精品课程配套电子教案精品课程配套电子教案 目录绪论 第一章. 第二章. 第三章. 第四章 . 第五章 . 第六章 . 第七章 . 第八章 . 第九章 . 第十章 . 第十一章 . 第十二章 其他制剂 第十三章 . 第十四章 . 知识目标知识目标l 掌握其他制剂及其相关理论的概念，制剂设计原理、制备方法l 掌握靶向制剂的特点和分类l 理解TTS中常用材料l 理解蛋白质类药物制剂的稳定化方法学习目标学习目标 能力目标能力目标l 能正确指导患者使用其他制剂l 能说出缓释、控释制剂、经皮吸收制剂、靶向制剂和生物技术制剂的优缺点第十二章 其他制剂第一节 缓释、控释制剂第二节 经皮吸收制剂第三节 靶向制剂第四节 生物技术制剂第十二章 其他制剂第一节第一节 缓释、控释制剂缓释、控释制剂 缓释制剂（缓释制剂（sustained release preparationssustained release preparations）：）：在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速缓慢地非恒速释放药物。 控释制剂（控释制剂（controlled release preparations controlled release preparations ） ：在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速恒速或接近恒速释放药物，其血药浓度比缓释制剂更加平稳。 缓、控式制剂的主要特点：第十二章 其他制剂 可以减少服药次数 血药浓度平稳 可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。 制备工艺复杂，价格较高，在广泛应用上局限性。第十二章 其他制剂第一节第一节 缓释、控释制剂缓释、控释制剂n 缓释、控释制剂释药原理和方法n 缓释、控释制剂的设计n 缓释、控释制剂的制备u 溶出原理溶出原理 可通过减小药物的溶出速度，达到缓式的目的 具体方法：制成溶解度较底的盐或酯 与高分子物生成难溶性盐 控制粒子大小u 扩散原理扩散原理 药物的释放以扩散为主的情况有三种： 具体方法有：增加粘度以减少扩散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等第十二章 其他制剂n 缓释、控释制剂释药原理和方法水不溶性膜材包衣的制剂包衣膜中含有水溶性聚合物水不溶性骨架片n 缓释、控释制剂释药原理和方法u 溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合 某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应的过程。u 渗透压原理渗透压原理 u 离子交换作用离子交换作用 第十二章 其他制剂u 渗透压原理渗透压原理 1 1释药小孔释药小孔 2 2片芯片芯 3 3半透膜半透膜口服渗透泵片基本结构图第十二章 其他制剂 释药原理释药原理 特点：特点：能恒速的释放药物，血药浓度稳定。不受环境Ph 、胃肠蠕动等因素的影响。u 影响口服缓释、控释制剂的设计的因素影响口服缓释、控释制剂的设计的因素 理化因素理化因素 剂量大小 pKa、解离度和水溶性 分配系数 稳定性 生物因素生物因素 生物半衰期 吸收 代谢第十二章 其他制剂n 缓释、控释制剂的设计u 缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计 药物的选择药物的选择 一般适用于半衰期短短的药物（t1/2为2-8h） 半衰期小于1h或大于12h的药物不宜。制剂的设计制剂的设计 设计要求 缓、控式制剂的剂量 缓、控式制剂的辅料第十二章 其他制剂n 缓释、控释制剂的设计骨架型阻滞材料：溶蚀性骨架材料亲水性凝胶骨架材料不溶性骨架材料u 骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂 是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成的制剂。 骨架片骨架片 缓释、控释颗粒（微囊）压制片缓释、控释颗粒（微囊）压制片 不溶性骨架片不溶性骨架片 亲水性凝胶骨架片亲水性凝胶骨架片 溶蚀性骨架片溶蚀性骨架片制法：制法：水分散法水分散法 凝固法凝固法 热混合法热混合法第十二章 其他制剂n 缓释、控释制剂的制备制法：制法：将不同释药速度的颗粒混合后，将不同释药速度的颗粒混合后，压片。压片。先制成微囊，再压制成片剂。先制成微囊，再压制成片剂。将药物制备成小丸，然后再压制成片将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。剂，最后包薄膜衣。 胃内滞留片胃内滞留片 生物粘附片生物粘附片 骨架小丸骨架小丸一般可在胃内滞留时间达一般可在胃内滞留时间达5-65-6小时，具有骨小时，具有骨架片释药的特性。架片释药的特性。一般采用全粉末直接压一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺制备。片和干法制粒压片的工艺制备。 