2型糖尿病中的胰岛素抵抗从病因发病机理到临床诊断和治疗12型糖尿病中的胰岛素抵抗糖尿病的发病状况14.217.523%15.622.544%26.532.924%1.01.3 33% 9.414.150%World2000=151million2010=221millionIncrease: 46%84.5132.357%ZimmetPetal. Nature.2001;414:782.22型糖尿病中的胰岛素抵抗糖尿病的病因学分类一、1型糖尿病(B细胞破坏，通常胰岛素绝对缺乏)1.免疫介导性2.特发性二、2型糖尿病三、其他特殊类型糖尿病1.B细胞功能缺陷2.胰岛素作用缺陷3.外分泌胰腺疾病4.内分泌疾病5.药物或化学因素诱发6.感染7.免疫介导糖尿病少见形式8.伴有糖尿病Syn四、妊娠糖尿病32型糖尿病中的胰岛素抵抗2型糖尿病的病因遗传因素胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌后作用缺陷饮食行为改变环境因素热卡摄入量热卡消耗其它42型糖尿病中的胰岛素抵抗2型糖尿病的发病机理胰岛素受体或受体后缺陷胰岛素抵抗外周组织(骨骼肌)葡萄糖输出增加胰腺肝脏胰岛素分泌受损葡萄糖产生增加X葡萄糖消耗减少血糖升高A路径B路径52型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗的定义胰岛素抵抗是一种常见的病理生理状态，主要是靶细胞对机体循环中生理量胰岛素不能发挥正常生物学作用Althoughinsulinresistanceisnotdifficulttoappreciatewhenpresentincertaincommonclinicalscenarios,thedefinitionofthisdisorderismoreconceptualthanprecise. WilliamI.SivitzPOSTGRADUATEMEDICINE200462型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗与疾病糖尿病/糖耐量异常肥胖（特别是腹型肥胖）高血压脂代谢紊乱（HDL降低，LDL升高）多囊卵巢综合征黑棘皮病等等72型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗的起因与产生缺乏体育运动是导致肥胖和2型糖尿病的主要因素饮食与运动的失调精神紧张与应激一些基因的缺陷其它82型糖尿病中的胰岛素抵抗体育运动与肥胖和2型糖尿病有规律的骨骼肌锻炼可以造成胰岛素信号成分的表达变化，特别是葡萄糖转运子 运动能增加骨骼肌的血流量及到达靶组织的胰岛素水平，进而使代谢状态得以改善 通过运动释放局部的缓激肽以刺激对葡萄糖的摄取耐力训练可大大减少肝糖的合成胰岛素抵抗的起因与产生92型糖尿病中的胰岛素抵抗饮食与运动的失调每天需要的饮食量，即热卡摄入量：基本生理能量需要：生命器官基本活动(基础代谢)*摄食本身能量消耗社会正常活动能量消耗*体育锻炼消耗*能量物质吸收过多，消耗不平衡体重增加肥胖胰岛素代偿分泌增多失代偿食物摄入与能量物质吸收能量物质吸收不足，消耗状态不同，人体状况不同胰岛素抵抗的起因与产生102型糖尿病中的胰岛素抵抗精神紧张与应激降血糖激素和因子：胰岛素其它：条件性降血糖因子：GH、IGF-I,II、thyroxine升血糖激素和因子除胰岛素外，几乎所有激素增加，均导致血糖升高导致血糖升高，是对抗胰岛素结果，胰岛素增加，促进血糖利用，进一步促进摄食胰岛素抵抗的起因与产生112型糖尿病中的胰岛素抵抗基因的缺陷基因的缺陷少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白常见形式大量未经确认的胰岛素抵抗的起因与产生Epidemiologicandfamilystudiesshowthattherearealsomoderategeneticinfluencesonthedevelopmentofinsulinresistance.Extremeformsofinsulinresistancemaybecausedrarelybymutationsinthegenesfortheinsulinreceptorandperoxisomeproliferator-activatedreceptorgamma.However,thegeneticbasisforcommonmoremoderateformsofinsulinresistanceislikelytobepolygenicandheterogeneous.MercadoMM，CurrDiabRep.2002;2(1):83-95122型糖尿病中的胰岛素抵抗其它与胰岛素抵抗有关因素年龄药物吸烟游离脂肪酸各种脂肪因子TGF、TNF胰岛素抵抗的起因与产生132型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素与受体结合及后续作用 