n n第七节氨基糖苷类n n氨基糖苷类抗生素（aminoglycosides)为广谱抗生素，是治疗G(-)杆菌感染常用抗生素。氨基糖苷类分为由链霉菌（streptomyces）产生的抗生素和由小单孢菌（micromonosporae）产生的抗生素两类。两类药物化学结构相似，在抗菌机制、抗菌谱、毒性及不良反应等方面，有许多共同特点。由链霉菌产生的抗生素有链霉素、新霉1n n素、巴龙霉素、利维霉素（里杜霉素）、卡那霉素、妥布霉素、威他霉素以及半合成的氨基糖苷类抗生素地贝卡星（双去氧卡那霉素）和阿米卡星（丁胺卡那霉素）等。由小单孢菌产生的抗生素有庆大霉素、西索米星以及半合成的奈替米星、小诺霉素等、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星与阿米卡星。2n n【作用与作用机制】n n氨基糖苷类对G(-)杆菌抗菌谱较广，包括铜绿假单胞杆菌、克雷白氏杆菌、肠杆菌属如阴沟肠杆菌、粘质沙雷氏菌、吲哚阳性变形杆菌以及敏感的金黄色葡萄球菌。链球菌对本类抗生素均不敏感，n n氨基糖苷类是静止期杀菌剂，其作用机制为阻碍细菌蛋白质的合成，主要作用部位在细菌核蛋白体30S亚基。涉及蛋白质合成过程的各个阶段：在始动阶段，抑制70S始动复合物的形成；在肽链延伸阶段，与30S亚3n n基结合，引起对mRNA模板遗传密码的错译，合成无功能的蛋白质；在终止阶段，阻止核蛋白体与终止因子结合，使已合成的肽链不能释出，并阻止70S核蛋白体的解离。此外，还可能通过抑制细胞膜蛋白质合成，影响细菌细胞膜屏障功能，因而药物更易于进入胞浆内而增强作用，最后膜结构破坏，导致细胞内成分外漏而死亡。n n【适应证】n n链霉素是最早问世的氨基糖苷类抗生素，因其对一般细菌抗菌作用不强，耳毒性与肾毒性发生率均较庆大霉素与妥布霉素为高，目4n n前主要用于治疗结核。庆大霉素常用于治疗G(-)细菌感染。卡那霉素的耳毒性和肾毒性均较严重，现已少用。丁胺卡那霉素（阿米卡星）系卡那霉素的衍生物，其抗菌作用及安全性显著优于卡那霉素。巴龙霉素毒性较大，仅用其口服制剂治疗阿米巴痢疾与细菌性肠炎。新霉素因耳毒性较大，只供口服用于细菌性肠炎，肠道手术前清洁肠道以及局部应用治疗皮肤软组织感染。大观霉素的抗菌作用机制与氨基糖苷类相似而列入本类予以讨论，但其作用与氨基糖苷类无共同之处。该药抗菌作用不强，而选择性较强，只对淋球菌有效，可用于对本品敏感的淋球菌感染。5n n【不良反应与注意事项】n n1神经系统不良反应n n(）脑及脑神经毒性:该重要不良反应之一为第八对脑神经损害，链霉素、妥布霉素及庆大霉素的耳毒性以前庭功能损害为主，卡那霉素、新霉素和丁胺卡那霉素的耳毒性以耳蜗损害为主。鞘内注射链霉素剂量过大时，可起脑膜刺激征或神经根的刺激症状。n n(2)神经肌肉阻滞：表现为心脏抑制、肌肉松弛、血压下降、呼吸抑制甚至呼吸骤停,多见于肾功不全、血Ca2+低下或患重症肌无力患者,肌松药可加重此毒性。6n n(）周围神经毒性：链霉素注射后可引起口唇周围及手足麻木，可能与其所含杂质（链霉素胍、链霉胺）有关。但高纯度的链霉素制剂（含杂质量在05以下）亦可引起麻木、头晕等，故链霉素亦可能因其本身与钙离子鳌合而导致该症状。n n1.肾毒性n n所有的氨基糖苷类药物都有一定的肾毒性，轻者可致蛋白尿、管型尿、继而尿中可出现红细胞，尿量减少或增多，严重者可出现氮质血症、肾功衰竭等。尿液变化可在用药后第36日发生，一般为可逆性的。肾毒7n n性按由强到弱的顺序为：卡那霉素和西梭米星庆大霉素和丁胺卡那霉素妥布霉素链霉素。在用药期间应定期进行尿液检查，如有明显变化应及时停药。n n容易发生肾脏损害的情况见于：氨基糖苷类的用量较大，疗程较长（10天以上者），严重毒血症患者，伴有脱水、酸中毒、低血钠等电解质紊乱者，同时应用全身麻醉药（如甲氧氟烷）或与万古霉素、多粘菌素等肾毒性药物合用者。n n目前认为氨基糖苷类抗生素易对肾脏产生毒性作用的原因包括：8n n（）肾脏血管丰富，因此肾内药物浓度较高。n n（）药物通过肾小管分泌或排泄，而且肾小管有再吸收机制，可造成药物在肾小管细胞内的浓度远高于其它器官和组织。n n（）肾脏内皮细胞表面积大，易成为抗原抗体复合物沉积的场所。n n3变态反应n n链霉素偶可引起血管神经性水肿。青霉素与链霉素合用可引起发热、关节疼痛、荨麻疹、血管神经性水肿、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多及药热等。药热的9n n的潜伏期不易确定，一般在10天以内，短者仅1日，长者可达25天,热型大多为弛张热或稽留热。与链霉素经常接触的工作人员、医护人员、有发生接触性皮炎（IV型变态反应）的可能，一般于接触后312个月内发生。皮疹出现于两手、手臂、眼睑、颈部等处，表现为皮肤瘙痒、发红、丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触后可望逐渐消退。链霉素与新霉素等还能引起剥脱性皮炎、大疱表皮松解性萎缩性皮炎、渗出性红斑等。光敏感性皮炎在应用链霉素、卡那霉素、庆大霉素等疗程中也偶有所见。10n n4.氨基糖苷类局部应用（如膀胱冲洗或用于腹膜、皮肤、粘膜创面）时，可被大量吸收引起血药浓度过高而产生肾毒性或耳毒性。