胎儿发育分期a.细胞增殖早期 018d：“全或无”b.器官发生期（3周至3个月）： 高敏感期（35周），可出现大脑、内脏、骨骼和肌肉畸形；妊娠3439d（第6周），可致无肢胎儿；4347d（第7周），可致胎儿拇指发育不全及肛门直肠狭窄。c.胎儿形成期（妊娠3个月至足月） 中枢神经系统和生殖系统可致畸。表1 人胚发育及各脏器对致畸高度敏感期 表2 胎儿各种畸变的诱发时间 1.3 1.3 胎盘屏障胎盘屏障 胎盘的叶状绒毛上皮将母血与胎儿血隔开。具有一般生物膜的功能，且有一定的防御能力，但极为有限。几乎所有药物都能透过胎盘，转运部位在胎盘的血管合体膜（VEM），妊娠晚期药物转运加速（绒毛面积增加，VEM厚度变薄）。1.3.1 1.3.1 胎盘对药物的转运胎盘对药物的转运 分子量小、脂溶性高、蛋白结合率低、非离子型的药物易透过胎盘屏障，特：严重感染、分娩时。1.3.2 1.3.2 胎盘对药物的代谢胎盘对药物的代谢 增加活性； 降低活性（皮质醇、泼尼松-失活）； 不经代谢（地塞米松未被代谢）。二、妊娠期药代动力学二、妊娠期药代动力学2.1 2.1 母体药代动力学特点母体药代动力学特点 2.1.1 2.1.1 吸收吸收 口服吸收慢、少、持久；吸入/滴鼻/ 经皮/阴道吸收均加快、增多。 2.1.2 2.1.2 分布分布 分布容积增加；血浆蛋白结合率降低。 2.1.32.1.3 代谢代谢 妊娠期肝微粒体酶活性有所增加；妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢。 2.1.4 2.1.4 排泄排泄 早期心博量肾血流量排泄 晚期肾动脉受压肾血流量排泄2.2 2.2 胎儿药代动力学特点胎儿药代动力学特点 2.2.1 2.2.1 吸收吸收 胎盘、胃肠道、皮肤途径。 2.2.2 2.2.2 分布分布 正常时，主分布于血流量较大的肝、脑等器官；缺氧时，主分布于脑组织。注：血脑屏障功能差，血浆蛋白含量较母体低。 2.2.3 2.2.3 代谢代谢 肝、肾上腺、胎盘等部位，酶活性比成人低，解毒能力弱，可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒性增加。 2.2.4 2.2.4 排泄排泄 肾小球滤过率低，排泄慢 水溶性代谢产物在体内蓄积（难过胎盘）三、妊娠期用药三、妊娠期用药 3.1 3.1 药物对胎儿的不良影响药物对胎儿的不良影响 畸形（沙利度胺、甲氨蝶呤、性激素） 神经系统抑制/损害 （镇静、安定、麻醉、抗组胺药） 溶血 （临产期使用某些药物如抗疟药、磺胺药、硝基呋喃类、解热镇痛药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素K等，对红细胞缺乏葡萄糖- -6-磷酸脱氢酶者可引起溶血。 妊娠后期孕妇使用双香豆素类抗凝药、 大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林治疗，可导致胎儿严重出血，甚至死胎。） 其他 氨基糖苷类-耳肾毒性；四环素-牙骨生长； 噻嗪类利尿药-死胎/电解质紊乱/血小板减少； 氯喹-视神经损害/智力障碍/惊厥； 长期应用氯丙嗪-视网膜病变； 抗甲状腺药（丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑、碘剂） -死胎/先天性甲状腺功能低下/甲状腺肿大； 过量维生素D-新生儿血钙过高/智力障碍/肾或肺小动脉狭窄及高血压。 分娩前应用氯霉素-循环障碍/灰婴综合征。3.2 3.2 妊娠期用药安全妊娠期用药安全 国际上一般采用美国（FDA）颁布的药物对妊娠的危险性等级分级的标准。FDA根据药物对胚胎、胎儿的致畸情况，将药物分为A、B、C、D、X 五个级别。