生物粘附片是采用具有生物粘附性的聚生物粘附片是采用具有生物粘附性的聚合物作为辅料，能粘附于生物粘膜，缓合物作为辅料，能粘附于生物粘膜，缓慢释药并由粘膜吸收以达到治疗目的的慢释药并由粘膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。片状制剂。制法制法:旋转滚动制丸法（泛丸法）旋转滚动制丸法（泛丸法）挤压挤压-滚圆制丸法滚圆制丸法离心离心-流化制丸法制备流化制丸法制备 第十二章 其他制剂u 骨架型骨架型缓释、控释制剂缓释、控释制剂u 膜控型膜控型缓释、控释制剂缓释、控释制剂 微孔膜包衣片微孔膜包衣片 膜控释小片膜控释小片 膜控释小丸膜控释小丸膜控释小丸是将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂。 肠溶膜控释片肠溶膜控释片将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。 与胃肠液接触时，膜上存在的与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂的包膜上形成无数微孔或弯曲小剂的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使衣膜具通透性。道，使衣膜具通透性。 膜控释小片是将药物与辅料按常膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约规方法制粒，压制成小片，其直径约为为2-3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。囊使用。 第十二章 其他制剂 第二节第二节 经皮吸收制剂经皮吸收制剂 经皮吸收制剂（经皮吸收制剂（TTS/ TDDSTTS/ TDDS），又称经皮经皮给药系统或经皮治疗制剂。系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防的一类制剂。 TTSTTS制剂具有多种优点制剂具有多种优点 TTSTTS制剂的局限性制剂的局限性第十二章 其他制剂n 经皮吸收制剂的类型n 常用的经皮吸收促进剂n 经皮吸收制剂的制备第十二章 其他制剂 第二节第二节 经皮吸收制剂经皮吸收制剂u 经皮吸收制剂的分类经皮吸收制剂的分类n 经皮吸收制剂的类型分类分类膜控释型骨架扩散型复合膜型充填封闭型聚合物骨架型胶粘剂骨架型第十二章 其他制剂u 经皮吸收制剂的组成经皮吸收制剂的组成药物贮库药物贮库黏黏附附层层背衬层背衬层防黏层防黏层控控释释膜膜TTS组成示意图组成示意图u 经皮吸收制剂的组成经皮吸收制剂的组成背衬层药物贮库控释膜黏附层防黏层第十二章 其他制剂 是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。u 经皮吸收促进剂应具备的条件经皮吸收促进剂应具备的条件u 常用的经皮吸收促进剂常用的经皮吸收促进剂u 影响药物经皮吸收的因素影响药物经皮吸收的因素 生理因素 剂型因素第十二章 其他制剂n 常用的经皮吸收促进剂u 经皮吸收促进剂应具备的条件经皮吸收促进剂应具备的条件 对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反应 应用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失 理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性 无色、无臭第十二章 其他制剂u 常用的经皮吸收促进剂常用的经皮吸收促进剂 常用的经皮吸收促进剂主要有： 表面活性剂 有机溶剂类 月桂氮 酮及其同系物 有机酸、脂肪醇 角质保湿与软化剂 萜烯类艹卓第十二章 其他制剂n 经皮吸收制剂的制备u 经皮吸收制剂的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程 复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程 药物药物贮贮库库背衬膜背衬膜压敏胶压敏胶涂布涂布贮库层贮库层贮库层贮库层干燥干燥胶胶黏黏层层药物药物涂布涂布胶黏层胶黏层胶黏层胶黏层干燥干燥控释膜控释膜叠合叠合切割切割成成品品保护膜保护膜复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程复合膜型经皮给药系统的制备工艺流程压敏胶压敏胶第十二章 其他制剂u 经皮吸收制剂的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程 充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程混合混合药药物物混混悬悬液液成成品品药物药物混悬混悬介质介质定定量量注注射射泵泵成成型型机机械械包包装装机机械械保护保护膜膜背衬膜背衬膜控释膜控释膜压敏压敏胶胶封闭型经皮给药系统的制备工艺流程封闭型经皮给药系统的制备工艺流程第十二章 其他制剂u 经皮吸收制剂的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物药物含含药药胶胶背衬背衬膜膜成成品品保护保护膜膜凝凝胶胶包包装装机机械械亲水胶、亲水胶、水、水、丙二醇等丙二醇等（加热）（加热）浇铸浇铸冷却冷却圆圆片片切割切割聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第十二章 