药药 物物 化化 学学(Medicinal Chemistry)浙江大学药学院浙江大学药学院浙江大学浙江大学-巴黎高师药物化学联合实验室巴黎高师药物化学联合实验室 第一章第一章 绪论绪论（Introduction）药物化学的定义药物化学的定义药物化学的研究内容药物化学的研究内容药物化学的任务药物化学的任务发展史发展史目前新药研究与开发的热点目前新药研究与开发的热点 一、药物化学的定义一、药物化学的定义v药物的分类：药物的分类： 天然药物（植物药、抗生素、生化药物）天然药物（植物药、抗生素、生化药物） 合成药物合成药物 基因工程药物基因工程药物v药物的化学本质：药物的化学本质： 化学元素组成的化学品化学元素组成的化学品v定义：定义： 人人类类用用来来预预防防、诊诊断断、治治疗疗疾疾病病，或或为为了了调调节节人人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品化化学学是是药药物物的的物物质质基基础础，生生命命科科学学（解解剖剖学学、生生理理学学、生生物物学学、药药理理学学、细细胞胞学学、遗遗传传学学、免免疫疫学学等等）是是药药物物作用理论及应用的基础。作用理论及应用的基础。药药物物化化学学就就成成为为连连接接化化学学与与生生命命科科学学，并使其融合为一体的交叉学科。并使其融合为一体的交叉学科。药物化学药物化学（Medicinal Chemistry）是一门是是一门是建立在化学、医学、生物学科的基础上，发建立在化学、医学、生物学科的基础上，发现与发明新药、合成化学药物，阐明药物化现与发明新药、合成化学药物，阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的分子）之间相互作用规律的综合性学科综合性学科，是，是药学领域中重要的带头学科。药学领域中重要的带头学科。 二、药物化学的研究内容二、药物化学的研究内容1.发现、发展和鉴定新药；发现、发展和鉴定新药；2.分子水平上解释药物及具有生理活性化分子水平上解释药物及具有生理活性化合物的作用机理；合物的作用机理；3.药物及有关化合物代谢产物的研究、鉴药物及有关化合物代谢产物的研究、鉴定和合成。定和合成。三、药物化学的任务三、药物化学的任务1. 发现新化学实体（发现新化学实体（New Chemical Entities NCE），），创制可用于临床的新药。创制可用于临床的新药。2. 研究药物化学结构与生物活性间的关系研究药物化学结构与生物活性间的关系；3. 研究化学结构与理化性质间的关系；研究化学结构与理化性质间的关系；4. 阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用；阐明药物与受体（包括酶和核酸）的相互作用；5. 鉴定药物的体内代谢产物及其活性鉴定药物的体内代谢产物及其活性四、发现与发展史四、发现与发展史神农百草经神农百草经365365种：抗疟生物碱、麻黄、绿茶种：抗疟生物碱、麻黄、绿茶15961596年年本草纲目本草纲目18921892种种1919世纪初开始独立世纪初开始独立18031803年年 阿片阿片MorphineMorphine、颠茄、颠茄AtropineAtropine18991899年年 AspirinAspirin1919世纪末世纪末2020世纪初世纪初 化工染料工业的发展化工染料工业的发展 磺胺类药物等磺胺类药物等19291929年年 青霉素青霉素-药效基团、受体、构效关系药效基团、受体、构效关系20世纪世纪5060年代：精神病治年代：精神病治疗药、甾体、甾体药物物6070年代：年代：- -受体拮抗受体拮抗剂、H2-H2-受体拮抗受体拮抗剂7080年代：年代：钙通道阻滞通道阻滞剂、喹诺酮类、免疫、免疫调节剂、酶酶抑制抑制剂等等90年代以来内源性活性物年代以来内源性活性物质、生物技、生物技术药物等物等-合合理理药物物设计、计算算机机辅助助药物物设计、组合合化化学学、虚虚拟筛选、高通量、高通量筛选等等英文名称的衍变英文名称的衍变Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Chemistry-Medicinal Chemistry-Medicinal Chemistry现有的化学药物：现有的化学药物：化学结构化学结构 