腹泻或肝昏迷患者口服新霉素或巴龙霉素后亦可出现上述毒性，现多不用新霉素。n n【相互作用】n n1.与强效利尿药（如呋塞米、依他尼酸等）或其他有耳毒性（万古霉素等）药物联用可增强耳毒性,与头孢菌素类联合应用，可增强肾毒性。11n n1.右旋糖酐可增强本类药物的肾毒性,与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合应用，抗菌效能可增强，但同时毒性也相应增强，必须慎重。n n3.与肌肉松弛药或具有此种作用的药物（如地西泮等）联合应用可增强神经肌肉阻滞作用，有引起呼吸抑制的可能。新斯的明或其他抗胆碱酯酶药均可拮抗该神经-肌肉阻滞作用。n n4.氨基糖苷类与青霉素类联合应用可增强对某些链球菌的抗菌作用，但对其他细菌是12n n否有协同作用尚未肯定，甚至有两种药物联用而致治疗失败的报道。这两类药物的联合应用必须具备明确的适应证。n n庆大霉素gentamicinn n【作用与作用机制】n n庆大霉素对以下致病菌具有抗菌活性：大肠秆菌、吲哚(-)和(+)变形杆菌、摩氏杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、绿脓秆菌、沙门菌属、志贺菌属、金黄色葡萄球菌等。链球菌属包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌等对氨基糖苷类13n n天然耐药。庆大霉素与内酰胺类联合对肠球菌具有协同抗菌作用。庆大霉素抗菌作用机制为抑制蛋白质合成过程中多个位点，为杀菌药。n n【临床药动学】肌注吸收迅速而完全，不易透过血-脑脊液屏障，在正常人脑脊液中含量低，在胎儿循环中的浓度则较高。少量药物由胆汁排泄，胆汁中浓度约为血药浓度的3060。本品血药峰浓度超过12gm1，谷浓度超过2gml以上时可出现毒性反应，对于肾功不全者或长期用药者应进行药物监测。14n n【适应证】n n主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞杆菌等G(-)菌引起的系统或局部感染。但80年代后，临床分离菌对庆大霉素的耐药性迅速增加，并在全国各地成为严重问题。铜绿假单胞杆菌耐药率可达50以上，对阴沟杆菌、产气杆菌、硝酸盐阴性杆菌以及其它不动杆菌属的耐药率更高，因而限制了庆大霉素的应用。15n n【不良反应与注意事项】n n毒性反应与卡那霉素近似，因用药剂量小，故毒性反应轻微。若用量过大或疗程过长，仍可发生耳、肾损害，应予注意。n n【剂量与用法】n n肌 注 ， 一 次 1 5mg kg(或 每 次80mg），每8小时1次，重症感染一日量可用到5mg/kg。静滴，一次量80mg，用输液100ml稀释，于30分钟左右滴入，一日给药3次。新生儿一日24mgkg，分2次给予。16n n【临床评价】n n80年代后，临床分离菌对庆大霉素的耐药性迅速增加，并在全国各地成为严重问题。肠杆菌科细菌中不同菌属对庆大霉素的耐药率约2040，铜绿假单胞杆菌耐药率4050或以上，阴沟杆菌、产气杆菌、硝酸盐阴性杆菌以及其它不动杆菌属的耐药率更高，这些情况限制了庆大霉素的广泛使用。17n n新霉素neomycinn n本品属广谱氨基糖苷抗生素。对多数G(+)及(-)性菌以及结核杆菌都有较强的抗菌作用。口服很少被吸收，直接经消化道排出。由于新霉素有较强耳毒性和肾毒性，肌肉及静脉给药现已不用。口服给药可用于肠道感染、腹部手术前肠道准备或肝昏迷病例，但除肝昏迷外，现均已少用。口服成人1g,一日34次，儿童一次510mg/kg,一日4次。新霉素油膏对脓皮病、外耳道炎、慢性中耳炎及眼部表浅感染等有效，但局部发生变态反应者较多见，使用时应严密观察。18n n本品对耳蜗神经及肾脏有较强的毒性，口服疗程不宜超过10日。此外，本品有神经肌肉阻断作用，对麻醉病人禁用新霉素溶液冲洗腹腔，因可引起呼吸肌麻痹而致死。n n丁胺卡那霉素amikacinn n（阿米卡星）n n【作用与作用机制】n n抗菌谱与庆大霉素相似，对大肠杆菌、克雷白杆菌、吲哚杆菌、阳性变形杆菌、结核杆菌和全黄色葡萄球菌有较强的抗菌作用，对铜绿假单胞杆菌、G(+)菌（除金黄色葡萄19n n金黄色葡萄球菌外）、厌氧菌、非典型性分支杆菌、立克次体、真菌、病毒等对本品均耐药。微生物对本品与其他氨基糖苷类药物间存在有一定的交叉耐药性。n n【临床药动学】n n本品用药后24小时内有9498的药物以原形从尿排泄。肾功低下者消除速率量显著减慢。较易渗人胸水、腹水，在脑脊液中不能达到有效浓度。t1/2约为1.825小时。20n n【适应证】n n主要用于对卡那霉素或庆大霉素耐药的G(-)杆菌所致的泌尿系统、下呼吸道、腹腔、软组织、骨和关节、生殖系统等部位的感染以及败血症等。n n【不良反应与注意事项】n n本品与卡那霉素相似，不良反应主要有耳毒性和肾毒性。亦可引起神经肌肉阻滞和过敏反应。n n【剂量与用法】n n一般用量每日为15mgkg，分23次肌注，重症患者可增加至8小时1次，成人一日总21n n量不超过1.5g。静脉滴注给药剂量与肌注相同。儿童用量可按体重计算。新生儿首次量10mgkg，以后每12小时用75mgkg。可用100200ml输液稀释后静脉滴注，滴注时间为3060分钟（儿童需12小时）。