slide 1/31洁净洁净室室验证验证ITS吴旭 xu.wubaertechnology.com洁净室验证洁净室验证Your Partner for Projects in the Chemical and Pharmaceutical IndustryMastering Technological ComplexityInterdisciplinary. Integral. Innovative.slide 2/31洁净洁净室室验证验证ITS-洁净室验证的内容洁净室验证的内容-洁净室验证的规范洁净室验证的规范-洁净室验证的流程洁净室验证的流程slide 3/31洁净洁净室室验证验证ITS洁净室验证包括的内容洁净室验证包括的内容1.空调系统空调系统HeatingVentilation and Air Conditioning (HVAC)2 洁净室及相关部件洁净室及相关部件墙板墙板,地面地面,天花板天花板, 门门,灯具灯具,地漏等地漏等3 监控系统的验证监控系统的验证slide 4/31洁净洁净室室验证验证ITS洁净室验证包括范围洁净室验证包括范围slide 5/31洁净洁净室室验证验证ITSslide 6/31洁净洁净室室验证验证ITS1万级万级 洁净室洁净室slide 7/31洁净洁净室室验证验证ITS无菌预灌装注射剂无菌预灌装注射剂车间布局示意车间布局示意slide 8/31洁净洁净室室验证验证ITSl洁净室验证的参考规范洁净室验证的参考规范l国标国标GB 50073-2001洁净厂房设计规范洁净厂房设计规范 l国家国家GMP药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范l美国美国FDA颁布的颁布的CGMP，针对在美国上市产品的管理针对在美国上市产品的管理 l欧盟欧盟GMP（1997）附录一附录一“无菌药品的生产无菌药品的生产”， l世界标准化组织颁布的世界标准化组织颁布的ISO/TC 209slide 9/31洁净洁净室室验证验证ITS公司内部的公司内部的SOPl针对规范针对规范,公司应有详细的洁净室验证的要求公司应有详细的洁净室验证的要求l包括洁净级别的定义包括洁净级别的定义, 每个阶段验证包括的测试项目每个阶段验证包括的测试项目l验证活动的组织验证活动的组织l对于项目而言对于项目而言,可以起草洁净室验证的主计划可以起草洁净室验证的主计划slide 10/31洁净洁净室室验证验证ITSl洁净室验证的流程洁净室验证的流程遵循生命周期的法则遵循生命周期的法则定期的定期的GMP 风险评估风险评估slide 11/31洁净洁净室室验证验证ITS验证和工程相结合slide 12/31洁净洁净室室验证验证ITS验证和工程相结合slide 13/31洁净洁净室室验证验证ITS验证主计划验证主计划VMPl验证的策略验证的策略l验证的组织和职责验证的组织和职责l系统的描述系统的描述 l验证的广度和深度验证的广度和深度l偏差处理和变更控制偏差处理和变更控制l验证文件验证文件 slide 14/31洁净洁净室室验证验证ITS用户要求规范用户要求规范URSl由用户提出由用户提出, URS 是设计的基础是设计的基础lGMP 的要求的要求 (结净度结净度, 空气流向空气流向, 压差压差,换气次数换气次数,温度和相对湿度温度和相对湿度) l关键部件的要求关键部件的要求 (仪表等仪表等)l工艺和设备对洁净室的特殊要求工艺和设备对洁净室的特殊要求l文件的组成文件的组成 (手册手册, 证书等证书等).l安全要求安全要求lHVAC的控制的控制lFMS / BMS l门的互锁要求门的互锁要求l图纸的管理图纸的管理slide 15/31洁净洁净室室验证验证ITS功能设计规范功能设计规范FDSl*FDS 由工程公司提供，是进行设计确认的基础由工程公司提供，是进行设计确认的基础,也是图纸的解释也是图纸的解释l*FDS 