其他制剂u 经皮吸收制剂的制备工艺流程经皮吸收制剂的制备工艺流程 胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程药物药物含含药药胶胶液液背衬背衬膜膜成成品品保护保护膜膜叠叠合合压压敏敏胶胶液液切割切割脱气脱气涂涂膜膜干燥干燥包装包装胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程胶黏剂骨架型经皮给药系统的制备工艺流程第十二章 其他制剂 骨架材料骨架材料 聚合物骨架材料 微孔骨架材料 控释膜材料控释膜材料 压敏胶压敏胶 背衬材料、防黏材料与药库材料背衬材料、防黏材料与药库材料第十二章 其他制剂u 经皮给药系统的高分子材料经皮给药系统的高分子材料 答：答： 压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。 常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，用常涂布于背衬材料、控释膜、药物贮库层上，用于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。于制剂内部各层或与皮肤的黏贴。第十二章 其他制剂【课堂活动课堂活动】 透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在透皮吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在哪几层？哪几层？ 靶向制剂（靶向制剂（targeting drug systemtargeting drug system，TDSTDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 靶向制剂分类靶向制剂分类n 脂质体n 微囊n 微球第十二章 其他制剂第三节第三节 靶向制剂靶向制剂n 脂质体u 脂质体的概念、组成与结构脂质体的概念、组成与结构 脂质体脂质体 (liposomes)是指将药物包封包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡。 分为：单室脂质体分为：单室脂质体 多室脂质体多室脂质体 大多孔脂质体大多孔脂质体 脂质体的特点脂质体的特点 脂质体的组成与结构脂质体的组成与结构第十二章 其他制剂u 脂质体的制备脂质体的制备 注入法注入法 薄膜分散法薄膜分散法 冷冻干燥法冷冻干燥法 超声波分散法超声波分散法 逆相蒸发法逆相蒸发法第十二章 其他制剂n 微囊 微型胶囊（简称微囊，微型胶囊（简称微囊，microcapsulesmicrocapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通称囊材）将固体或液体药物（通称囊囊心物心物）包裹而成的直径直径l-5000ml-5000m封闭的微小胶囊。 微囊化微囊化：把药物制成微囊的过程。 药物微囊化后的特点：药物微囊化后的特点：第十二章 其他制剂 增加药物的稳定性增加药物的稳定性 延长药物的作用时间延长药物的作用时间 防止药物在胃内破坏或对胃的防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用刺激作用 掩盖药物的不良臭味掩盖药物的不良臭味 防止药物的挥发损失防止药物的挥发损失 使某些液体药物固体化使某些液体药物固体化 减少复方制剂中的配伍禁忌减少复方制剂中的配伍禁忌 n 微囊u 微囊的组成微囊的组成u 微囊的制备方法微囊的制备方法u 微囊的质量评价微囊的质量评价第十二章 其他制剂u 微囊的组成微囊的组成 囊心物：囊心物： 主药、附加剂（稳定剂、稀释剂、促进剂) 囊材：囊材：用于包囊所需的材料 囊材应符合的特点囊材应符合的特点 囊材的分类：囊材的分类： 天然高分子囊材 半合成高分子囊材 合成高分子囊材 第十二章 其他制剂u 微囊的制备方法微囊的制备方法 物理机械法物理机械法 化学法化学法 物理化学法物理化学法 单凝聚法单凝聚法 复凝聚法复凝聚法 溶剂溶剂- -非溶剂法非溶剂法 改变温度法改变温度法 液中干燥法液中干燥法 喷雾干燥法喷雾干燥法 喷雾凝结法喷雾凝结法 空气悬浮法空气悬浮法 多孔离心法多孔离心法 锅包衣法锅包衣法 界面缩聚法界面缩聚法 辐射交联法辐射交联法第十二章 其他制剂 单凝聚法单凝聚法 概念 以一种高分子化学物为囊材囊材，加入的使囊材凝聚析出，形成含药微囊。 凝聚作用原理 凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水，这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。 再利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化固化，形成稳定的微囊。 