n n妥布霉素tobramycinn n抗菌谱与庆大霉素近似，主要包括G(-)杆菌，如铜绿假单胞杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌属、吲哚(-)和(+)变形杆菌、枸橼酸杆菌和普鲁威登菌；对于铜绿假单胞杆22n n菌的抗菌作用比庆大霉素强35倍。对庆大霉素中度敏感的铜绿假单胞杆菌对本品高度敏感。但对其他G(-)菌，本品的作用则比庆大霉素弱。对金黄色葡萄球菌有抗菌作用，对链球菌无效。主要用于铜绿假单胞杆菌感染，如烧伤、败血症等。亦用于其他敏感G(-)杆菌所致的感染。与庆大霉素间存在较密切的交叉耐药性。本品的血药峰浓度超过12g/ml,谷浓度超过2gml时易出现毒性反应。对肾功不全者，应进行血药监测。l个疗程不超过710日。23n n奈替霉素netilmicinn n（乙基西梭霉素,netromycin）n n抗菌作用及其药理学特性与庆大霉素相似。对金葡菌以及大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、铜绿假单胞杆菌、痢疾杆菌等G(-)杆菌有效。对铜绿假单胞杆菌的抗菌作用较庆大霉素强，与妥布霉素相近。对沙雷杆菌的作用低于庆大霉素，但高于妥布霉素。药动学性质与庆大霉素近似。本品主要通过肾脏以原形排出体外，肾功损害的病人血药浓度增高。24n n主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌等G(-)菌引起的局部或系统感染，例如尿路感染、烧伤感染、腹腔感染、肺炎以及腹膜炎等。n n血药峰浓度超过10gml，谷浓度超过2gml时即可出现肾毒性和耳毒性，有报道引起肾毒性和耳毒性的发生率分别为4和17。可引起血肌酐增高、眩晕和听力减退，偶可见血清转氨酶增高、皮疹及低血钾。应注意疗程不得超过710天。对氨基糖苷类过敏及严重肾功损害者禁用，肾功不全时用药应进行药物监测。较长疗程时亦应进行血药浓度监测。25n n治疗单纯泌尿系感染：成人1日量为34mgkg，分2次给药；较严重的系统感染：成人1日量为465mgkg，分23次给予。新生儿（6周龄以内），一日量46.5mgkg；婴儿和儿童，1日58mgkg，分为23次给予，肌注给药。如需滴注，则将1次药量加入50200ml输液中，缓慢滴入。近来有报导，1日按456mgkg剂量，1次肌注，效果好，且副作用少。26n n奈替霉素主要适用于严重G(-)杆菌感染；与青霉素类或头孢菌素类联合，偶可与甲硝唑联合，作为经验疗法用于病原未查明发热患者。大量临床试验结果显示，本品治疗复杂性尿路感染、败血症、皮肤软组织感染、腹腔内感染、下呼吸道感染以及其它各种感染均具较高的临床有效率。27n n大观霉素spectinomycinn n（奇霉素，壮观霉素，淋必治）n n【作用与作用机制】n n大观霉素对产酶与非产酶株淋球菌均有强大杀菌作用，耐药菌很少出现。对溶血性链球菌、肺炎球菌和表皮葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、沙门菌和痢疾杆菌均具有一定抗菌作用，但作用都不强，对梅毒螺旋体和沙眼衣原体均无作用。28n n【临床药动学】口服不吸收，肌注吸收比较完全，蛋白结合率很低。一次肌注2g，1小时后血峰浓度为100mgL，48小时内以原形由尿排出给药量的7080，t1/2约为2.5小时n n【适应证】n n本品的唯一适应证是无并发症的淋病，使用应限于由青霉素耐药菌株引起的淋病或对青霉素过敏者。以大观霉素2g一剂疗法治疗无并发症性淋球菌性尿道炎即可取得满意疗效，但对非淋球菌性尿道炎，如沙眼衣原体所致感染无效。本品虽然在体外对G(-)及G(+)菌有抗菌作用，但除淋病外其临床疗效均不29n n如其它抗菌药物，故少应用。n n【不良反应与注意事项】n n可引起注射部位疼痛、荨麻疹、眩晕、恶心、发热、寒战、失眠等。偶见血红蛋白和红细胞压积减少，肌酐清除率降低 ， 以 及 碱 性 磷 酸 酶 、 血 尿 素 氮（BUN）和转氨酶等值升高。也有尿量减少的病例发生。小儿、孕妇及肾病患者禁用。n n【剂量与用法】n n一次肌注2g，将专用稀释液（09苯甲醇溶液）3.2ml，注入药瓶中，猛力振摇，使30n n之成混悬液（约5m1），用粗针头注入臀上部外侧深部肌肉内。对播散型淋球菌感染，剂量为每12小时2g，肌注，连用3日。31n n从而影响细菌蛋白质的合成。该类药物的抗菌谱包括化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、产气杆菌、沙门杆菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌、鼠疫杆菌、布氏杆菌、炭疽杆菌、放线菌、李司忒菌、梭状芽胞杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎球菌、淋球菌、螺旋体、支原体、衣原体、立克次体等。该类药物抗菌作用从强到弱依次为米诺环素、多西环素、美他环素、金霉素、四环素、土霉素。32n n【适应证】n n由于四环素类的广泛应用，近年来，细菌对该类药物的耐药状况日趋严重。本类中不同药物间存在密切的交叉耐药性。