WilliamI.SivitzPOSTGRADUATEMEDICINE2004142型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗的分子水平发病机理受体前受体前 胰岛素分子结构异常 胰岛素拮抗物*胰岛素降解加速受体水平受体水平 胰岛素受体基因突变胰岛素受体自身抗体肥胖对受体的影响*n受体后受体后? ? TNF受体底物葡萄糖转运载体缺陷*各种关键酶活化障碍* 胰岛素分泌障碍* 152型糖尿病中的胰岛素抵抗Dilemma on Treatment of T2DM糖尿病治疗指南与糖尿病治疗个体化糖尿病病人间差别治疗糖尿病药物种类每类中药物数量糖尿病药物治疗与病人行为的协调性如何判断病人状态何时切换或合并用药如何判断胰岛素抵抗和抵抗程度162型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗的分析方法临床评估病史与体格检查药物，特别是胰岛素治疗反应实验室检查1.正常血糖胰岛素钳夹技术（Clamp）2.微小模型（MinimalModel）3.胰岛素耐量试验(最早的测量IS方法1929)4.空腹胰岛素5.胰岛素抑制试验6.空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值7.OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值8.稳态模型（HOMA）9.空腹胰岛素敏感性指数172型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗的诊断标准1999年WHO提出：由高胰岛素正葡萄糖钳夹技术测定的个体葡萄糖利用率低于所处背景人群的下1/4位点，可诊断为胰岛素抵抗182型糖尿病中的胰岛素抵抗正常血糖胰岛素钳夹技术原理血胰岛素浓度在50U/ml以上时能抑制90%的肝脏内源性葡萄糖生成此时血糖维持正常水平主要依赖输入的外源性葡萄糖所输外源性葡萄糖的量等于机体在胰岛素作用下所处理的葡萄糖根据输入葡萄糖的量和血胰岛素比值，可以间接了解机体对胰岛素的敏感性正常血糖胰岛素钳夹试验多数作者公认是目前最好的方法(由DeFronzo等1979年改良)这是目前世界上公认的测定机体胰岛素抵抗的“金标准”192型糖尿病中的胰岛素抵抗正常血糖胰岛素钳夹技术过程基本方法：静脉输入外源胰岛素后引起急性高胰岛素血症胰岛素开始输注速度为127.6U/m2/min10分钟后输注速度减为40U/m2/min，维持此速度主实验结束胰岛素输入20分钟后，血胰岛素浓度从14U/ml升到1055U/ml，达到稳态胰岛素输入分钟开始输入葡萄糖每分钟监测血糖一次，并调整葡萄糖的输入速度，将血糖维持在正常空腹水平以防止发生低血糖202型糖尿病中的胰岛素抵抗正常血糖胰岛素钳夹结果分析计算胰岛素敏感指数有多种方法：公斤体重来计算糖的利用去脂体重(fatfreemass)来纠正(因为只有瘦肉才能摄取葡萄糖)体表面积正常值中国背景人群葡萄糖利用率的下1/4位点的M值为7.24mg/kg/min血浆胰岛素浓度接近100U/ml时维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150mg/m2/min时为胰岛素抵抗S男=0.0057身高+0.0121体重+0.0882S女=0.0073身高+0.0127体重-0.2106若不区别男和女,为中国人适用的通式为S=0.0061身高+0.0124体重-0.0099212型糖尿病中的胰岛素抵抗正常血糖胰岛素钳夹技术优缺点优点同时输入外源胰岛素及葡萄糖的方法避免了“内源性胰岛素缺乏”(如在糖尿病病人)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性测定的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量低减及糖尿病人群均可信赖的技术缺点这种测定十分昂贵费时节省时间和经费而延长血糖测定间隔时间，其研究结果的可靠性会大受影响需要熟练的技术人员和较昂贵的设备222型糖尿病中的胰岛素抵抗微小模型(Minimal Model) 