1特发性肺纤维化急性加重特发性肺纤维化急性加重的诊治进展的诊治进展一、概一、概 述：述：间质性肺疾病（间质性肺疾病（Interstitial lung disease, Interstitial lung disease, ILDILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作细支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作细支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作细支气管的肺部弥漫性疾病；通常亦称作弥漫弥漫弥漫弥漫性实质性肺疾病（性实质性肺疾病（性实质性肺疾病（性实质性肺疾病（diffuse diffuse diffuse diffuse parenchymalparenchymalparenchymalparenchymal lung lung lung lung disease, DPLDdisease, DPLDdisease, DPLDdisease, DPLD ） qILDILDILDILD并并并并不不不不是是是是一一一一种种种种独独独独立立立立的的的的疾疾疾疾病病病病，它它它它包包包包括括括括200200多多个个病病种。种。一、概一、概 述：述：共同特征：共同特征：共同特征：共同特征：渐进性劳力性气促渐进性劳力性气促渐进性劳力性气促渐进性劳力性气促限制性通气功能障碍，伴弥散功能（限制性通气功能障碍，伴弥散功能（限制性通气功能障碍，伴弥散功能（限制性通气功能障碍，伴弥散功能（DLCODLCODLCODLCO）降低）降低）降低）降低低氧血症低氧血症低氧血症低氧血症影像学上的双肺弥漫性病变影像学上的双肺弥漫性病变影像学上的双肺弥漫性病变影像学上的双肺弥漫性病变最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸 功能衰竭而死亡功能衰竭而死亡功能衰竭而死亡功能衰竭而死亡已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病特发性间质性特发性间质性肺炎（肺炎（IIP）肉芽肿所致DPLD， 如结节病，外源性过敏性肺泡炎其他类型的DPLD，如肺泡蛋白质沉积症特发性肺纤维化特发性肺纤维化（IPF）除 IPF 以外的特发性间质性肺炎呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）隐原性机化性肺炎（COP）脱屑型间质性肺炎（DIP）急性间质性肺炎（AIP）非特异性间质性肺炎（NSIP）淋巴细胞间质性肺炎（LIP）弥漫性实质性肺疾病（弥漫性实质性肺疾病（DPLD） 间质性肺病的分类间质性肺病的分类IPF的定义：特特发发性性肺肺纤纤维维化化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）：）： 指指原原因因不不明明、出出现现在在成成人人、局局限限于于肺肺、进进行行性性致致纤纤维维化化的的间间质质性性肺肺炎炎, 其其组组织织病病理理学学和和放放射射学学表表现现为为普普通通型型间间质质性性肺肺炎炎(usual interstitial pneumona, UIP)。特发性肺纤维化急性加重：特发性肺纤维化急性加重：IPF的自然病程是渐进性的，肺功能逐渐恶化的，最终至呼吸衰竭的慢性过程；IPF的平均生存期约为三年； 然而近年来人们发现少数IPF患者在稳定期或稳定期过后会突然出现呼吸状态恶化，因而认为少数IPF患者的发展过程可能不是一个渐进性的，而是存在急性加重情况(AEIPF)。 