血脂系列四-他汀的安全性相关问题他汀安全性n 目前对于他汀类药物安全性的担忧和争论仍然没有停止n 普遍关注他汀对肌肉、肝肾功能，神经系统的影响以及对肿瘤发生的作用n 正确认识他汀的安全性对于贯彻指南、推动临床降脂实践非常必要1、他汀类药物的一般副作用n消化系统反应(如恶心、便秘、腹泻)以及头昏、皮疹等，但症状往往较轻，大多能耐受，很少需停药，若停药，不良反应均能消失。n也有报道服用他汀类药物早期的副作用明显，随着用药时间的延长，症状可逐渐自行缓解。2、他汀类药物与肌损害临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为1.5%3.0% 。FDA不良事件报告系统(AERS)数据显示，每百万例服用他汀类药物者肌病发生为0.32.2例，横纹肌溶解症为0.313.5例。2、他汀类药物与肌损害SPARCL 研究中LDL-C 降低幅度超过50%患者的亚组分析表明：缺血性卒中风险及冠脉事件降低的同时肌溶解的风险不增加。Thompson 等对以往所有的他汀类药物随机、安慰剂对照临床研究进行了meta分析，共包含83858例患者，他汀治疗组患者共有49 例发生肌病，其中7 例发生肌溶解；而安慰剂对照组共有44 例发生肌病，其中5 例出现肌溶解，两组差异没有统计学意义。2、他汀类药物与肌损害与他汀类药物相关的肌损害可表现为：与他汀类药物相关的肌损害可表现为：n（1）轻微的肌痛或肌无力，不伴肌酸激酶（CK）增高；n（2）出现肌痛，肌无力或痉挛,且CK10ULN（正常值上限）时诊断为他汀相关性肌病；n（3）横纹肌溶解症，为肌病的严重阶段，可引起急性肾衰竭。目前对横纹肌溶解症的诊断依据横纹肌溶解症的诊断依据为服用他汀类药物后出现：n肌无力、肌痛、跛行；nCK10ULN；n肌电图（EMG）示肌源性损害；n肌肉活检为非特异性炎症性改变；n尿中出现肌球蛋白。ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物安全性的建议明确提出了肌病易感性因素他汀相关性肌病多见于：他汀相关性肌病多见于：(1) 老年(尤其 80 岁);(2) 体形瘦小;(3) 患多系统疾病(如慢性肝肾功能不全、尤其糖尿病肾病);(4) 已经联合应用多种药物;(5) 围手术期;(6) 合用以下药物或食物:贝特类药物(尤其吉非罗齐) 、维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、酗酒;(7) 既往他汀相关性肌病病史或家族史。为了避免可能发生的不良反应，治疗前应了解病人有无上述易患因素；慎重或避免联合用药；在服用他汀期间出现肌痛、肌无力或褐色尿等症状时及时就诊，检测CK。如果发生或高度怀疑肌病，应立即停止他汀治疗。服用他汀类药物后，肌酸激酶（CK）升高怎么办？n 若升高小于正常上限5倍，可将他汀类药物减量。n 若升高大于正常上限5倍以上，应减量或停药。n 严密监测CK，同时应排除可引起CK升高的药物或其它因素，如剧烈运动、肌肉损伤等。3、他汀类药物与肝损害他汀诱导的肝酶异常的特点：他汀诱导的肝酶异常的特点：发生率约1%2%多发生在开始用药的3个月之内多为一过性，且呈剂量依赖性在减少用药剂量或停药后可恢复至基础水平。持续性升高的不超过1.2%，导致停药的约为0.7%。孤立性肝源性转氨酶升高肝脏损害没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C他汀相关转氨酶异常的处理n他汀所致无症状性转氨酶增高u轻度升高小于正常上限3倍（多数），此时不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶的变化。严密监测肝功能，并同时加用保肝药物和辅酶Q10。u若升高大于正常上限3倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗。n出现肝功能不全症象者：u不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理。u单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据，如转氨酶升高的同时伴有肝肿大、胆红素升高等或者转氨酶10倍，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，需停药。停药以后ALT一般在23 个月内可恢复到基础水平。n联合使用保肝药物可能有助于医患沟通及减少医疗纠纷慢性肝病或代偿性肝硬化是他汀的禁忌症吗？不是研究显示无论是慢性肝病还是代偿期的肝硬化，用或不用他汀肝酶升高发生率类似一些研究显示，在儿童肝硬化患者，他汀的药代动力学未改变Cohen et al, Am J Cardiology, 2006; 97 (S1): 77C-81C.20062006年年NLA:NLA: 慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀慢性肝病或代偿性肝硬化者，并非他汀禁忌禁忌, ,失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌证是他汀使用禁忌证 不同他汀没有差别不同他汀没有差别! !4、降低胆固醇是否会增加出血性脑卒中的发生？