这是另一较为公认的胰岛素敏感性测定方法根据机体对葡萄糖的反应性，根据血糖和胰岛素的动态改变，应用微机计算胰岛素敏感性和葡萄糖效应标准方法需要取血32次，将血糖值输入计算机数学模型中进行计算这种方法在科研中应用较胰岛素钳夹技术更为广泛232型糖尿病中的胰岛素抵抗标准方法主要缺点主要缺点是取血次数太多，且测定的胰岛素敏感性受胰岛素缺乏(即细胞功能衰竭)的影响与任何涉及静脉葡萄糖耐量的胰岛素敏感性测定法一样，Minimalmodel需有足够的内源性胰岛素才能正确评价胰岛素敏感性(SI)242型糖尿病中的胰岛素抵抗改良微小模型方法1986年增加甲磺丁脲(Tolbutamide)300500mg注射1990年又修正该法，给糖耐量正常者输胰岛素0.02U/kg，给糖尿病患者输0.05U/kg不同的2型糖尿病患者胰岛素缺乏程度不同，一律给予0.05U/kg的剂量似欠合理试图纠正在糖尿病患者中胰岛素分泌不足对准确测定S1的影响252型糖尿病中的胰岛素抵抗微小模型方法中抽血次数1993年以来人们进行了多种尝试，减少为22点，14点，13点，12点的试验结果显示取血次数低于14个点时所测定的SI与胰岛素钳夹技术测定的M值(胰岛素敏感性指标，每分钟代谢每公斤体重胰岛素介导的葡萄糖代谢率)相关性在2型糖尿病明显变弱这种减少次数的模型仅能适用于非糖尿病人群，常规用于糖尿病人群前需进一步研究262型糖尿病中的胰岛素抵抗微小模型(Minimal Model)方法受试者行75gOGTT和12次取样的FSIGT试验，两试验随机先后进行，间隔在3天以上，试验前戒酒戒烟1周，并于试验前3天保持相对稳定的饮食摄入，即碳水化合物的摄入量维持在250g/天以上。测试前由同一人测量受试者的升高、体重、腰围和臀围272型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素改良的减少样本数微小模型技术的实验方法受试者在试验前夜8时起禁食，次晨78时于双侧肘前静脉留置静脉套管针埋管后，静卧1530以上，于0，2，4，8，19，22，30，40，50，70，90及180分钟各时相抽血2ml,并于0时相于2内快速推注50%GS(300mg/kg);第20时于1分钟内缓慢推注人胰岛素0.03u/kg282型糖尿病中的胰岛素抵抗正常人对静脉葡萄糖的反应50%GS300mg/KgActrapid0.03u/KgGConcentT292型糖尿病中的胰岛素抵抗不同人群对静脉葡萄糖的反应302型糖尿病中的胰岛素抵抗微小模型(Minimal Model)其他缺点相对较简单但仍很复杂，有时可致低血糖反应也影响试验结果试验要求胰岛素反应在基础水平上逐步上升，对严重病人胰岛素反应不良者则无法估计胰岛素敏感性本方法是经验估计法，从生理学观点这种推算过于简单化，有许多地方解释不通，也容易发生估计偏倚(bias)各家报导变异系数在1528%。312型糖尿病中的胰岛素抵抗微小模型及钳夹技术仅用于研究复杂费时价格贵322型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素耐量试验 一次定量注射胰岛素后看血糖降低的速率血糖下降越快，对胰岛素越敏感此试验胰岛素的用量相当大，是药理剂量而不是生理剂量基本就是胰岛素低血糖试验血糖消退过程符合多指数而不是单指数过程主要缺陷是容易引起低血糖神经系统和心血管系统反应，对糖尿病和老年动脉粥样硬化者不利低血糖本身也可致IR，影响IS在人群中不作为研究使用，在动物研究中仍在使用332型糖尿病中的胰岛素抵抗改良胰岛素耐量试验因屡次发生低血糖、低血糖的反调节使血糖下降幅度减少，其结果与Clamp技术测定的胰岛素敏感性相关较差而一度被废止将胰岛素剂量由0.1U/kg降为0.05U/kg实践中在糖耐量正常者仍不乏发生低血糖者，使用时应多加注意342型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素耐量试验胰岛素耐量试验的优点是在某种程度上纠正了胰岛素缺乏对胰岛素敏感性测定的影响有潜在的缺点固定剂量的胰岛素在不同个体中纠正胰岛素缺乏的程度不同，这种“纠正”有时并不完全其它缺点352型糖尿病中的胰岛素抵抗血胰岛素浓度血胰岛素浓度越高，IR越重在非糖尿病人群空腹血胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数，它与Clamp测定M值密切相关，相关系数0.70.8，曾应用于国外许多著名的研究，为学者们广泛接受而在糖尿病人群，因有胰岛素分泌缺乏，此时降低了的空腹血胰岛素水平已不再能代表机体的胰岛素抵抗情况。