理化性质理化性质 合成方合成方法法 体内代谢体内代谢 作用机理作用机理 构效关系构效关系新药研究新药研究: :开发新药的途经和方法开发新药的途经和方法 设计新药的设计新药的原理和方法原理和方法 开发高效、低毒、选择性强的新开发高效、低毒、选择性强的新药药五、目前新药研究与开发的热点五、目前新药研究与开发的热点 1、新的作用靶点（新的作用靶点（targets） 分子水平分子水平+细胞（细胞（Cell） 受体（受体（receptors）、酶（）、酶（enzymes）、核酸（）、核酸（Nucleic acids）、）、离子通道（离子通道（Ionic channel） 三维结构三维结构 活性部位活性部位 基因修饰和调控基因修饰和调控 基于基因的药物基于基因的药物 （Genome based drug）2、新的设计手段、新的设计手段使设计和发现更加有效使设计和发现更加有效 合理药物设计、计算机辅助药物设计（合理药物设计、计算机辅助药物设计（computer aid drug design，CADD） 与生物工程相结合与生物工程相结合 3、新的合成与筛选手段、新的合成与筛选手段加快活性化合物发现加快活性化合物发现 组合化学组合化学（combinatorial chemistry） 高通量筛选高通量筛选 高内涵筛选高内涵筛选：在细胞水平上集合自动化荧光图像扫：在细胞水平上集合自动化荧光图像扫描、数据分析处理、配套检测试剂盒及生物信息学为描、数据分析处理、配套检测试剂盒及生物信息学为一体的筛选平台一体的筛选平台最先进的理论和技术之一最先进的理论和技术之一 新的化学实体（新的化学实体（new chemical entities, NCE） 目前全世界集中攻克的重大疾病：目前全世界集中攻克的重大疾病：恶性肿瘤、心脑血管疾病、恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐药性病原菌感染、肺结核、病毒感染性疾病等耐药性病原菌感染、肺结核、病毒感染性疾病等 六、要求与学习方法六、要求与学习方法 掌握药化学科中重要的基本概念和新药设计掌握药化学科中重要的基本概念和新药设计方法方法熟悉或了解各类药物的发展过程及近年的新熟悉或了解各类药物的发展过程及近年的新进展进展掌握各章重点药物（中英文名称、化学结构、掌握各章重点药物（中英文名称、化学结构、药理作用及作用机制、合成路线、结构改造）药理作用及作用机制、合成路线、结构改造）掌握和熟悉一些重要药物的构效关系掌握和熟悉一些重要药物的构效关系理化性质、稳定性理化性质、稳定性药物结构药物结构发现发现NCE构效关系构效关系代谢途经代谢途经作用方式作用方式第二章第二章 药物分子设计概论药物分子设计概论药药 物物 的的 属属 性性有效性有效性安全性安全性可控性可控性理想的药物理想的药物* * 特异的药效学特异的药效学* * 合理的药代动力学合理的药代动力学* * 尽可能低的不良反应尽可能低的不良反应* * 良好的物化性质良好的物化性质这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学结构之中创制新药的四要素创制新药的四要素靶点的确定靶点的确定模型的建立模型的建立先导物的发现先导物的发现先导物的优化先导物的优化药物化学药物化学生物技术生物技术相互配合相互配合生物科学生物科学(药理学药理学)一、分子的多样性一、分子的多样性-先导化合物的发现先导化合物的发现先导化合物先导化合物(Lead Compounds)：通过某种途径或通过某种途径或方法得到的具有特定生物活性的新化合物。方法得到的具有特定生物活性的新化合物。