常用的囊材第十二章 其他制剂 固体或液体药物固体或液体药物 混浊液（或乳浊液）混浊液（或乳浊液） 3%5%明胶溶液明胶溶液10%醋酸溶液调至醋酸溶液调至pH3.53.8 加稀释液加稀释液 凝聚囊凝聚囊 加加60%硫酸纳溶液硫酸纳溶液 50 37%甲醛溶液（用甲醛溶液（用20%NaOH调至调至pH89） 沉降囊沉降囊 固化囊固化囊 （15以下）以下）水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微囊微囊 制剂制剂单凝聚法单凝聚法工艺流程工艺流程第十二章 其他制剂 复凝聚法复凝聚法制备制备 复凝聚法是利用两种聚合物在不同不同pHpH时,电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离-凝聚的方法。 阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂, 再与明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。第十二章 其他制剂复凝聚法复凝聚法工艺流程工艺流程 维生素维生素A油油5%阿拉伯胶阿拉伯胶 4050 乳化乳化12 min 初乳初乳 （O/W）型）型5%明胶明胶 3040 D.W. 750 ml乳状液乳状液 45505%醋酸溶液醋酸溶液(5ml) 使使PH4.1凝聚囊凝聚囊5%明胶明胶凝聚囊凝聚囊沉降囊沉降囊搅拌搅拌第二次凝聚第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚使已微囊化的膜层加厚第十二章 其他制剂 51037%甲醛溶液甲醛溶液,7ml20%NaOH溶液溶液 调调pH8左右左右固化囊固化囊水洗至中性水洗至中性 无甲醛味无甲醛味微囊微囊制剂制剂第十二章 其他制剂u 微囊的质量评价微囊的质量评价 微囊的囊形与大小微囊的囊形与大小 药物溶出速度测定药物溶出速度测定 微囊中药物含量测定微囊中药物含量测定影响微囊释放速度的因素影响微囊释放速度的因素微囊的粒径微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的厚度囊壁的物理化学性质囊壁的物理化学性质药物的性质药物的性质附加剂的影响附加剂的影响工艺条件与剂型工艺条件与剂型pH值的影响值的影响容出介质质子强度的影响容出介质质子强度的影响影响微囊粒径的因素影响微囊粒径的因素囊心物的大小囊心物的大小囊材的用量囊材的用量制备的方法制备的方法制备温度制备温度制备时的搅拌速度制备时的搅拌速度附加剂的浓度附加剂的浓度第十二章 其他制剂n 微球 微球（微球（microspheremicrosphere）是一种用适宜的高分子材料为载体是一种用适宜的高分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的包裹或吸附药物而制成的球形球形或或类球形类球形的微粒。一般制成的微粒。一般制成混悬剂供注射或口服，粒径通常在混悬剂供注射或口服，粒径通常在1-250m1-250m之间。之间。 微球分类微球分类：普通注射微球普通注射微球 栓塞性微球栓塞性微球 磁性微球磁性微球 主要特点：缓释长效、起靶向作用主要特点：缓释长效、起靶向作用第十二章 其他制剂 多数是生物降解材料，如蛋白类（明胶、白蛋白）、多糖、合成聚酯类（聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物）。u 制备方法制备方法 乳化乳化- -固化法固化法 喷雾干燥法喷雾干燥法 液中干燥法液中干燥法 第十二章 其他制剂u 微球的制备材料微球的制备材料【课堂活动】【课堂活动】 单凝聚法制备微囊过程中，影响成囊单凝聚法制备微囊过程中，影响成囊的关键因素是什么？的关键因素是什么？ 生物技术生物技术也称生物工程生物工程，指在适宜条件下，应用生物体（包括微生物、动物及植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物工程主要包括基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程（微生物工程）和生化工程等。 生物技术药物生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物生产所得的药品。采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。第十二章 其他制剂 第四节第四节 生物技术制剂生物技术制剂n 生物技术药物的结构特点 生物技术药物生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物生产所得的药品。采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。 生物技术药物多为蛋白质类和多肽类，其结构相当复杂，性质很不稳定。n 蛋白质类药物制剂u 处方与工艺处方与工艺 第十二章 其他制剂 u 蛋白质类药物的稳定性、稳定化措施 液体剂型蛋白质类 药物的稳定化方法： 固体剂型蛋白质类 药物的稳定化方法：u 质量评价方法 常加入的稳定剂 缓冲液表面活性剂糖和多元醇盐类聚乙二醇类大分子化合物金属离子 冷冻干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥蛋白质药物制剂第十二章 其他制剂主编：撰稿教师：（以姓氏为序）制作：责任编辑：电子编辑：