362型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素抑制试验 最初由shen和Reaven1970年提出，经多次改良而成，是一种反钳夹试验静脉持续输人生长抑素(Somatostatin250g/H)抑制内生胰岛素分泌，同时输入固定剂量的胰岛素和葡萄糖（允许血糖浓度波动），在稳定状态血糖越高表明高对胰岛素的敏感性越差372型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素抑制试验缺点本试验血糖可能不易达到稳定状态糖尿病人在血糖达到稳定状态时血糖浓度可能已超出肾阈出现尿糖血糖过高还可刺激内生胰岛素释放对胰岛素敏感者可能出现低血糖反应生长抑素除抑制内生胰素外可能还会抑制其它激素，如胃肠道激素和垂体，都要影响血糖浓度与正常血糖胰岛素钳夹试验不同，本试验的血糖浓度是波动的，可高可低382型糖尿病中的胰岛素抵抗空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值空腹血糖浓度依赖于肝葡萄糖释放率，而后者又受胰岛素浓度调节，故可认为空腹血糖/空腹胰岛素比值可作为最简单的胰岛素抵抗指标FPG(mg/dl)/FINS(U/ml)值低于6是肥胖、糖耐量低减和胰岛素抵抗综合症的特征392型糖尿病中的胰岛素抵抗 FPG/FINS比值使用的某些限制 不能用于细胞胰岛素分泌功能有缺陷的病例如糖尿病患者，即使是在非糖尿病人群中，使用这一“比值”来判定胰岛素敏感性在很多情况下它会作出错误的判断例如：FPG/FINS=120/20、60/10的个体胰岛素敏感性，比值所判定的这二个个体的胰岛素敏感性相等，实际有较大差别表明它不是一个可靠的评定机体胰岛素敏感性的指数，国外文献中近年也不再用这一指数402型糖尿病中的胰岛素抵抗OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值 OGTT血糖及胰岛素曲线下面积比值，评估胰岛素敏感性与使用空腹血糖与胰岛素比值有相似的缺陷412型糖尿病中的胰岛素抵抗Homeostasis Model Assessment, HOMAHOMAModelHOMAIRHOMAISHOMA模型是基于血糖和胰岛素在不同器官(包括胰腺、肝和周围组织)的相互影响而建立的数学模型，该模型仅用空腹血糖和胰岛素值就能评估机体的胰岛素抵抗(HOMAIR)和细胞功能(HOMAIS)由于最初报告的某些缺陷，这两个指数一度被冷落，未能在许多研究中应用，近年经过改良被广泛用于临床和研究中422型糖尿病中的胰岛素抵抗稳态模型的计算HOMAIR=FINS/22.5e-lnFPGHOMAIS=20FINS/(FPG-3.5)胰岛素敏感性(IS)指数因仅涉及空腹状态下血糖和胰岛素值，操作简单、价格便宜对患者几乎无损伤而受广泛欢迎432型糖尿病中的胰岛素抵抗稳态模型的改良稳态模型最初主要问题：作者仅在很小的样本(NGT12例，2型DM11例)中做了与Clamp资料的相关分析公式表达形成式复杂，难于理解其物理意义1996年Haffner将原表达式改换为HomaIRFPG(mmol/L)FIN(mIU/L)/22.5 为非正态分布，计算时取其自然对数442型糖尿病中的胰岛素抵抗HOMA模型研究结论在病例较多的情况下它与Clamp测定的结果有很好的相关性这种良好的相关性甚至在糖尿病人群也存在HOMAIR对数转换值比原始值更可靠调整HOMAIR影响后，HOMAIS也可用于临床研究有关HOMA的研究中有人用普通RIA法测定的胰岛素，也包含有真胰岛素452型糖尿病中的胰岛素抵抗HOMA模型的应用最初考虑胰岛素原影响，在NGT和IGT人群中评估在中国上海人群中研究，HOMAIR上1/4位点是2.8，超过该位点的人群高血糖及代谢综合征的患病率及患病风险显著增加糖尿病人HomaIR对数转换值与ClampIR密切相关45例2型DM在两周内做HomaIR重复测定，两次测定变异率11.7%462型糖尿病中的胰岛素抵抗空腹胰岛素敏感性指数系李光伟教授与美国NIH的糖尿病流行病学家Bennett于1993年共同提出国内外也称李光伟指数空腹胰岛素敏感性指数(FastingInsulinResistanceIndex,FIRI)FIRI1/FPG(mmol/L)FIN(min/L)为非正态分布，计算时取其自然对数472型糖尿病中的胰岛素抵抗空腹胰岛素敏感性指数原理从生理学角度看胰岛素是目前已知的唯一负性调整血糖的激素，其降糖作用的发挥有赖于机体的胰岛素敏感性在清晨空腹状态下，血糖、胰岛素和组织胰岛素敏感性间达到稳定平衡：血浆胰岛素及组织胰岛素敏感性都与血糖呈负相关为叙述简便，写做：FPG=K1/(FINSSensitivity)(Sensitivity为组织胰岛素敏感性)。