缺点：药效不强；特异性不高；药代动力学性质缺点：药效不强；特异性不高；药代动力学性质不合理；毒性较大不合理；毒性较大优化（优化（Lead optimization）：）：对先导化合物进一步对先导化合物进一步的结构修饰和改造的结构修饰和改造先导化合物来源的多样性决定了其分子结构的多先导化合物来源的多样性决定了其分子结构的多样性样性分子的多样性是发现先导化合物的物质基础分子的多样性是发现先导化合物的物质基础天然活性物质天然活性物质: : 次级代谢产物结构的新颖性次级代谢产物结构的新颖性组合化学合成组合化学合成: : 多组份反应和骨架的多样性多组份反应和骨架的多样性组合生物合成组合生物合成: : 用基因克隆方法合成非天然的用基因克隆方法合成非天然的 天然产物天然产物组合生物催化组合生物催化: : 在温和条件下对天然产物的多在温和条件下对天然产物的多 元衍生化功能基转化元衍生化功能基转化随机筛选随机筛选: : 法人化合物库的高通量筛选法人化合物库的高通量筛选天天 然然 活活 性性 物物 质质动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决定了天然产物的结构多样性定了天然产物的结构多样性生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生代谢产物生代谢产物天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的防御和种群繁衍而产生的防御和种群繁衍而产生的天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是药物药物an unmodified natural producta modified natural producta synthetic compound with a natural product pharmacophore showing competitive inhibition of the natural product substratea synthetic compound with a natural product pharmacophorea synthetic compound showing competitive inhibition of the natural product substratea synthetic compound with no natural product conceptionSmall Molecule New Chemical Entities 01/1981-10/2008, By Source (N =1024)J. Nat. Prod. 2007, 70, 461 Chem. Rew. 2009 in press (updated)Nature as a source not only of potential chemotherapeutic agents but also of lead compounds that have provided the basis and inspiration for the semisynthesis or total synthesis of effective new drugs.天然产物的结构改造天然产物的结构改造以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活性和（或）药代，是非常活跃的领域性和（或）药代，是非常活跃的领域 紫杉醇紫杉醇 喜树碱喜树碱 大环内酯大环内酯 青蒿素青蒿素 CombretastatinCombretastatin A1(4) A1(4) 烯二炔类烯二炔类 FK 506FK 506（免疫抑制剂和促神经生长，简化物）（免疫抑制剂和促神经生长，简化物） 头孢类头孢类长春碱长春碱长春瑞滨长春瑞滨5 5失碳失碳15,2015,20失水长春碱失水长春碱喜树碱喜树碱依利替康依利替康拓扑替康拓扑替康硝基喜树碱硝基喜树碱二、先导物发现的途径二、先导物发现的途径6随机筛选与意外发现随机筛选与意外发现6天然产物中获得天然产物中获得6以生物化学为基础发现以生物化学为基础发现6由药物的副作用发现由药物的副作用发现6基于生物转化发现基于生物转化发现6由药物合成的中间体发现由药物合成的中间体发现6由组合化学产生由组合化学产生6基于生物大分子结构和作用机理设计基于生物大分子结构和作用机理设计新新 药药 发发 现现v经验性为主经验性为主理论指导下的药物设计理论指导下的药物设计v生物活性物质与分子靶间的相互作用的生物化学生物活性物质与分子靶间的相互作用的生物化学途径（配体途径（配体受体模型研究）受体模型研究）v2020世纪世纪9090年代初年代初 组合化学组合化学v2121世纪世纪 