目前，四环素类主要应用于立克次体、衣原体、支原体及回归热螺旋体等非细菌性感染和布氏杆菌病，以及敏感菌所致的呼吸道、胆道、尿路及皮肤软组织等部位的感染。33n n【不良反应与注意事项】n n常见为胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻。有报道可引起食道溃疡。目前认为该不良反应可能与卧床时服药有关，故应嘱病人立位或坐位服药，以免药物滞留食道内引起刺激。n n对牙齿和骨骼的影响四环素可沉积于牙齿和骨骼中，引起牙齿黄染和暂时性的骨生长抑制。8岁以下儿童不宜服用四环素类药物。本类药物易透人胎盘和乳汁，孕妇、授乳妇女亦不宜使用。34n n3四环素为广谱抗生素，较长期使用，对防御功能低下的病人易引起二重感染，其中以真菌感染为多，也可引起伪膜性肠炎。n n4肝脏损害主要表现为恶心、呕吐、黄疸、转氨酶升高等，多发生在较长期或大剂量应用时。n n5常规剂量应用一般对肾脏无不良反应，但对肾功不良的患者可使氮质血症加重、肌酐值升高，也可使四环素血药浓度增高，加重了对肝脏的毒性。35n n6四环素的水溶液对组织有较强的刺激性，浓度过高可引起局部疼痛、炎症或坏死，故本品不宜肌内注射。静脉注射可引起静脉炎，宜使用低浓度缓慢滴注。n n7变态反应主要表现为皮疹、药热、光敏感性皮炎等，过敏性休克较为罕见。n n8四环素对实验动物有致畸胎作用，孕妇不宜使用。36n n【相互作用】n n四环素类药物与许多金属离子可络合成不溶化合物，影响吸收，故不宜与钙盐，铝盐，铁盐等化合物同服。n n四环素使甾体避孕药的肝肠循环受阻，而妨碍避孕效果。n n四环素tetracyclinen n四环素属抑菌性抗生素，但当浓度较高时也具有杀菌作用。本品抗菌谱广，包括肺炎球菌、37n n草绿色链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、流感杆菌、梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、布氏杆菌、霍乱弧菌等。对立克次体、支原体、衣原体、螺旋体以及某些原虫也有抑制作用。n n本品口服吸收不完全，约为3070，半衰期为8小时，蛋白结合率65，在胆汁中的浓度可达血浆浓度的520倍，在脑脊液中仅为血浆浓度的1020。本品可透入胎盘和乳汁。38n n四环素可用于上述抗菌谱中敏感病原体所致的呼吸道、胆道、尿路感染和皮肤软组织等感染。由于四环素类的广泛应用，细菌对该类耐药的菌株日益增多。一些常见的病原菌如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、产气杆菌等普遍对四环素类耐药。当前四环素主要用于立克次体感染，如斑疹伤寒；支原体和衣原体感染，如性病淋巴肉芽肿、沙眼等。四环素还可有效地用于治疗回归热和布氏杆菌病。39n n口服，成人每日34次，每次0.5g；8岁以上小儿每日3040mg/kg，分34次用。静滴每日1g，分12次。n n土霉素terramycinn n（氧四环素，地霉素，oxytetracycline）n n土霉素的抗菌谱与四环素相同，但对肠道感染，包括阿米巴痢疾，疗效略强于四环素。本品口服吸收率为58，半衰期约为9小时，蛋白结合率为35，其它与四环素相同。细菌对土霉素与四环素有密切的交叉耐药性。临床上常用于肠道感染性疾病。40n n口服：每次0.5g，1日34次。8岁以上小儿每日3040mg/kg，分34次服。n n金霉素aureomycinn n（氯四环素，chlorotetracycline）n n金霉素抗菌谱与四环素相同，因刺激性强，已不作口服及注射应用，仅供外用。主要用于眼科，治疗沙眼、结膜炎。本品供外用，不良反应较少见。n n多西环素doxycyclinen n（强力霉素，脱氧土霉素）n n 抗菌谱与四环素、土霉素基本相同，在体内、外的抗菌作用均较四环素强。微生物对41n n本品与四环素、土霉素等有密切的交叉耐药性。n n主要用于敏感的G(+)球菌和G(-)杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、淋巴结炎、胆道感染、蜂窝织炎、老年慢性支气管炎等，也用于斑疹伤寒、恙虫病、支原体肺炎、霍乱等，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。n n本品胃肠道反应多见，发生率可达20左右，引起如恶心、呕吐、腹泻等，饭后服用可减轻胃肠道反应。42n n口服，首次0.2g，以后每次0.1g，每日12次。8岁以上儿童：首剂4mg/kg；以后每次24mg/kg每日12次。一般疗程为37日。预防恶性疟疾：每周0.1g；预防钩端螺旋体病：每周2次，每次0.1gn n米诺环素minocyclinen n（二甲胺四环素）n n抗菌谱与四环素相近，在四环素类中，本品的抗菌作用最强，具有高效和长效特点。口服吸收迅速，完全。食物对其吸收无明显影响。在尿中排泄的原形药物远低于其他四环素类，t1/2约为16小时。脂溶性较高，易分布到组织和体液中。43n n主要用于治疗立克次体病、支原体肺炎、淋巴肉芽肿、鼠疫、霍乱、布氏杆菌病（与链霉素联合应用）等。对大肠杆菌、产气杆菌、志贺杆菌、流感嗜血杆菌、克雷白杆菌等敏感菌株所致的感染也可应用。