第十二章第十二章第十二章第十二章 气雾剂、喷雾剂与粉雾剂气雾剂、喷雾剂与粉雾剂气雾剂、喷雾剂与粉雾剂气雾剂、喷雾剂与粉雾剂p2011u掌握气雾剂、喷雾剂与粉掌握气雾剂、喷雾剂与粉雾剂的定义、特点与用途；雾剂的定义、特点与用途；u熟悉气雾剂的处方组成及熟悉气雾剂的处方组成及制备工艺；制备工艺；u了解气雾剂和喷雾剂的质了解气雾剂和喷雾剂的质量要求量要求知识目标知识目标2第一第一节 概述概述一、定一、定义u指一种或几种指一种或几种药物物经特殊装置特殊装置给药后，后，药物物经呼吸道深部、呼吸道深部、腔道黏膜或皮肤等体表腔道黏膜或皮肤等体表发挥全身或局部作用的一种全身或局部作用的一种给药体体系。系。u气气雾剂（aerosols）借助抛射借助抛射剂产生的生的压力将力将药物物喷出出u喷雾剂（spays）借助手借助手动机械机械泵将将药物物喷出出u粉粉雾剂（power aerosols）由患者自主吸入或借助适宜装置由患者自主吸入或借助适宜装置喷出出3二、气雾剂发展二、气雾剂发展u最早最早应用于用于杀虫用气虫用气雾剂，1947年上市；年上市；u50年代用于皮肤病、年代用于皮肤病、创伤、烧伤、局部感染等、局部感染等u1955年开始用于呼吸道年开始用于呼吸道给药。u近年来比近年来比较注目的是用于注目的是用于多多肽与蛋白与蛋白质类给药；u如降如降钙素制成鼻腔素制成鼻腔给药系系统已已经上市，胰上市，胰岛素的几种肺部、素的几种肺部、鼻腔等鼻腔等给药系系统也已也已进入入临床研究床研究阶段段4三、气三、气雾剂的肺部吸收的肺部吸收 肺部吸收：吸收速度快肺部吸收：吸收速度快速效速效 影响吸收的因素：影响吸收的因素： 呼吸的气流呼吸的气流 微粒的大小微粒的大小 药物的性物的性质a.a.吸收表面积大吸收表面积大; ;b.b.丰富的毛细血管丰富的毛细血管c.c.肺泡表面到毛细血肺泡表面到毛细血管的转运距离短管的转运距离短沉积率与呼吸量成正比，而与沉积率与呼吸量成正比，而与呼吸频率呈反比。通常缓慢而呼吸频率呈反比。通常缓慢而长时间的吸气可获得较大的肺长时间的吸气可获得较大的肺泡沉积率。泡沉积率。 较粗较粗吸收少且慢；吸收少且慢；太细太细肺沉积率低肺沉积率低 ；较好较好一般在一般在0.5-50.5-5m m 分子量分子量小分子药物吸收快；小分子药物吸收快；脂溶性脂溶性LogPLogP较大的药物吸收迅速；较大的药物吸收迅速；吸湿性吸湿性吸湿性大妨碍药物吸收吸湿性大妨碍药物吸收溶解性溶解性在呼吸系统有适当溶解度的药物吸收在呼吸系统有适当溶解度的药物吸收 较好较好 5第二第二节 气气雾剂（aerosol）一、一、定定义：是含是含药溶液、乳状液或混溶液、乳状液或混悬液与适宜抛射液与适宜抛射剂共同共同封装于具有特殊封装于具有特殊阀门系系统的耐的耐压容器中制成的制容器中制成的制剂。喷出状出状态：雾状气溶胶，状气溶胶，50m 给药途径途径:u呼吸道呼吸道u皮肤皮肤u腔道（空腔道（空间消毒与消毒与杀虫）虫）6二、气二、气雾剂的特点的特点优点优点不足不足1.1.具速效和定位作用；具速效和定位作用；2.2.可保持清洁无菌状态，增可保持清洁无菌状态，增加稳定性；加稳定性；3.3.使用方便，避免胃肠破坏使用方便，避免胃肠破坏和肝首过效应；和肝首过效应；4.4.定量准确（定量阀门）定量准确（定量阀门） 1.1.需特殊装置及设备，成本高；需特殊装置及设备，成本高；2.2.