胆固醇和脑卒中危险Iso H, et al. Iso H, et al. N Engl J Med. N Engl J Med. 1989;320:904-910.1989;320:904-910. 他汀类药物与脑出血2006年4月，美国脂质学会(NLA)他汀类药物安全性评估工作组明确指出：他汀类药物不会增加出血性脑卒中的发生风险，不会损害认知功能，也不会引发外周神经病。在SPARCL 研究中，他汀治疗组的出血性卒中虽有所增加，但致死性出血性卒中没有显著差异；进一步分析表明：出血性卒中史、高血压，高龄以及男性均是阿托伐他汀治疗组脑出血较多的相关因素。对其中LDL-C 降低幅度超过50%患者的亚组分析表明：缺血性卒中风险降低33%、冠脉事件减少37%，而颅内出血的风险不增加。uLDL-C降低，不增加出血性卒中风险。他汀治疗不会增加脑出血的危险 Adapted with permission from Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. 他汀更好他汀更好 安慰剂更好安慰剂更好 *Statin vs usual care.TrialsOdds Ratios (95% Cl) HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPSOVERALL (95% Cl)HeterogeneityHR 0.90 (0.65-1.22)P=.151.00.50.20.053.010.0META分析：90，000人群的他汀研究没有增加脑出血卒中预防卒中一级预防uTNT-STROKE 终点分析：强化治疗能显著降低CHD患者卒中和脑血管事件风险。LDL-C每降低1mg/dl，脑血管事件相对风险降低0.6% (P=0.002)，卒中相对风险降低0.5% (P=0.041)。卒中二级预防uSPARCL强化降脂治疗，预防卒中再发2006年发表的SPARCL研究，首次专门针对无心脏病史的卒中患者，证实了他汀在卒中二级预防中的作用，而SPARCL也真正成为了2006年的“明亮之星”，荣膺2006年AHA十大新闻之首。5、他汀类药物与癌症他汀类药物是否增加癌症发生一直是医生和患者共同关注的问题。2002年：PROSPER研究显示：新发癌症在普伐他汀治疗组增加了25% (P=0.02)。但一项多中心荟萃分析发现：口服他汀5年的患者中，发生致死性和非致死性癌变的危险与服用他汀类药物并无关系。2006年Dale等：他汀与癌症风险的Meta分析结果显示他汀对癌症和癌症死亡风险均呈中性作用。美国临床与卫生政策研究所与Tufts大学医学院联合开展的一项大样本、随机、对照研究发现： LDL-C水平与他汀服用者的癌症风险呈负相关关系，因而初步推断以往发现的他汀类药物致癌风险可能与其显著降低的LDL-C水平有关，低LDL-C水平可能使亚临床癌症风险升高，而非他汀类药物本身所致。这一研究结果解除了临床医生和患者对他汀类药物直接致癌的顾虑。由于部分肿瘤患者已存在胆固醇水平的降低，所以不应常规对肿瘤患者或肿瘤高危人群进行强化降脂治疗。2007年Alsheikh-Ali等荟萃分析（JACC 2007, 50: 409）结果， LDL-C水平并非越低越好，因为他汀药物引起的低LDL-C水平与癌症危险增加显著相关，服用他汀药物导致LDL-C降低至100 mg/dl以下者，与LDL-C水平在100150 mg/dl之间者相比，患癌症的危险约增加1。患者服用他汀后的低LDL-C水平与新诊断的癌症危险显著相关(P=0.009)，这些癌症包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌。2008年SEAS研究：旨在观察与安慰剂相比，无症状性主狭患者应用依折麦布/辛伐他汀强化降脂可否改善其心血管预后。共入选1873例，采用双盲随机化对照设计。随机分配接受依折麦布/辛伐他汀（10/40mg/日）或安慰剂治疗，平均随访4年。结果显示，与安慰剂组相比，治疗组LDL-C水平降低76mg/dl（降幅61），但两组之间主要复合终点事件（由心血管死亡、主瓣置换术、非致死性心梗、主瓣狭窄进展导致充血性心衰、CABG、PCI、因不稳定性心绞痛住院与非出血性脑卒中所组成的复合终点）发生率无差异，两组间主动脉瓣膜事件发生率亦无差异。然而，依折麦布/辛伐他汀组患者癌症事件发生率显著高于安慰剂组，其癌症死亡亦高于安慰剂组。本研究显示，虽然依折麦布/辛伐他汀可以显著降低LDL-C水平，但并不能延缓无症状性主狭窄患者的病情进展，反而增加了癌症发生率以及癌症相关性死亡率，提示我们应该更为谨慎的对待依折麦布或依折麦布/辛伐他汀联合用药的安全性。 