3.2.1 A3.2.1 A级药物级药物 在有对照组的研究中，在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（并且也没有对其后6个月的危害性的证据），可能对胎儿的影响甚微。 分类A等级的药物极少，维生素属于此类药物，如各种维生素B、C等，但是在正常范围剂量的维生素A是A类药物，而大剂量的维生素A，每日剂量2万IU，即可致畸，而成为X类药物。3.2.2 B3.2.2 B级药物级药物 在动物繁殖性研究中（并未进行孕妇的对照研究），未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表现有副作用，这些副作用并未在妊娠3个月的妇女得到证实（也没有对其后6个月危害性的证据）。 日常用的抗生素（所有的青霉素族及绝大多数的头孢菌素类药物）均属此类。洁霉素、氯林可霉素、红霉素、呋喃妥因也是B类药。 甲硝唑对啮齿类动物可致畸，但大量临床资料证明在早期妊娠时应用甲硝唑并未增加胎儿的致畸率，故属B类。 在抗结核药物中，乙胺丁醇是B类药。 在常用解热镇痛药中吲哚美辛(消炎痛)、双氯芬酸(扶他林)、布洛芬(芬必得)均属B类药。但妊娠32周后，服用吲哚美辛有可能使胎儿发生动脉导管狭窄或闭锁致死。 在心血管系统药物中洋地黄、地高辛及毛花甙丙(西地兰)均属B类药。 在肾上腺皮质激素类药中强地松属B类。3.2.3 C3.2.3 C级药物级药物 在动物的研究证明它有对胎儿的副作用（致畸或杀死胚胎），但并未在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。 大多数抗病毒药（阿昔洛韦、齐多夫定）；部分抗癫痫药和镇静剂（乙琥胺、非氨脂、 巴比妥、戊巴比妥等）；所有拟胆碱药、抗胆碱药；部分拟肾上腺素药中（肾上腺素、麻黄素、多巴胺等）；降压药（甲基多巴、哌唑嗪）；血管扩张药（酚妥拉明）；利尿剂（呋噻米、甘露醇）；肾上腺皮质激素类药物（倍他米松、地塞米松）均属C类药。3.2.4 D3.2.4 D级药物级药物 有对胎儿的危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处（例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需用此类药物，如应用其他药物虽然安全但无效）。 抗肿瘤药几乎都是D类药；抗生素中四环素类（四环素牙）；氨基糖甙类（链霉素损伤第八对颅神经而使听力丧失）；中枢神经系统药物中的镇痛药（小剂量B类/大剂量D类）；抗癫痫药（扑痫酮、三甲双酮）；镇静和催眠药（地西泮、氯氮卓、甲丙氨酯、去甲羟基安定）；利尿剂（氢氯噻嗪、依他尼酸、苄塞嗪）；解热镇痛药（阿司匹林、双水杨酸、水杨酸钠小剂量C类/长期大剂量D类）。3.2.5 X3.2.5 X级药物级药物 对动物或人的研究表明可使胎儿异常。或根据经验认为在人或在人及动物，是有危害性的。孕妇应用这类药物是无益的。本类药物禁用于妊娠或将妊娠的患者。 在常用药物中此类药物并不多，但因致畸率高，或对胎儿危害很大，孕前期及孕期禁用。 此中最为出名的是酞胺哌啶酮(反应停)；过去人们常用的性激素已烯雌酚，上个世纪的50年代初曾被用以治疗先兆流产，结果发现子代的女性在626岁间可以发生阴道腺癌或阴道透明细胞癌，后果严重，故属X类药。 3.3 3.3 妊娠期用药原则妊娠期用药原则a.有明确的用药指征，医生指导用药。b.妊娠头3个月尽量不用药，若仅为解除一般性临床症状或病情甚轻容许推迟治疗者，则尽量推迟到妊娠中、晚期再治疗。c.新药和老药同样有效时应选用老药。凡属于临床验证的新药，以及疗效不确定的药物都不要用于孕妇。d.用药时间宜短不宜长，剂量宜小不宜大。有条件时应注意测定孕妇血药浓度。四、四、 妊娠期疫苗接种妊娠期疫苗接种4.1 4.1 不宜接种减毒活疫苗不宜接种减毒活疫苗 麻疹疫苗、风疹疫苗、卡介苗、腮腺炎疫苗、牛痘、水痘疫苗、黄热病疫苗等。 