对淋球菌、梅毒和雅司螺旋体、李司忒菌、梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌、放线菌、梭杆菌所致感染，当患者不宜应用青霉素时，可考虑用本品（或其他四环素类）。对于链球菌的敏感菌株所致感染也可考虑用本品。金黄色葡萄球菌的大部分菌株对本类药物耐药。本品尚可用于阿米巴病的辅助治疗。44n n本品胃肠道反应多见，发生率可达20左右，可引起恶心、呕吐、腹泻等，宜饭后服用以减轻胃肠道反应；亦可引起前庭功能失调（眩晕、共济失调），但停药可恢复；较易引起光过敏感性皮炎，用药后避免日晒；肝、肾功不全者慎用。其他参见多西环素。n n成人一般首次量为200mg，以后每12小时服100mg，或在首剂量后，每6小时服用50mg。45n n二、大环内酯类及其抗生素n n大环内酯类（macrolides）系由链霉菌产生的抗生素，因分子中含有一个内酯结构的十四员或十六员大环而得名。常用的品种有红霉素、竹桃霉素、柱晶白霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素、阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素等。n n【作用与作用机制】n n大环内酯类抗菌系广谱抗生素,其抗菌谱包括：葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌46n n产气梭状芽胞杆菌、布氏杆菌、军团菌、螺旋杆菌、钧端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。n n大环内酯类属于生长期抑菌剂。其抗菌作用机制，在60年代初广泛接受的观点为该类药物通过作用于细菌细胞核糖体50s亚单位，抑制细菌蛋白质合成。近年来的研究提出了新的引人注目的假说，认为大环内酯类刺激带肽链的tRNA，使其在肽链伸长的过程中从核蛋白体解离，由此导致抑制蛋白质的合成。47n n传统的大环内酯类属抑菌剂，抗菌活性较弱，抗菌谱偏窄，耐药性已普遍存在。近年来新开发的罗红霉素，克拉霉素、地红霉素、阿奇霉素、美欧卡霉素(miokamycin)、罗他霉素(rotamycin)等称为新大环内酯类。新品种在药物穿透细胞的作用及抑制细菌的流出泵功能等方面的作用方面有所改善。有人发现将这些抗生素与人体颗粒细胞接触后能增强细胞对金黄色葡萄球菌的吞噬作用。电镜下观察到克拉霉素能破坏支原体的胞壁层，影响胞浆膜的完整性，发挥溶菌作用。这些作用是新大环内酯类对细胞内感染性疾患如军48n n支原体及衣原体感染发挥治疗作用的基础。新大环内酯类尚存在许多局限性，例如尚未出现抗菌活性优于红霉素的品种，红霉素衍生物仍存在诱导性耐药性等。n n近年来，大环内酯类抗生素的抗菌以外的作用日益受到关注，有些国家成立了大环内酯新作用研究会。这些新作用,包括胃动素样作用、抑制免疫功能、抗炎作用等,现已用于临床，治疗孢菌性弥散性全支气管炎、支气管哮喘、克隆病（Crohn s Disease）、囊性纤维化、未成熟新生儿肺障碍等有效。亦用于治疗手术后胃排空延迟、反射性肠梗阻等（表13-11）。 49n n表表13-1113-11 新新大大环环内内酯酯类类抗抗生生素素的的抗抗菌菌作作用用及及抗抗菌菌以以外外的的作用作用抗菌的作用抗菌的作用对对炎炎症症与与免免疫疫细细胞胞的的作作用用对对机机体体的的其其他作用他作用抗抗真真菌菌抗抗病病毒作用毒作用 抑抑制制细细菌菌外外毒毒素素或或酶酶的的产产生生（例例如如抑抑制制铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌弹弹性性蛋蛋白白酶酶产产生生）破破坏坏生生物物膜膜，抑抑制制生生物物膜膜形形成成（抑抑制制铜铜绿绿假假单单孢孢菌生物膜）菌生物膜） 对对免免疫疫细细胞胞( (嗜嗜中中性性粒粒细细胞胞, ,巨巨噬噬细细胞胞有有良良好好渗渗透透性性，抑抑制制过过剩剩的的嗜嗜中中性性粒粒细细胞胞浸浸润润，抑抑制制嗜嗜中中性性粒粒细细胞胞产产生生弹弹性性蛋蛋白白酶酶，降降低低嗜嗜中中性性粒粒细细胞胞生生成成过过剩剩的的活活性性氧氧，提提高高自自然然杀杀伤伤（NKNK）细细胞胞话话性性，抑抑制制白白介介素素-1(IL-1)-1(IL-1)与与白白介介素素-8-8（IL-8)IL-8)产产生生，使使血血清清中中白白介介素素-4-4(IL-4)(IL-4)上上升升，抑抑制制淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖与与活活化，促进巨噬细胞分化化，促进巨噬细胞分化 抑抑制制支支气气管管粘粘膜膜粘粘液液分分泌泌，促促进进气气管管上上皮皮细细胞胞纤纤毛毛运运动动， 抑抑制制吸吸呼呼道道上上皮皮细细胞胞的的离离子子转转运运，促促进进胃胃肠肠道道运运动动，提提高高血血小板凝聚活性小板凝聚活性 抗抗真真菌菌作作用用，抗抗病病毒毒作作用用（特特异异地地降降低低副副流流感感病病毒毒的的感感染染性性等）等）50n n【不良反应与注意事项】n n消化系统上腹部疼痛，肝毒性，常用剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素有一定的肝毒性，只适于短期应用。其他药物也有肝毒性反应。