受伤皮肤多次使用可引起不受伤皮肤多次使用可引起不适和刺激；适和刺激；3.3.有一定危险性和毒性。有一定危险性和毒性。 7三、分三、分类 按分散系按分散系统分分 溶液型：溶液型：药物溶解在抛射物溶解在抛射剂中中 混混悬型：型：药物分散在抛射物分散在抛射剂中中 乳乳剂型：型：药物水溶液与抛射物水溶液与抛射剂制成乳制成乳剂 按按组成分成分二相气二相气雾剂溶液型（气液两相）溶液型（气液两相）三相气三相气雾剂混混悬型（气型（气-液液-固）和乳固）和乳剂型（气型（气-液液-液）液） 按用途分按用途分呼吸道吸入用气呼吸道吸入用气雾剂肺部肺部皮肤和黏膜用气皮肤和黏膜用气雾剂空空间消毒用气消毒用气雾剂8四、基本四、基本组成成u抛射抛射剂（喷射射药物的物的动力，有力，有时兼溶兼溶剂）u药物与附加物与附加剂u耐耐压容器和容器和阀门系系统9（一）抛射（一）抛射剂（propellants） 1.分分类u氟氟氯烷烃类（氟利昂（氟利昂Freon，沸点低，性，沸点低，性质稳定，国内常用定，国内常用F11, F12, F114)u氢氟氟烷烃类（HFA-134a，HFA-227，用于吸入型气，用于吸入型气雾剂，如沙，如沙丁胺醇丁胺醇)u碳碳氢化合物化合物(丙丙烷，正丁，正丁烷等，等，稳定、毒性小，但易燃易爆，故常定、毒性小，但易燃易爆，故常与氟利昂合用）与氟利昂合用）u压缩气体气体（二氧化碳、氮气、一氧化氮等，性（二氧化碳、氮气、一氧化氮等，性质稳定，不燃定，不燃烧，较安全，常用于安全，常用于喷雾剂）破坏臭氧层，已逐破坏臭氧层，已逐渐被渐被禁用禁用102.抛射抛射剂用量用量u溶液型溶液型：20-70，根据所需粒径，根据所需粒径调节用量（用量（1-5m, 用量多；用量多；50-200m,6-10%)u混混悬型型：腔道腔道给药(30-45%）；吸入）；吸入给药（99）u乳乳剂型：型：8-10，甚至，甚至25喷射能力取决于喷射能力取决于抛射剂用量抛射剂用量及及自身蒸汽压自身蒸汽压11（二）（二）药物与附加物与附加剂u药物物呼吸道、心血管、解呼吸道、心血管、解痉药、烧伤用用药、多、多肽类等等u附加附加剂潜溶潜溶剂、润湿湿剂、乳化、乳化剂、稳定定剂、防腐、防腐剂等等 二相型气雾剂二相型气雾剂溶液型溶液型:可加乙醇、丙二醇等作潜溶剂可加乙醇、丙二醇等作潜溶剂 三相型气雾剂三相型气雾剂混悬型：可加固体润湿剂如滑石粉混悬型：可加固体润湿剂如滑石粉乳剂型：应加乳化剂乳剂型：应加乳化剂12（三）气（三）气雾剂的装置的装置u耐耐压容器容器u玻璃容器：性玻璃容器：性质稳定，但耐定，但耐压和耐撞和耐撞击性差。性差。u金属容器：耐金属容器：耐压性性强，但，但对药液不液不稳定。定。u阀门系系统 要求：不与药物和抛射剂起作用，要求：不与药物和抛射剂起作用，耐压，轻便，价廉等。耐压，轻便，价廉等。功能：功能：密封和提供药液喷射的通道。 要求：要求：对内容物惰性，具有并保持适当强度，所有部件需加工精密。13定量定量阀门系系统的的结构与构与组成成：u 封帽封帽u 阀门杆杆(轴芯芯) 内孔内孔(出出药孔孔) 膨膨胀室室 u 橡胶封圈橡胶封圈u 弹簧簧u 定量杯定量杯(室室) u 浸入管浸入管 u 推推动钮141516。五、五、处方方设计原原则：选择合适的抛射合适的抛射剂；再根据；再根据药物性物性质选择适适当的附加当的附加剂。