接种3个月内避免受孕，但即使孕期接种，也没指征表明要终止妊娠。4.2 4.2 可以接种灭活疫苗可以接种灭活疫苗 乙肝疫苗：不具传染性的乙肝表面抗原颗粒，孕/哺乳均可接种，免疫力维持3到5年； 流感疫苗：每年流行季节前1到2月接种； 破伤风疫苗； 狂犬病疫苗。五、五、 其他其他5.1 5.1 父方用药父方用药 如果男性接触到有生殖毒性的药物，也可能对他们的后代造成损伤。 致病因素：细胞生长抑制剂类的物质可以在遗传上破坏精子本身；药物作用间接产生的毒素可能也会造成一定影响。5.2 5.2 妊娠期用药前告知妊娠期用药前告知a. 为育龄女性开具处方前，应询问清楚：是否可能已经怀孕，或是否正计划怀孕。b. 对育龄女性进行长期治疗时，必须考虑到怀孕的可能性。 v一、抗菌药物v B级 青霉素、哌拉西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林、美洛西林、苯唑西林、氯唑西林、巴氨西林、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美西林、氨曲南、头孢哌酮、头孢氨苄/拉定/羟氨苄/噻吩/唑林/克洛/西丁/呋辛/他啶/克肟/曲松/噻肟/吡肟、美罗培南、红/阿奇/林可/克林/磷霉素、乙胺丁醇、多粘菌素B、呋喃妥因、甲硝唑、两性霉素B、阿昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦v C级 亚胺培南/西司他丁、克拉霉素、乙酰螺旋霉素、氯霉素、盐酸万古霉素、复方磺胺甲噁唑、环丙/氧氟/左氧氟/诺氟/依诺/洛美/司帕/莫西/加替/曲伐/吉米沙星、替硝唑、呋喃唑酮、咪/酮/益/氟/伊曲康唑、制霉菌素、氟胞嘧啶、更昔洛韦、拉米夫定、齐多夫定、司坦夫定、膦甲酸钠、阿德福韦、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氨苯砜 vD级 链霉素、硫酸庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、硫酸奈替米星、硫酸阿米卡星、新霉素、四环素、米诺环素、盐酸土霉素、多西环素v X级 利巴韦林、沙利度胺 v二、消化系统v B级 埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、西咪替丁、法莫替丁、盐酸雷尼替丁、尼扎替丁、氢氧化铝、铝碳酸镁、硫糖铝、格隆溴铵、甲氧氯普胺、精氨酸、熊去氧胆酸、替加色罗v C级 奥美拉唑、枸橼酸铋钾、胶体果胶铋、硫酸阿托品、复方地芬诺酯、硫普罗宁、盐酸西布曲明、柳氮磺吡啶v D级 次水杨酸铋v X级 米索前列醇 三、呼吸系统 B级 盐酸班布特罗、氢溴酸非诺特罗、硫酸特布他林、布地奈德（吸入制剂）、异丙托溴铵、色甘酸钠、乙酰半胱氨酸 C级 富马酸福莫特罗、异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、沙美特罗、布地奈德（口服和鼻喷剂）、丙酸倍氯米松、茶碱、氯化铵 D级 磷酸可待因、右美沙芬 四、镇痛药 B级 对乙酰氨基酚、布洛芬（妊娠早、中期）、萘普生（妊娠早、中期）、非诺洛芬钙（妊娠早、中期）、氟比洛芬、酮洛芬、吡罗昔康（妊娠早、中期）、美沙酮（长期大量使用为D级）、喷他佐辛（长期大量使用为D级）C级 氨酚待因、金诺芬、双氯芬酸钠、美洛昔康、塞来昔布、盐酸吗啡（长期大量使用为D级）、盐酸哌替啶（长期大量使用为D级）、丁丙诺啡、酒石酸布托啡诺（大剂量或延长时间为D级）、氯唑沙宗、盐酸曲马多 D级 阿司匹林、布洛芬（妊娠晚期）、萘普生（妊娠晚期）、非诺洛芬钙（妊娠晚期）、吡罗昔康（妊娠晚期）、吲哚美辛（B级或D级）、舒林康（妊娠晚期） X级 双氯芬酸钠、米索前列醇、氢麦角胺、酒石酸麦角胺 谢谢！谢谢！