包括描述系统的组成及功能是如何符合包括描述系统的组成及功能是如何符合URS及及GMP的要求的要求l*洁净室的洁净室的FDS包括门，墙板，地面的材料包括门，墙板，地面的材料, 门的互锁功能设计门的互锁功能设计l* HVAC的的FDS包括系统的各关键组成部分的描述，包括系统的各关键组成部分的描述，l HVAC系统的控制原理等等系统的控制原理等等l* HVAC 系统消毒的设计系统消毒的设计 （甲醛熏蒸（甲醛熏蒸, 臭氧）臭氧）l由于由于HVAC 系统都是专门设计的，因此系统都是专门设计的，因此FDS非常重要非常重要slide 16/31洁净洁净室室验证验证ITS设计确认设计确认 DQlDQ 是文件化的确认过程，保证设计满足是文件化的确认过程，保证设计满足URS及及CGMP的要的要求求lDQ 需要的文件：需要的文件：URS, GMP 条款，条款，FDS, 图纸，部件参数图纸，部件参数表，房间的参数表表，房间的参数表lDQ 需要对需要对URS的每项条款进行确认的每项条款进行确认l当当DQ中出现不符合时，需要有书面的记录。并按照程序决中出现不符合时，需要有书面的记录。并按照程序决定是否进行重新设计更改定是否进行重新设计更改URS l通常通常DQ完成更新的图纸将用于施工和完成更新的图纸将用于施工和IQ的检查的检查lDQ 以后对图纸的更改需要按照以后对图纸的更改需要按照GMP文件的控制文件的控制slide 17/31洁净洁净室室验证验证ITS工厂测试工厂测试FAT/安装安装/Installation/现场测试现场测试SATlAHU 是否需要进行是否需要进行FAT在在VMP中进行规定，中进行规定，lHVAC的风管等大多在现场组装，在施工开始前就要根据的风管等大多在现场组装，在施工开始前就要根据IQ的要求准备相应的检查表格的要求准备相应的检查表格, 如风管的清洁记录，漏光检查如风管的清洁记录，漏光检查等等lSAT 通常检查通常检查AHU的性能是否符合要求的性能是否符合要求lHVAC 系统的验证必须和工程相结合系统的验证必须和工程相结合slide 18/31洁净洁净室室验证验证ITS试运行试运行CommissionlCommission 是是GEP的概念，保证系统的安全性和性能符的概念，保证系统的安全性和性能符合合URS的要求的要求 lCommission的结果是进行的结果是进行OQ的基础的基础l需要进行的测试需要进行的测试l压差平衡压差平衡l换气次数换气次数l风管中的风速风管中的风速l终端的最大风速终端的最大风速l过滤器的压降过滤器的压降slide 19/31洁净洁净室室验证验证ITS安装确认安装确认IQl安装确认的目的是确认安装确认的目的是确认HVAC 系统按预期的要求安装完成系统按预期的要求安装完成.l检查项目检查项目:l文件检查:图纸,操作手册,SOP, 使用日志l设备部件的安装检查: 各关键部件的安装记录,仪表清单仪表清单, 过过滤器的清单及证书滤器的清单及证书l风管清洁记录l备品备件检查slide 20/31洁净洁净室室验证验证ITS安装确认安装确认IQlIQ 的原始资料是巨大的的原始资料是巨大的,在施工的同时就要收集在施工的同时就要收集l如果如果IQ的检查表格预先得到批准的检查表格预先得到批准, 试运行的同时就可以记录试运行的同时就可以记录这些数据这些数据l由于由于HVAC系统的特殊性系统的特殊性, IQ 可以从施工阶段的末期就开始可以从施工阶段的末期就开始, 直到直到HVAC 试运行结束试运行结束slide 21/31洁净洁净室室验证验证ITS运行确认运行确认 OQ(1) 仪表的校准仪表的校准(2) 风速风速(3) 房间换气次数房间换气次数(4) 压差压差, 房间压差房间压差,过滤器前后压差过滤器前后压差(5) HEPA 完整性测试完整性测试, (6) 