主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。n n2静脉给药时可发生耳鸣和听觉障碍，停药或减量可恢复。n n3变态反应主要表现为药热、药疹、荨麻疹等。51n n4局部刺激注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜用于肌注。静脉滴注可引起静脉炎，滴注时速度不宜过快。n n【相互作用】n n本类药物可抑制茶碱的正常代谢，与茶碱合用时，可使茶碱血药浓度异常升高，引起中毒，甚至死亡。此时，应监测茶碱的血药浓度，以防意外。52n n红霉素erythromycinn n【作用与作用机制】n n红霉素的抗菌谱类似青霉素、对金葡菌、表皮葡萄球菌、各组链球菌和G(+)杆菌均有较强的抗菌活性。但金葡菌对本品易耐药。某些G(-)菌，如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布鲁菌属等对本品亦敏感。本品对军团菌属、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属和衣原体属也有抑制作用。53n n【临床药动学】n n红霉素可广泛分布于各组织及体液中。维持时间比在血清中长，不易透过血-脑脊液屏障，但当脑膜有炎症时，药物可进入脑脊液中。n n【适应证】n n常用来治疗G(+)菌包括金葡菌、肺炎球菌和其它链球菌属引起的各种感染如扁桃体炎、肺炎、猩红热、丹毒和眼耳鼻喉科感染，以及作为对青霉素过敏者的替代药物。本品为抑菌药物，要按一定时间给药，以保持体内药物浓度，利于药效的发挥。54n n【剂量与用法】n n口服红霉素为肠溶片，应整片吞服，使其在肠液中崩解。否则将遭胃酸破坏。成人每日12g，分34次服用，整片吞服；小儿，每日3050mg/kg，分34次服用。静滴：每日12g，分34次滴注；小儿每日3050mg/kg，分34次滴注。用时将乳糖酸红霉素溶于10ml灭菌注射用水中，再添加到500ml输液中，缓慢滴入（最后稀释浓度不超过0.1%）。不能直接用含盐输液溶解。55n n阿齐霉素azithromycinn n（阿奇霉素，氮甲红霉素）n n【作用与作用机制】n n本品的抗菌谱比红霉素广，抗菌谱除包括红霉素的抗菌谱之外，还包括其他多种G(-)细菌、厌氧菌及其它病原体。其对如支原体、衣原体、螺旋体、布兰汉球菌、奈瑟淋球菌、大肠杆菌、流感杆菌、嗜肺军团菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌以及厌氧球菌等的抗菌活性均强于红霉素。本品也有增强免疫的作用。阿齐霉素通过作用于50s核糖体亚单位而抑制细菌的蛋白合成发挥其抗菌作用。56n n【临床药动学】n n本品口服生物利用度高，组织穿透力强，在组织中的浓度明显高于在血液中的浓度。每日2次服用阿齐红霉素250mg时，前列腺、扁桃体、肺及许多组织的药物浓度高峰超过了3mgkg。n n【适应证】n n本品多用于病情较重的病例，主要用于呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖器的感染。n n【不良反应与注意事项】57n n对大环内酯类药物过敏者禁用，肝功不全、孕妇及哺乳妇应慎用。n n消化系统不良反应可引起呕吐、腹痛、腹泻。n n皮疹、肝功改变，少数患者出现粒细胞减少。n n【剂量与用法】n n每 日 只 需 服 1次 ， 成 人 500mg； 儿 童10mg/kg，连用3日。58n n阿齐霉素每日500mg治疗急性细菌性上颌窦炎的效果与用阿莫西林500mg，每日3次，治疗10天的效果相当。对下呼吸道感染如支气管炎，阿齐红霉素3天的疗效优于阿莫西林5天的疗效。治疗由肺炎支原体或鹦鹉热衣原体引起的非典型肺炎，本品每日500mg，用药3天的疗效与红霉素500mg，每日4次用药10天的疗效相等。59n n交沙霉素josamycinn n本品的抗菌谱和抗菌作用与红霉素相似，对金葡菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、梭状芽胞杆菌、白喉杆菌、流感杆菌、百日咳杆菌、脑膜炎球菌和淋球菌均有抗菌作用，对支原体、衣原体、军团菌属和弯曲菌属等也有一定抗菌活性。有刺激吞噬细胞增强人体免疫功能的作用。n n主要用于上述敏感菌所致的感染，如支气管炎、扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周脓肿、胆道感染、皮肤软组织感染等。60n n本品有消化道不良反应，但较红霉素轻。此外，偶见药疹，对肝脏几无影响。本品应吞服，以免嚼碎后遭胃酸破坏。n n成人1日量为0.81.2g，分34次应用。儿童1日量为30mg/kg，分次给予，空腹服用效果好。61n n乙酰螺旋霉素acetylspiramycinn n乙酰螺旋霉素对金葡菌、表皮葡萄球菌和链球菌属的抗菌活性与红霉素相似，对淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、白喉杆菌以及支原体、衣原体等也有较强的抑制作用。近年来发现其体内抗菌作用明显强于体外，且有较长的抗生素后续效应（post antibioticeffect）。