二、二、AEIPF的发病率：的发病率：由于诊断标准不同，病例数量较少，且大多数文献报道为回顾性分析，故AEIPF的确切发病率尚不清楚。 Kim等按Kondoh等的诊断标准第1年急性加重的发生率为 8.5%，第 2年为9.6% ；而采用Akira 等的诊断标准则急性加重的发生率可达15.4% 和15.0%；目前估计急性加重实际发生率在 4.8%- 19%。三、三、AEIPF的危险因素：的危险因素：IPF急性加重的危险因素与肺功能下降的水平关系不大，亦与年龄、吸烟史无关，但在男性多见。国外研究报道提示危险因素可能包括：国外研究报道提示危险因素可能包括：外科肺叶切除手术胃食道反流支气管肺泡灌洗术(BAL) 四、四、AEIPF的发病机制的发病机制1、肺泡上皮细胞完整性缺失和受损造成通透性增加和(或)不能有效清除肺泡表面纤维蛋白，使纤维蛋白在肺泡表面进行重建，诱使更多的炎症细胞在肺内聚集活化，释放各种炎症介质和氧自由基，从而破坏肺间质结构，造成弥漫性肺泡损伤。2、凝血系统激活和纤维蛋白溶解状态，因临床上提示抗凝治疗可能降低AEIPF的病死率。四、四、AEIPF的发病机制的发病机制3、纤维细胞功能异常：当肺部的炎症和释放的大量炎性细胞因子如IL-8，TGF-B等均可刺激成纤维细胞增殖和胶原分泌增多，加重IPF的发展。4、遗传因素：相关基因突变可导致端粒酶变异，造成肺泡上皮细胞修复能力下降，促使AEIPF的发生发展。五、五、AEIPF的病理学特点的病理学特点 原有疾病的病理基础上叠加弥漫性肺泡损伤(DAD)。如不均一性、斑片状胶原纤维化和大量或纤维灶，伴周边和胸膜下蜂窝改变。 DAD则呈现弥漫性肺泡间隔增宽，肺泡壁肿胀和单核细胞浸润，型细胞增生，肺泡内可见纤维蛋白渗出物，伴或不伴有透明膜形成及支气管上皮鳞状上皮化生。六、六、 AEIPF临床特征、影像学表现和实验室检查临床特征、影像学表现和实验室检查 临床特征：临床特征：AEIPF患者早期可表现为咳嗽、发热、或流感样症状，但无特异性；近期(多在30天以内)出现呼吸困难或原有的呼吸困难进行性加重。大部分患者可出现较严重的低氧血症。急性或亚急性呼吸困难伴严重低氧血症是AEIPF患者主要特征性表现。 六、六、 AEIPF临床特征、影像学表现和实验室检查临床特征、影像学表现和实验室检查胸部X线表现为弥漫性磨玻璃样改变。 胸部CT表现为原有IPF病变的基础上新近出现双侧肺实质弥漫性浸润阴影，呈磨玻璃样改变或实变阴影，或病变融合，六、六、 AEIPF临床特征、影像学表现和实验室检查临床特征、影像学表现和实验室检查实验室检查：实验室检查：肺功能肺功能表现为肺换气功能障碍，用力肺活量(FVC)下降超过10%；血气分析血气分析在相似条件下PaO2下降超过10mmHg，或氧合指数(PaO2/FiO2)225mmHg；血中白细胞白细胞升高，与激活T细胞和中性粒细胞有关的细胞因子升高有关，血清血清LDH可升高。 AEIPF的诊断标准：目前尚无统一诊断标准，最近目前尚无统一诊断标准，最近Collard提出的诊断标准提出的诊断标准如下：如下：1.既往或现在诊断IPF。2.无明显诱因的呼吸困难在30天内加重或出现。3.胸部HRCT显示在原有UIP征象基础上(如网格状阴影，蜂窝肺)，新近出现的双侧肺磨玻璃状改变和(或)病灶融合。4.通过气管内分泌物与BALF证实没有明确感染证据。5.除外以下诱因：左心功能不全，肺栓塞，有明确病因的急性肺损害(如败血症，误吸，创伤，肺挫伤，脂肪栓塞，急性胰腺炎等)如果患者缺乏相关资料不能满足以上5条标准，应称其为疑似的AEIPF，即虽然临床上表现原因不明的IPF症状急性恶化，但因缺少某些实验室检查临床指标不能完全满足上述5条诊断标准。