在评估相对胰岛素敏感性时平衡常数K可略去，得出FPG=1/(FINSSensitivity)，由此可转换为Sensitivity=1/(FINSFPG)，482型糖尿病中的胰岛素抵抗空腹胰岛素敏感性指数临床应用在美国两个种族320例胰岛素钳夹(Clamp)技术研究的资料证实：以上述公式评估的胰岛素敏感性与Clamp测定的胰岛素介导的葡萄糖代谢率高度显著相关在糖耐量正常、糖耐量低减和2型糖尿病人群与Clamp测定的胰岛素敏感性的相关系数，分别为-0.78(n=150)，-0.71(n=62)，-0.71(n=29)六年后日本学者Emoto的报告从方法学到结果完全一致492型糖尿病中的胰岛素抵抗HOMA IR 与空腹胰岛素敏感性指数公式内容一致均为非正态分布，计算时取其自然对数提出时间基本一致统计分析中这两种公式显然会得出十分相似的结果502型糖尿病中的胰岛素抵抗临床评估病史与体格检查药物，特别是胰岛素治疗反应实验室检查1.正常血糖胰岛素钳夹技术（Clamp）2.微小模型（MinimalModel）3.胰岛素耐量试验(动物研究应用较多)4.空腹胰岛素5.胰岛素抑制试验6.空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素(FINS)比值7.OGTT血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值8.稳态模型（HOMA）*9.空腹胰岛素敏感性指数*临床初步评估科学研究胰岛素抵抗的分析与临床使用512型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗评估的应用 许多医生渴望找到一种测定方法能用于临床评估每个糖尿病人胰岛素抵抗程度现今医疗技术水平条件，在临床工作中对个体的胰岛素抵抗作定量判定不太可能，也不必要复杂的胰岛素敏感性测定方法，如正糖钳夹技术及微小模型计算公式，因昂贵费时不可能常规用于临床在胰岛素测定法尚未标准化的今天，由于胰岛素测定的不可比性，使各种含有胰岛素的计算公式不能用于临床诊断522型糖尿病中的胰岛素抵抗临床判定推荐一般使用方法稳态模型（HOMA）等胰岛素敏感指空腹胰岛素敏感性指数对个体，数字有时并不代表严重性计算结果与临床实际情况分析，包括所有方法532型糖尿病中的胰岛素抵抗临床药物治疗的选择必须考虑胰岛素抵抗在体内有胰岛素时的严重程度糖尿病病程对内源性胰岛素的影响胰岛素抵抗持续存在高血糖使胰岛素抵抗加重低胰岛素水平使细胞对胰岛素的敏感性改变复杂化胰岛素抵抗贯穿2型糖尿病的整个过程，不同时期的治疗重点不同542型糖尿病中的胰岛素抵抗2型糖尿病治疗的不均衡与自然病程糖尿病严重性糖耐量异常显性糖尿病胰岛素抵抗肝脏葡萄糖输出内源性胰岛素餐后血浆葡萄糖空腹血浆葡萄糖大血管病变微血管病变典型的糖尿病诊断时期几年到几十年时间RevisedfromMedscape.com552型糖尿病中的胰岛素抵抗2型糖尿病中胰岛素抵抗的治疗广义的针对胰岛素抵抗治疗，其实已经贯穿整个糖尿病治疗，降低血糖的基本处理，也是减轻胰岛素抵抗的基本要素狭义的针对胰岛素抵抗治疗，是指应用增加胰岛素敏感性的药物性治疗562型糖尿病中的胰岛素抵抗针对胰岛素抵抗产生病因的治疗遗传因素已存在的个体现在无法改变其遗传背景下代因素中，需要考虑环境因素改变现有饮食习惯中不良成分改变生活习惯中不良行为就未发糖尿病的人而言，如能做到饮食生活理想化，胰岛素抵抗将得到改善，甚至消失。572型糖尿病中的胰岛素抵抗糖尿病治疗的五架马车与胰岛素抵抗糖尿病教育糖尿病饮食控制糖尿病体育运动治疗糖尿病自我监控降糖药物治疗每个环节，都针对糖尿病病人，也都是减轻胰岛素抵抗的治疗582型糖尿病中的胰岛素抵抗糖尿病教育糖尿病教育中，指导糖尿病病人如何生活起居，对每个正常人也都是健康生活方式指导病人的治疗和如何自我监控，在改善血糖的前提下，也在改善胰岛素抵抗592型糖尿病中的胰岛素抵抗糖尿病饮食控制饮食控制也是治疗胰岛素抵抗的基本、也是首要因素胰岛素抵抗病人的饮食，就是糖尿病饮食普通糖尿病病人的饮食是健康饮食，是满足基本和一般社会活动需要的超出机体需要的饮食，长久必导致胰岛素抵抗602型糖尿病中的胰岛素抵抗糖尿病体育运动治疗导致胰岛素抵抗原因的另一主要因素是体力消耗相对热卡摄入过少，胰岛素抵抗的治疗自然要考虑到在饮食控制的配合下，循序渐进，到有规律定量运动运动治疗需要注意运动量的保持和饮食、身体健康状态相匹配，并注意安全 针对胰岛素抵抗的基本治疗，减肥的基本治疗，糖尿病病人的高级治疗612型糖尿病中的胰岛素抵抗糖尿病自我监控糖尿病自我监控的内容血糖并发症药物使用饮食热卡、成份、内容生活方式变化血糖变化，往往意味着胰岛素抵抗的波动，监控是为了更好的控制血糖和并发症，保证生活治疗，同时也在保障胰岛素抵抗的改善622型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗的药物治疗2型糖尿病的药物治疗也就是胰岛素抵抗的药物治疗不同类型的药物，针对胰岛素抵抗的侧重点不一样，针对不同情况的病人已经有专门的增加胰岛素的药物，但临床效果因人而异 