u溶液型溶液型均相均相u关关键：潜溶：潜溶剂的的选择u常用潜溶常用潜溶剂：乙醇、甘油、：乙醇、甘油、PEG，丙二醇等。，丙二醇等。17u混混悬型型u加加稳定定剂（润湿湿剂、分散、分散剂和助和助悬剂） u需考需考虑的因素：的因素： u(1)水分含量水分含量0.03%;u(2)粒度粒度5um;u(3)药物在抛射物在抛射剂中溶解度中溶解度较小，但在肺部有适宜溶解度；小，但在肺部有适宜溶解度；u(4)抛射抛射剂的密度与混的密度与混悬固体的密度尽量相等；固体的密度尽量相等；u(5)加入适当加入适当稳定定剂，如局部用气，如局部用气雾剂常常选矿物油或物油或IPM作作分散分散剂。18u乳乳剂型型u常用常用O/W型（抛射型（抛射剂为内相，内相，药液液为外相，另需加入乳化外相，另需加入乳化剂）u关关键：乳化：乳化剂选择（保（保证乳滴均匀、乳滴均匀、较细，至少，至少12min内不分内不分离；且离；且药物与抛射物与抛射剂同同时喷出）出）u注：建注：建议使用混合抛射使用混合抛射剂。19u六、制六、制备工工艺容器和阀门的处理与装配容器和阀门的处理与装配药物的配制与分装药物的配制与分装填充抛射剂填充抛射剂质量检查质量检查包装包装成品成品避菌环境下配制避菌环境下配制a.压灌压灌法法:操作压力操作压力68.65-105.975kPa。设备简单，。设备简单，损耗少，无需低温；但速度慢，成品压力变化较大损耗少，无需低温；但速度慢，成品压力变化较大b.冷灌冷灌法：药液法：药液(-20),抛射剂抛射剂(低于沸点低于沸点5以上）。以上）。速度快，对阀门无影响，成品压力稳定速度快，对阀门无影响，成品压力稳定a.玻璃搪瓷玻璃搪瓷:洗净烘干，预热洗净烘干，预热120-130，沾塑料，沾塑料黏液，倒置，黏液，倒置，150-170，15min。b.阀门阀门：橡胶：橡胶(75乙醇，乙醇，24h),塑料和尼龙塑料和尼龙(95乙醇乙醇),不锈钢不锈钢(1-3%碱液碱液, 10-30 min,水洗水洗, 95乙醇乙醇)20半自动灌封机半自动灌封机 全自动灌封机全自动灌封机21七七.质量量评价价u安全、漏气安全、漏气检查u装量和异物装量和异物检查u喷射速度与射速度与总量量u喷射射总揿次和每次和每揿量主量主药含量含量u药物粒度和物粒度和雾滴大小滴大小u有效部位沉有效部位沉积量量检查u微生物限度和无菌微生物限度和无菌检查22【实例：例：盐酸异丙酸异丙肾上腺素气上腺素气雾剂】u处方：方：盐酸异丙酸异丙肾上腺素上腺素 2.5g APIu Vc 1g 抗氧抗氧剂u乙醇乙醇296.5g 潜溶潜溶剂uF12适量适量制成制成1000g 抛射抛射剂注：溶液型气雾剂，用于治疗哮喘和支气管炎注：溶液型气雾剂，用于治疗哮喘和支气管炎23第三节第三节 喷雾剂（喷雾剂（spaysspays）一、概述一、概述u定定义：指将指将药液填充于特制装置中，使用液填充于特制装置中，使用时借助手借助手动泵压力、高力、高压气体或其他方法将内容物以气体或其他方法将内容物以雾状等形状等形态喷出的出的制制剂。u特点特点：u局部治局部治疗为主、主、雾滴滴较大，制大，制备方便，成本方便，成本较低。低。