房间自净房间自净(7) 气体流型气体流型(8) 温度和湿度温度和湿度(9) 噪音和光照度噪音和光照度(10)洁净度测试洁净度测试 (静态静态) slide 22/31洁净洁净室室验证验证ITS运行确认运行确认 OQ的重点的重点l所有的测试方法和接受标准必须预先得到批准所有的测试方法和接受标准必须预先得到批准lOQ 的测试必须在试运行完成后进行的测试必须在试运行完成后进行lOQ 测试中所用的仪器必须是经过校准的测试中所用的仪器必须是经过校准的l百级空气流型的测试结果必须有影像记录百级空气流型的测试结果必须有影像记录l洁净度测试前房间必须经过彻底的清洁洁净度测试前房间必须经过彻底的清洁lEU 和和FDA要求百级区必须有在线的粒子记录仪要求百级区必须有在线的粒子记录仪lOQ 得到的数据是非常有限的得到的数据是非常有限的slide 23/31洁净洁净室室验证验证ITS测试用仪器测试用仪器DOP 测试仪slide 24/31洁净洁净室室验证验证ITS性能确认性能确认 PQ(1)压差压差(2)温度和湿度温度和湿度(3) 洁净度测试洁净度测试 包括微生物包括微生物(动态动态)各公司自己规定OQ 和PQ中 测试的项目，但是所有测试项目必须齐全slide 25/31洁净洁净室室验证验证ITS性能确认性能确认 PQ的重点的重点l模拟正常生产条件下的洁净度监测模拟正常生产条件下的洁净度监测, 通常在试生产时进行通常在试生产时进行,对于非最终灭菌的无菌产品，进行培养基灌装对于非最终灭菌的无菌产品，进行培养基灌装l对于对于1万级区必须进行最多人员的挑战测试万级区必须进行最多人员的挑战测试l对于百级灌装区必须进行挑战实验对于百级灌装区必须进行挑战实验lPQ 的时间至少连续的时间至少连续3天天,洁净度测试每班一次洁净度测试每班一次lEU/FDA要求提供连续的监测数据要求提供连续的监测数据lPQ 结束后如果结束后如果HVAC 停机停机,生产前必须重新进行生产前必须重新进行PQ l (1万级以上区域万级以上区域)slide 26/31洁净洁净室室验证验证ITS偏差处理和变更控制偏差处理和变更控制验证活动中会出现大量的偏差 偏差意味着和预期的目标值有偏离,并不一定违反GMP对文件和系统的修改必须遵循变更控制公司必须制定明确的SOP规定偏差的处理流程*建议从DQ 开始到工艺验证开始前的偏差处理设立单独的 SOP* 从工艺验证开始的偏差遵循日常的偏差管理SOP从DQ 开始的偏差和变更记录会作为FDA审计的文件slide 27/31洁净洁净室室验证验证ITS验证报告验证报告l当当PQ 完成后完成后,需要对整个验证活动进行总结需要对整个验证活动进行总结,并提出日常监并提出日常监控控l和再验证的计划和再验证的计划slide 28/31洁净洁净室室验证验证ITS日常监测日常监测 (再验证的一部分内容再验证的一部分内容)必须有明确的SOP规定日常监测的策略 EU/FDA规定百级区必须有连续的在线粒子监测记录建议运用FMS系统对洁净区的压差,温湿度,进行连续监测HEPA 的完整性测试每年2次 (根据SOP)10万级以上级别区域的风速测试每年2次10万级以上级别区域的换气次数测试每年2次微生物测试根据SOP 进行slide 29/31洁净洁净室室验证验证ITS按照相应的按照相应的SOP 确定再验证的内容确定再验证的内容日常的监测是再验证的一部分日常的监测是再验证的一部分其它需要关注点其它需要关注点:l 停机停机 l 过滤器更换过滤器更换l AHU 系统的维修系统的维修l 超出界限超出界限slide 30/31洁净洁净室室验证验证ITS日常监测的目的是提供长期的数据证明生产环境日常监测的目的是提供长期的数据证明生产环境符合相应的要求符合相应的要求.slide 31/31洁净洁净室室验证验证ITS谢谢大家谢谢大家!xu.wuBayertechnology.com