对体内有较多量胰岛素分泌的2型糖尿病病人疗效一般较好632型糖尿病中的胰岛素抵抗糖尿病药物治疗的种类针对胰岛素不足的药物1、细胞修复剂或再生剂2、胰岛素制剂3、胰岛素降解抑制剂4、胰岛素促泌剂（1）磺脲类药物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物1、噻唑烷二酮类2、双胍类药物3、胰岛素受体激动剂4、L-酪氨酸衍生物5、化学元素针对葡萄糖产生过多的药物1、-葡萄糖苷酶抑制剂2、糖异生抑制剂642型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素增敏剂双胍类降糖作用机制抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常652型糖尿病中的胰岛素抵抗二甲双胍降低胰岛素抵抗的临床应用2型糖尿病病人IGTPCOS肥胖662型糖尿病中的胰岛素抵抗二甲双胍改善2型糖尿病中胰岛素抵抗胰岛素输注率insulin/m2 per min治疗前mg/kg per min治疗后mg/kg per min比较P值40 mU2.56 +/- 0.324.68 +/- 0.490.0001400 mU 6.48 +/- 0.589.84 +/- 0.720.0002Therapeuticeffectsofmetforminoninsulinresistance6monthsusingthetwo-stepeuglycaemic-hyperinsulinaemicclamptomeasurechangesininsulinsensitivityEDiamanti-Kandarakisetal.EuropeanJournalofEndocrinology1998672型糖尿病中的胰岛素抵抗二甲双胍阻止IGT转化为糖尿病Placebo (n=1082)Metformin (n=1073, p0.001 vs. Placebo)Lifestyle (n=1079, p0.001 vs. Metformin , p0.001 vs. Placebo)Incidence of Diabetes Risk reductionRisk reduction31% by metformin31% by metformin58% by lifestyle58% by lifestyleThe DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002682型糖尿病中的胰岛素抵抗二甲双胍在治疗PCOS中改善胰岛素抵抗T、FT及Ds分别下降16.4%,30.9%及24.1%(P0.05)，LH,SHBG变化无统计学意义FINS,IR及胰岛素AUC分别下降26.2%,30.9%及28.5%(P0.001P65岁；进食过少的患者有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者712型糖尿病中的胰岛素抵抗胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类722型糖尿病中的胰岛素抵抗作用机制：通过激活核受体PPAR 减轻胰岛素抵抗类固醇类固醇TH 类固醇类固醇甲状腺甲状腺受体受体 配体配体 孤儿受体孤儿受体过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)RAR RXRPPAR 维甲酸受体 PPAR PPAR 噻 唑 烷 二 酮 类732型糖尿病中的胰岛素抵抗PPAR活化增强胰岛素的敏感性PPAR RXRPPAR激动剂基因转录基因转录蛋白质合蛋白质合成成mRNA视黄酸对胰岛素的反应性增强 葡萄糖摄取量增加 脂肪酸释放减少PPAR,过氧化物酶体增生物激活受体;RXR,视黄醛-X受体Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S119.742型糖尿病中的胰岛素抵抗噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi, 1999Cusi, 1999脂肪细胞脂肪细胞u胰岛素敏感性胰岛素敏感性葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成u脂肪分解和脂肪分解和FFAFFA排出排出u脂肪细胞数目脂肪细胞数目uleptin leptin 和和 TNF-a TNF-a 分泌分泌 (?)