本品主要用于呼吸道和皮肤软组织感染，如支气管炎、肺炎、扁桃体炎、中耳炎、牙周炎、胆囊炎、猩红热等，还可用于部分支原体及厌氧菌的感染。62n n本品之不良反应低于红霉素，主要为胃肠道反应，如恶心、呕吐、口干、食欲不振等，其程度较红霉素为轻，且发生率也较低。变态反应极少，偶见药疹。尚未见肝、肾损害。n n成人每次0.2g，每日46次，重症每日可用至1.62g。儿童1日量为30mg/kg，分次给予。n n罗红霉素roxithromycinn n罗红霉素具有与红霉素类相似的抗菌谱，包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、嗜血流感杆菌、军团杆菌、卡他莫63n n拉氏菌以及支原体、衣原体等。罗红霉素在血和组织中浓度高，能穿透吞噬细胞进入细胞内，对治疗细胞内感染具有优越性。对产b-内酰胺酶的耐药菌株有效。n n本品适用于敏感菌株所致的急性呼吸系统感染，急性中耳炎，鼻窦炎以及皮肤及软组织感染等。n n成人每次150mg，每日2次，饭前服用。幼儿：每次2.55mg/kg，每日2次。老年人与肾功一般减退者不需调整剂量。严重肝硬化者，每日150mg。64n n氯霉素chloramphenico1n n（chloromycetin）n n氯霉素属酰胺醇类（amphenico1s）抗生素，系左旋体，由委内瑞拉链霉菌（streptomycesvenezuela）产生，现已人工合成,。n n【作用与作用机制】n n本品为广谱抑菌剂，作用于细菌核糖体的50S亚单位，通过抑制转肽酶而影响蛋白质合成，其主要抗菌谱包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、李司忒菌、布氏杆菌、巴斯德杆菌、白喉杆菌、支原体、衣原65n n体、立克次体、螺旋体和一些厌氧菌。肠杆菌科的一些菌，如沙门菌（包括伤寒杆菌）、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等大部分菌株对本品敏感，但耐药菌株已日见增多。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌较易发生耐药。金黄色葡萄球菌部分敏感。沙雷杆菌、普鲁威登菌、吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞杆菌的多数菌株对本品耐药。66n n【临床药动学】n n口服吸收良好（7590）。口服15mgkg后23小时血药浓度达峰值，蛋白结合率约为50，在体内分布广泛，易进入胸水、腹水、滑膜液、玻璃体内、脑组织及脑脊液中，可透过胎盘，进入乳汁。在胆汁中含量较低。正常肝功能者，有90药物在肝内与葡萄糖醛酸结合失活。t1/2约为3小时。新生儿及婴幼儿对氯霉素的代谢机制不完善。新生儿的的t1/2显著高于成人，2周龄以下者t1/2约为24小时，24周龄者约为12小时。67n n【适应证】n n主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门菌、脆弱拟杆菌引起的感染，与氨苄西林合用治疗流感嗜血杆菌性脑膜炎，脑膜炎球菌或肺炎链球菌引起的脑膜炎。在病人不宜用青霉素时（对青霉素过敏或对青霉素不敏感者），可用本品。氯霉素外用治疗沙眼或化脓菌感染。n n【不良反应与注意事项】n n主要不良反应有粒细胞缺乏及血小板减少、再生障碍性贫血及溶血性贫血等。溶血性贫68血多在用药后数小时至23天发生，症状为发热、褐色尿、巩膜及皮肤黄染、脾肿大，偶见剥脱性皮炎、皮疹、药热、血管神经性水肿。本品能引起循环与呼吸骤停、速发性过敏反应及心肌损害等。n n2.长期应用可能引起视神经炎、共济失调，以及由于菌群失调而致的维生素缺乏和二重感染等。n n3.消化道反应有恶心、呕吐、食欲不振、舌炎、口腔炎等。69n n4.新生儿和早产儿应用本品可引起循环衰竭（灰婴综合征），应禁用。n n5精神病人用本品可引起严重失眠、幻视、幻觉、猜疑、狂躁、忧郁等精神症状，故亦属禁用。n n【剂量与用法】n n口服：成人每次0.250.5g，每日12g；小儿每日2550mg/kg，分34次服；新生儿每日不超过25mg/kg。静滴：1日量12g，分2次注射。以输液稀释，1支氯霉素（250mg）至少用稀释液100ml。氯霉素注射液（含乙醇、甘油或丙二醇等溶媒），宜用70n n干燥注射器抽取，边稀释边振荡，防止析出沉淀。n n林可霉素lincomycinn n（盐酸洁霉素）n n【作用与作用机制】n n林可霉素和克林霉素主要作用于G(+)球菌如金黄色葡萄球菌和链球菌属，与红霉素类似。由于细菌耐药性增加，本类抗生素用于重症金黄色葡萄球菌感染时应有敏感试验证实致病菌对本品敏感。林可霉素类对G(-)需氧菌基本无效但对G(-)厌氧菌作用较强，是抗厌氧菌抗生素或抗菌药中作用较好的一种，近年来，71n n由于林可霉素与克林霉素过度应用，耐药菌株的日益增多。另外，与大环内酯类药物之间有较密切的交叉耐药性存在。n n本品对大多数G(+)菌和梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌、厌氧链球菌等厌氧菌有抗菌作用。其机制是作用在敏感细菌核糖体的50s亚基上，通过抑制肽链延长而影响蛋白质的合成。