u常常见以以鼻腔、体表鼻腔、体表喷雾给药u如抗如抗组胺胺药物（治物（治疗鼻腔充血、鼻腔充血、过敏等敏等 ）；抗菌）；抗菌药等（治等（治疗烫伤或或晒晒伤 ）；含抗菌）；含抗菌剂、除臭、除臭剂的的喷雾剂（治（治疗口臭、喉炎口臭、喉炎） 24u分分类：u按使用方法：按使用方法：单剂量量喷雾剂和多和多剂量量喷雾剂u按按雾化原理：化原理：喷射射喷雾剂和超声和超声喷雾剂u按用按用药途径途径:吸入和外用吸入和外用喷雾剂u按分散系按分散系统：溶液型、乳：溶液型、乳剂型和混型和混悬型型u按定量与否：定量和非定量按定量与否：定量和非定量喷雾剂25二、二、喷雾装置装置u喷雾用用阀门系系统（手（手动泵）u容器容器塑料瓶塑料瓶（白色不透明，（白色不透明，质轻但但强度高，便于携度高，便于携带）玻璃瓶玻璃瓶（棕色透明，（棕色透明，强度差）度差）要求：要求：无毒、无刺激，性质稳定，无毒、无刺激，性质稳定，不与药物相互作用不与药物相互作用26三、三、处方方设计u溶液型：溶液型：药液液应澄清澄清u乳乳剂型：乳滴分散均匀型：乳滴分散均匀u混混悬型：型：药物粒子分散均匀且保持物粒子分散均匀且保持稳定定u必要必要时加入适当附加加入适当附加剂，如溶解、抗氧，如溶解、抗氧剂、稳定定剂等等27四、制四、制备工工艺配液配液灌装灌装装上手装上手动泵u一般避菌一般避菌环境下配制，注意境下配制，注意污染；染；u烧伤等等创面用面用喷雾剂应无菌无菌环境下配制境下配制五、五、质量量评价价u总喷次次u装量装量u主主药含量含量u微生物限度等微生物限度等28【实例例】莫米松糠酸莫米松糠酸酯喷雾剂处方：方：u莫米松糠酸莫米松糠酸酯3gu Tween 80 适量适量u水（含防腐水（含防腐剂和增稠和增稠剂）适量适量适适应症：用于治症：用于治疗季季节性鼻炎和常年性鼻炎，性鼻炎和常年性鼻炎，对过敏性鼻炎敏性鼻炎有有预防作用。防作用。29第四节第四节 吸入粉雾剂吸入粉雾剂（powder aerosols for inhalationpowder aerosols for inhalation）一、概述一、概述u定定义：指微粉化指微粉化药物或物或载体以胶囊、泡囊或多体以胶囊、泡囊或多剂量量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入吸入雾化化药物至肺部的制物至肺部的制剂。u特点：特点：u1.不含抛射不含抛射剂，没有，没有环保保问题和毒副作用；和毒副作用；u2.用用药时不需吸气与不需吸气与揿压阀门同步，病人同步，病人顺应性更好；性更好；u3.可可应用于高用于高剂量量药物物30u一般要求一般要求u粒径粒径10um, 大多在大多在5um左右，；左右，；u粉粉雾剂需注意防止吸潮（阴暗需注意防止吸潮（阴暗处保存），保存），u必要必要时加入适宜附加加入适宜附加剂常用载体常用载体：乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇等；：乳糖、葡聚糖、甘露醇、木糖醇等；常用润滑剂常用润滑剂：硬脂酸镁和胶体二氧化硅等：硬脂酸镁和胶体二氧化硅等 31二、粉末二、粉末雾化器化器（吸（吸纳器）器）u主体主体结构构：雾化器主体、扇叶推化器主体、扇叶推进器器(3)、口吸器、口吸器(4)三三部分。部分。32u三、三、质量量评价价u每吸主每吸主药含量：含量：标示量的示量的65135%u每瓶每瓶总吸次吸次u雾滴分布滴分布u含量均匀度与装量差异含量均匀度与装量差异u排空率：不低于排空率：不低于90u微生物限度微生物限度万托林（葛兰素史克）万托林（葛兰素史克） 3334