(?) 血浆血浆血浆血浆 FFAFFAMuscle肝脏肝脏肝脏肝脏? ?b-细胞肌肉肌肉肌肉肌肉? ? 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 肝糖产生肝糖产生 胰岛素分泌胰岛素分泌 ? ?752型糖尿病中的胰岛素抵抗马来酸罗格列酮 提高胰岛素敏感性-钳夹试验*Errorbars=SDCarey DG,et al.IDF Congress, Mexico City, Mexico, 5 November2000;Poster311.00.050.10.150.20.250.30.350.416周时胰岛素敏感性与基线相比的平均变化周时胰岛素敏感性与基线相比的平均变化 ( mol glucose/min/kg FFM/mU/L)安慰剂马来酸罗格列酮(8mg/day)P=0.002n=14*P=0.988n=17*与基线相比与基线相比增加增加91762型糖尿病中的胰岛素抵抗在美国和欧盟的2型糖尿病患者中的绝大多数血糖控制不佳1Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:1720. 2Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23S28.个体个体 (%)020406080100 6.5% 6.5%HbA1c (%)个体个体 (%)020406080100 7% 7%HbA1c (%)US1EU231%69%36%64%772型糖尿病中的胰岛素抵抗持久稳定:马来酸罗格列酮单药长期治疗 开放的延长期研究 8 mg/d (N=175)病人用罗格列酮病人用罗格列酮 8 mg QD或或 4 mg BID治疗至少治疗至少36个月。个月。Study/open-label extension: 011, 024/084, 105. Data on file. GlaxoSmithKline.HbA1c (%)782型糖尿病中的胰岛素抵抗治疗达标：EMPIRE Study*有效率有效率 7%: 45% 和和55%, P0.05. Data on file, study 284, GlaxoSmithKline.*233522200102030405060二甲双胍二甲双胍2 g马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮 8 mg + 二甲双胍二甲双胍 1 g病人病人 (%)6.5%6.5-7%*二甲双胍二甲双胍(1 g )早期加用马来酸罗格列酮治疗组达到早期加用马来酸罗格列酮治疗组达到HbA1c 目标的病例数较多目标的病例数较多792型糖尿病中的胰岛素抵抗RosenstockJ,et al. Diabetes Metab2003;29:4S2474S248.Poster2278presentedatIDF2003.治疗达标：RESULT StudyUptitrated SU + PBORSG + SURSG+SU使使HbA1c 达标率增加达标率增加802型糖尿病中的胰岛素抵抗治疗达标：胰岛素罗格列酮正在进行中812型糖尿病中的胰岛素抵抗磺脲类药物的改善胰岛素抵抗作用磺脲类药物的降糖机制 胰腺内作用机制：促使细胞敏感的钾离子（+）通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素的主要机制胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性822型糖尿病中的胰岛素抵抗格列美脲的特点n 格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离n 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节n 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他SUn 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性832型糖尿病中的胰岛素抵抗格列美脲拟胰岛素作用: 葡萄糖清除目的目的: 评价格列美脲对周围胰岛素抵抗的作用评价格列美脲对周围胰岛素抵抗的作用设计设计: 安慰剂对照安慰剂对照;双盲双盲;随机随机; 交叉交叉; 高胰岛素血症高胰岛素血症, 正常血糖的葡萄糖钳夹试验正常血糖的葡萄糖钳夹试验Volketal.Diabetologia2000;43(suppl1):A39.10 名非糖尿病但有胰岛素名非糖尿病但有胰岛素抵抗的抵抗的2型型DM的后代的后代冻干格列美脲冻干格列美脲*0.15 M 