n n【临床药动学】n n口服吸收差，胃内有食物时可影响其血药浓度。吸收后体内分布广，可进入骨、关节，透过胎膜及进入乳汁，但不易透过血-脑脊液屏障,主要经胆汁排泄，小部分经肾脏排出,t1/2为454小时。72n n【适应证】n n金葡球菌引起的急、慢性骨髓炎，敏感菌所致的呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等。n n【不良反应与注意事项】n n胃肠道反应引起恶心、呕吐、舌炎。n n过敏反应引起皮疹、多形性红斑。n n3肝功能损害引起黄疸、血清转氨酶升高。长期应用本药，应定期监测肝功能及外周血象。严重肾功不全者，应根据肾功情况减少使用剂量。73n n4引起白细胞减少、血小板减少、眩晕、耳呜等。长期使用可发生菌群失调，出现伪膜性肠炎。n n5本品不可静脉直接推注，因进入静脉速度过快可致低血压甚至心跳骤停。n n6孕妇、一月龄以下的新生儿及哺乳期妇女禁用；深部真菌感染病人及肝功能不全者慎用。74n n【相互作用】n n本品与红霉素伍用可发生拮抗作用。n n【剂量与用法】n n口服：成人每日1.52.0g，分34次服用；小儿每日3060mg/kg，分34次服用。肌注：成人每次0.6g/次，每日1.21.8g。小儿每日1020mg/kg，分23次给药。静滴：成人每次0.6g，溶于100200ml输液内，滴注12小时，每812小时一次。75n n克林霉素clindamycinn n（磷酸克林霉素，氯林可霉素，氯洁霉素)n n本品的抗菌作用机理及抗菌谱均与林可霉素相同，对大多数敏感菌的抗菌作用比林可霉素强4倍左右，尤其是对厌氧菌的作用更强。主要用于敏感的G(+)菌所引起的呼吸道、骨关节、软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎及厌氧菌（包括脆弱拟杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等）所引起的腹腔和妇科感染。本品为治疗金葡球菌脊髓炎的首选药。76n n胃肠道反应较林可霉素轻，发生过敏反应者少，血清转氨酶短期轻度升高，对造血系统、肝、神经系统的毒性也较轻。长期应用可发生伪膜性肠炎。孕妇、哺乳妇女、新生儿及肝功能不全者禁用。n n本品与红霉素有拮抗作用，不宜联合应用；与林可霉素之间有交叉耐药性。长时间应用时，应注意监测肝功及血象。n n盐酸盐口服制剂：成人每次0.150.3g，每日34次；小儿每日1030mg/kg，分34次给予。77n n磷酸酯注射剂：G(+)需氧菌感染，成人每日0.61.2g，分24次肌注或静滴；厌氧菌感染，一般用1.22.4g，极严重感染可用到每日4.8g。儿童1月龄以上，重症感染者1日量1525mg/kg，极严重可按2540mg/kg，分34次应用。n n肌注量每次不超过0.6g，超过此量应静脉给予。静脉滴注前应先将药物用输液稀释，0.6g药物应加入不少于100ml输液中，至少输注20分钟。一小时内输注的药量不应超过1.2g。78n n去甲万古霉素norvancomycinn n（demethylvancomycin）n n【作用与作用机制】n n本品为速效杀菌剂，作用于敏感细胞的细胞壁，与粘肽的侧链形成复合物，从而抑制细胞壁的合成。本品对G(+)菌包括金葡球菌、表皮葡萄球菌、甲型及乙型链球菌、肺炎双球菌、肠球菌及难辨芽孢梭状杆菌等厌氧菌有良好的抗菌作用。G(-)菌对本品不敏感。耐甲氧西林金葡菌(MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）对本品极为敏感。本品与其它抗生素无交叉耐药性。79n n【临床药动学】n n口服不易吸收，单次静滴后即可广泛分布于机体各组织，进入各体腔，能通过胎盘，但不能透过血-脑脊液屏障，在胆汁中含量甚微。血浆蛋白结合率约为3234。静滴后主要部分（80以上）经过肾脏排泄，t1/2为68小时。n n【适应证】n n适用于敏感菌所致的败血症、腹腔感染、心内膜炎、肺及呼吸道感染、骨髓炎、皮肤及80n n软组织感染，尤其适用于甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）和甲氧西林耐药表葡菌（MRSE）所致的上述感染以及难辨梭状芽孢杆菌引起的伪膜性结肠炎。本品一般不作为第一线药物应用，而在其它常用抗生素无效或发生伪膜性肠炎时应用。n n【不良反应与注意事项】n n耳毒性：听力损害，引起耳呜、耳聋，停药后多数病人听力可恢复。n n2肾毒性：尿中出现蛋白、管型以至少尿或无尿，氮质血症，肾衰。81n n3过敏反应：皮疹、瘙痒、药热、口周围麻木、刺疼感，嗜酸细胞增多以及血压下降，过敏性休克等。n n4静脉点滴输入过快可引起上肢及上身皮肤潮红、皮肤红斑、荨麻疹样反应，或血栓性静脉炎。n n5.对本药过敏者和孕妇禁用。n n【剂量与用法】n n口服，成人每次0.4g，每6小时1次，（每日量不能超过4g），儿童酌减。静脉滴注：成人，1日量0.81.6g，1次或分次给予。82n n一般将1次量药物先用10ml灭菌注射用水溶解，再加入到适量等渗氯化钠注射液或葡萄糖输液中，缓慢滴注。如采用连续滴注给药，则可将1日量药物加到24小时内所用的输液中给予。83