对SEAS试验的评论SEAS试验中癌症发生率与死亡率的增加的确切原因尚有待于进一步分析探讨对以上结果不论我们采取拒绝或接受的态度均应慎重考虑。J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409最近发表的活性药物对照研究，以及Lancet发表CTT分析一致显示：他汀治疗在显著降低心血管死亡率和事件发生他汀治疗在显著降低心血管死亡率和事件发生率同时：率同时：不会增加非心血管死亡率不会增加非心血管死亡率不会增加自杀、癌症和老年痴呆不会增加自杀、癌症和老年痴呆显著降低缺血性卒中，不会增加脑出血显著降低缺血性卒中，不会增加脑出血6、他汀类药物与肾功能nNLA他汀类药物安全评估工作组根据现有的证据表明：在目前美国FDA批准使用的剂量范围内，未见他汀类药物引起肾损害，包括蛋白尿、血尿、肾小球损害、肾功能不全、急、慢性肾功能衰竭。n慢性肾脏疾病患者大多是心脑血管疾病的高危人群，一般更需要他汀类药物治疗，此类患者并不禁用他汀，当然，使用他汀时应根据肾功能不全的严重程度进行剂量调整。n他汀类药物是否具有肾脏保护作用尚无定论。7、老年人他汀类药物治疗的安全性n老年人常多种疾病并存，需合用多种药物，且有不同程度的肝肾功能减退。所以老年人群如何安全、合理使用他汀类药物是临床医师应该重视的问题。nPROSPER研究证实，调脂治疗防治冠心病的临床益处并不受年龄的影响。n中国成人血脂异常防治指南强调：对于老年心血管危险人群同样应该积极调脂治疗。老年人他汀类药物治疗的安全性n肝肾功能正常的老年人他汀剂量一般不需要特别调整，但起始剂量不宜过大，并应予以严密监测。n对于老年人群他汀与肾功能的关系，尚无相关资料，由于老年人的肾功能随年龄增长而减退，因此老年人使用他汀时应评估肾功能，并随访肾功能变化。n老年患者使用他汀时发生严重肌炎或横纹肌溶解非常罕见，但发生肌肉症状并不少见，导致停药率增加。老年患者使用他汀时，应注意是否存在他汀相关性肌病的危险因素，并随时复查血清CK水平。另外应注意肌无力可能增加老人跌倒的几率。n目前尚缺乏对低危老年患者强化降脂治疗的循证医学证据，高龄老年人使用他汀获益的证据也不充分。n鉴于老年群体的特殊性，应根据患者心脑血管病的危险分层，个体状况及合并用药情况，充分考虑降脂治疗的获益风险比，选择合理的药物及剂量，并严密观察。8 8、他汀类药物与其它药物的相互作用？、他汀类药物与其它药物的相互作用？人体服用的药物50%以上都是通过细胞色素P450酶3A4代谢的，这种药物之间在酶水平的竞争是常见的，可以导致他汀类药物特征性的改变，升高血浆药物浓度，增加产生不良反应的危险性辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等都主要在肝脏内由细胞色素P450-3A4酶进行生物转化，当与其它潜在的能够抑制此酶的药物（如环孢霉素、红霉素、甲基红霉素、奈法唑酮、氮二烯五环类抗真菌药、蛋白酶抑制剂、米拉地尔）合用时，可出现药代动力学之间的相互作用，肌炎、横纹肌溶解的危险增加。其他常见药物其他常见药物举例举例阿托伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀CYP 450 3A4CYP 450 2C9三唑仑、利福平、曲格列酮、维拉帕米、地尔硫卓、红霉素、酮康唑、氯吡格雷等华法林，甲磺丁脲药物代谢途径药物代谢途径他汀药他汀药物物不经过这两种不经过这两种代谢途径代谢途径普伐他汀普伐他汀氟伐他汀临床应用他汀类药物需注意药物相互作用的影响Paoletti R,etal.Atheroscler.Suppl.2002;3(1):35-40McTaggart F,et al. Am J Cardiol 2001;87(suppl):28B32BLauwc, etal. Circulation 2003;31:53-599、他汀类药物合用心血管系统药物他汀与ACEI或ARB合用,降低TG、LDL-C作用更强,并可改善血管反应性,减少血管损伤。他汀与钙拮抗剂在体内代谢均需要CYP3A4酶参与，合用会增加彼此的血药浓度，但有研究证实两者配伍还是比较安全的。抗凝药与他汀类药物合用可增加INR，因此两类药物合用时必须密切观察INR的变化。脂溶性他汀类药物(如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀) 和贝特类、氯吡格雷、华法林、地高辛、地尔硫唑、维拉帕米等,均通过CYP3A4代谢,因此在临床合用时,他汀的血药浓度升高,有可能诱发肌病及其他不良反应的发生。氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀等则不经CYP3A4 途径代谢或经多途径代谢,故与其他药物在代谢水平发生相互作用的危险性较小。因此，应尽量选择与其他药物发生相互作用小或无相互作用的他汀进行治疗，如果必须使用相互作用大的药物，则选用小剂量。