经验式普筛经验式普筛合理设计与快速合成、优合理设计与快速合成、优化相结合化相结合三、先导化合物优化的一般方法三、先导化合物优化的一般方法&剖裂物（结构简化）剖裂物（结构简化）&类似物类似物M 链烃同系化、环的大小改变链烃同系化、环的大小改变 M引入双键引入双键M合环和开环合环和开环M大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换M改变基团的电性改变基团的电性M生物电子等排体生物电子等排体随机筛选与意外发现随机筛选与意外发现 喹唑啉喹唑啉N氧化物氧化物氯氮氯氮氯氮氯氮返回随机筛选：随机筛选：在完全未知的化合物群中寻找某一在完全未知的化合物群中寻找某一生理活性化合物的方式方法。生理活性化合物的方式方法。高通量筛选：高通量筛选：应用计算机控制技术，对大量化合物进行微量样品的应用计算机控制技术，对大量化合物进行微量样品的自动化测定。自动化测定。筛选实验一般在筛选实验一般在9696或或384384孔板上进行，筛选样可达一万孔板上进行，筛选样可达一万或数万样品或数万样品/ /天。天。鉴测方法：放射活性测定法、光学测定法。鉴测方法：放射活性测定法、光学测定法。特点与缺点：特点与缺点：速度快，假阳性和假阴性率高、命中率速度快，假阳性和假阴性率高、命中率低。低。天然产物中获得天然产物中获得返回以生物化学为基础发现以生物化学为基础发现返回由药物的副作用发现由药物的副作用发现返回基于生物转化发现基于生物转化发现返回由药物合成的中间体发现由药物合成的中间体发现返回剖裂物（结构简化）剖裂物（结构简化）返回链烃同系化、环的大小改变链烃同系化、环的大小改变链烃碳原子增加，可链烃碳原子增加，可明显增加该分子的脂明显增加该分子的脂溶性，改变分配系数，溶性，改变分配系数，最终改变药物体内的最终改变药物体内的吸收、分布及排泄等吸收、分布及排泄等性质。性质。返回N-甲基、乙基、丙基，活性增强，甲基、乙基、丙基，活性增强，N-正丁基，无活性正丁基，无活性引入双键引入双键由于双键的引入改变由于双键的引入改变了分子的构型和构象，了分子的构型和构象，分子形状与饱和化合分子形状与饱和化合物有较大的差别，故物有较大的差别，故生物活性会有较大的生物活性会有较大的变化。变化。返回合环和开环合环和开环由于合环和开环，由于合环和开环，分子的形状、构象分子的形状、构象和表面积发生了变和表面积发生了变化，会影响与受体化，会影响与受体的结合，也会改变的结合，也会改变药代动力学性质。药代动力学性质。返回大基团的引入、去除或置换大基团的引入、去除或置换阻碍与酶或受体阻碍与酶或受体的相互作用，导的相互作用，导致生物活性改变致生物活性改变造成分子与受体造成分子与受体作用的强烈变化，作用的强烈变化，甚至翻转活性甚至翻转活性返回改变基团的电性改变基团的电性基团的变换可从诱导效基团的变换可从诱导效应和共轭效应两个方面应和共轭效应两个方面引起分子电荷分布的改引起分子电荷分布的改变，这会使药物的物理变，这会使药物的物理和化学性质发生深刻的和化学性质发生深刻的变化，故对活性产生重变化，故对活性产生重大的影响。大的影响。如芳环上引入卤原子可如芳环上引入卤原子可产生产生3种效应：立体效应、种效应：立体效应、电性效应和阻断效应。电性效应和阻断效应。氟或氯占据了苯环的对氟或氯占据了苯环的对位，可以阻滞因生物氧位，可以阻滞因生物氧化而形成的环氧化合物化而形成的环氧化合物或羟基，从而可能降低或羟基，从而可能降低毒性及延长作用时间。毒性及延长作用时间。返回组合化学（组合化学（combinatorial combinatorial chemistrychemistry）定义：用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序定义：用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库物库基本原理：在芯片或合成珠等固相载体材料表面，通过基本原理：在芯片或合成珠等固相载体材料表面，通过连接功能基，进行原位合成，原位筛选连接功能基，进行原位合成，原位筛选目的：建立大容量的化合物库，结合群集筛选办法，用目的：建立大容量的化合物库，结合群集筛选办法，用于新药于新药R&DR&D中的先导物发现中的先导物发现高速公路高速公路返回