七、AEIPF的治疗：IPF急性加重治疗困难，预后差。虽然不同的治疗药物及策略曾用于急性加重的治疗包括大剂量的糖皮质激素冲击治疗，抗炎制剂和免疫抑制剂 ( 如环磷酰胺、环孢素A、吡非尼酮)和抗凝治疗，但目前无随机对照的临床试验证实以上治疗的效果。 1、皮质激素：、皮质激素： 对其剂量仍有争论，一般认为甲强龙500-1000mg/d，静脉滴注，冲击治疗3天，随后1-2mg/kg/d或120mg/d分次静脉注射，以后改口服32-48mg/d，或强的松 40-60mg/d，4-8周后逐渐减量至维持量。激素冲击只对部分患者有效。证明激素治疗有效的研究显示，患者治疗前后的临床表现，肺功能，氧合指数以及肺部影像学表现等显著改善。 个别报道，激素冲击后长期小剂量激素维持治疗对少数症状较轻，发现及时或既往未使用糖皮质激素治疗者疗效较好，对于不同影像学分型，激素的治疗效果有差异。糖皮质激素对周边型治疗效果好，而对多灶型或弥漫型分布者治疗效果差。糖皮质激素治疗对病情严重的患者常无明显效果，即使应用机械通气仍有很高的病死率。 2、免疫抑制剂：、免疫抑制剂： ATS/ERS联合发表的指南指出，免疫抑制剂环孢素A对于IPF的治疗“有一定作用”，但由于其肝、肾毒性，目前较少用于AEIPF的治疗； 在应用甲强龙的同时加用环磷酰胺500-750mg/m2，每3周静脉注射一次。甲强龙冲击治疗后，每日给硫唑嘌啉1-2mg/kg/d或环孢素A1-2mg/kg/d，48周观察疗效。 3、抗凝治疗：、抗凝治疗： AEIPF患者存在凝血和纤维蛋白溶解代谢紊乱，血中D-二聚体活性升高，肺泡毛细血管床内可见小的凝血块，肺泡腔内可见纤维蛋白沉积，提示患者凝血系统激活，在给予低分子肝素治疗后，血中D-二聚体活性降低，病死率下降。 4、氧疗和机械通气：、氧疗和机械通气： 顽固性低氧血症是AEIPF主要临床表现，应立即给予高浓度吸氧，如单纯吸氧不能改善低氧血症应及时给予机械通气。首选无创通气，若患者氧合状态无改善，应及时改用气管插正压通气。 5、抗感染治疗：、抗感染治疗： 在AEIPF不能排除感染时，因同时使用大剂量激素及免疫抑制剂，通常需抗感染治疗，一旦排除感染则停抗生素。 多粘菌素B纤维（PMX）血液灌流治疗更多被应用于重症脓毒血症、感染或是复合外伤患者的治疗，其主要为吸附清除内毒素，已有部分临床试验表明间质性肺炎出现急性加重时PMX灌注有一定治疗效果。靶向治疗，部分影响纤维细胞生长季及胶原沉积的通路和新的因子已得到证实与IPF发生及急性加重有关，相应的靶向试验治疗也在部分模型动物中试验，相信未来针对IPF及AEIPF来说，靶向治疗必然成为趋势。6、其它措施： 七、预后预后AEIPF病死率高，预后差，患者大多在3个月内死亡。出现IPF急性加重患者的预后较未出现患者明显不佳。Kim报道的究中，IPF急性加重的病死率为78%，其中大部分患者死于前1个月。自Kondoh到Kim等专家的研究，历经10余年，所报道的病死率多为30%-80%。综上所述，综上所述，临床医师和研究者已经日益关注急性加重IPF自然病程中发挥的重要作用。由于IPF急性加重可以IPF慢性过程中随时出现，与IPF的基础病情严重程度无关，目前无预警因素和无预测指标，因此对IPF的治疗策略须要重加思考，是否采取更积极的态度，如及早考虑肺移植。如到患者出现急性加重，需要机械通气，治疗成功的机会甚小。 因此，我们需要通过大规模、前瞻性的队列研究确定急性加重发生率、危险因素和用于预计急性加重发生的临床参数，对可能有前途的IPF急性加重的新疗法进行评价，为IPF急性加重患者提供更好治疗策略。谢谢 谢！谢！