盐水盐水*3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注步钳夹及持续静脉胰岛素滴注 (0.5, 1.0, and 1.5 U/kg/min);格列美脲诱导的胰腺胰岛素分泌被生长抑素抑制格列美脲诱导的胰腺胰岛素分泌被生长抑素抑制冻干格列美脲冻干格列美脲*0.15 M 盐水盐水*比较了每比较了每一胰岛素一胰岛素水平的代水平的代谢清除率谢清除率随访随访1随访随访2试验对象试验对象: 10名名2型糖尿病患者的后代，糖耐量正常但型糖尿病患者的后代，糖耐量正常但有胰岛素抵抗有胰岛素抵抗842型糖尿病中的胰岛素抵抗024680.511.5PlaceboGlimepiride胰岛素滴注率胰岛素滴注率 Ukg-1min-1结论结论:“格列美脲改善周围组织的胰岛素敏感性格列美脲改善周围组织的胰岛素敏感性 在在2型糖尿病患者糖耐量型糖尿病患者糖耐量正常但存在胰岛素抵抗的后代中正常但存在胰岛素抵抗的后代中.”结果结果:*Volketal.Diabetologia2000;43(suppl1):A39.格列美脲潜在的拟胰岛素作用潜在的拟胰岛素作用葡萄糖滴注率葡萄糖滴注率mgkg-1min-1* P .025852型糖尿病中的胰岛素抵抗-葡萄糖苷酶抑制剂与胰岛素抵抗作用机制 n可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖n作用部位在小肠上段，持续约4-6小时n对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖 862型糖尿病中的胰岛素抵抗 STOP-NIDDM是一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，1429例IGT患者随机接受安慰剂或阿卡波糖(100 mg tid)治疗3年，研究的主要终点是观察阿卡波糖能否延缓或预防IGT患者发展至2型糖尿病，次要终点是评价阿卡波糖对心血管事件的作用。STOP-NIDDM研究n延缓2型糖尿病发生危险达36%n逆转糖尿病进程n降低大血管并发症n降低新发高血压发生率和总体血压水平n延缓IMT的进展约50%872型糖尿病中的胰岛素抵抗其它降糖药物其它降糖药物，包括胰岛素，都可以通过改善血糖等代谢指标，改善机体代谢状态，从而改善胰岛素抵抗达到改善胰岛素抵抗的治疗作用需要在合适的时机应用882型糖尿病中的胰岛素抵抗治疗代谢综合症的根本是治疗胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗需要综合治疗，长期治疗892型糖尿病中的胰岛素抵抗糖尿病的治疗还要考虑到保护胰岛的功能没有胰岛素，细胞对胰岛素敏感性好也不能发挥降糖作用糖尿病的改善胰岛素抵抗治疗与一般的代谢综合症，PCOS的治疗要复杂得多902型糖尿病中的胰岛素抵抗2 型糖尿病治疗指南ADA2006Practicalguidelinemadebydiabeticcenters912型糖尿病中的胰岛素抵抗Joslin Diabetes Center & Joslin Clinic Clinical Guideline for Pharmacological Management of Type 2 Diabetes 1-26-063 If diet history reveals markedly excessive carbohydrate intake, may consider initial trial of MNT and physical activity before initiating oral agent therapy even though glucose levels are above the thresholds listed.4 Some patients with type 2 diabetes initially stabilized on insulin may be considered for transition to oral antihyperglycemic therapy.922型糖尿病中的胰岛素抵抗CONSIDERATIONS FOR SELECTING INITIAL ORAL ANTIHYPERGLYCEMIC THERAPY932型糖尿病中的胰岛素抵抗2型糖尿病中改善胰岛素抵抗治疗指南？就是2型糖尿病治疗指南有糖尿病的是，无糖尿病的，以增加胰岛素增敏剂为主942型糖尿病中的胰岛素抵抗AWorldWithoutDiabetesMellitusAndAWorldWithoutInsulinResistenceQA&952型糖尿病中的胰岛素抵抗