实实 验验 流流 行行 病病 学学（Experimental Epidemiology） 第一节第一节 流行病学实验概述流行病学实验概述一、基本原理一、基本原理 流行病学实验研究（流行病学实验研究（experimental experimental epidemiologyepidemiology）是指研究者根据研究目的，是指研究者根据研究目的，按照预先确定的随机方案，将受试者随机地按照预先确定的随机方案，将受试者随机地分配到实验组或对照组，对其人为地施加或分配到实验组或对照组，对其人为地施加或减少某种处理因素，然后追踪随访观察这种减少某种处理因素，然后追踪随访观察这种处理的结果，比较分析两组人群的结局及效处理的结果，比较分析两组人群的结局及效应上的差异，以评价处理因素效果的一种研应上的差异，以评价处理因素效果的一种研究方法究方法。研究人群试验组对照组发病未发病发病未发病abcda/(a+b)c/(c+d)随机分组前瞻性追踪比较人为干预二、基本特征二、基本特征属于前瞻性研究属于前瞻性研究研究对象均来自同一总体的抽样人群，并严格研究对象均来自同一总体的抽样人群，并严格按照随机分配的原则分组按照随机分配的原则分组设有平行的实验组和对照组以便结果的比较设有平行的实验组和对照组以便结果的比较, ,采取盲法实验控制主观影响采取盲法实验控制主观影响对实验组施加由研究者所控制的干预措施对实验组施加由研究者所控制的干预措施 结论可以验证因果假设结论可以验证因果假设 三、主要用途三、主要用途 可验证假设，常用于疾病流行因素和可验证假设，常用于疾病流行因素和病因的研究。病因的研究。 用于评价疾病的防治效果。用于评价疾病的防治效果。 用于评价保健设施和保健工作。用于评价保健设施和保健工作。 用于评价某种新的治疗药物、疗法或用于评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。制剂的效果。四、流行病学实验的分类四、流行病学实验的分类（一）按研究对象的特点（一）按研究对象的特点临床试验(clinical trial)：是以病人（个体）病人（个体）作为观察单位进行分组的实验研究方法。现场试验(field trial)：也叫人群预防试验是以尚未患病的人（个体）尚未患病的人（个体）作为观察单位，常用于某种预防措施或方法进行考核和评价。社区干预试验(community trial)或社区干预项目(community intervention program, CIP)：是以社区人群社区人群作为观察单位进行分组，常用于某种预防措施或方法的考核。按研究对象或场所分按研究对象或场所分分类第一节第一节第一节第一节 实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究分类分类分类分类“ ”l临床试验（clinicaltrial）l现场试验（fieldtrial）研 究 对 象（病人）随机分组 随访 随访 临床试验研究的结构示意图 研究对象（未患病者）随机分组 实 验组（干预组）对 照 组实 验组（干预组）对 照 组主要类型主要类型有效无效有效无效有效有效无效无效现场试验研究的结构示意图 （二）按设计方法（二）按设计方法随机化对照试验：有对照组并且随机分随机化对照试验：有对照组并且随机分配研究对象，受控条件较好。配研究对象，受控条件较好。类实验：有对照组没有随机分组，或完类实验：有对照组没有随机分组，或完全没有对照组，受控条件较差。全没有对照组，受控条件较差。( (三）按用途三）按用途治疗试验治疗试验预防性试验预防性试验病因验证病因验证保健试验保健试验I期临床试验: 临床药理学和人体安全性评价。II期临床试验：药物有效性、安全性、临床用 药剂量。III期临床试验：有效性、副作用、安全用药信息。IV期临床试验：批准上市，长期用药效果、远 期或罕见副作用 临床试验研究临床试验研究的结构示意图的结构示意图二二二二 临床试验原理临床试验原理临床试验原理临床试验原理一一 定义定义 临床试验临床试验( (clinical trial)clinical trial) 研究对象研究对象基本基本单位是单位是病人病人个体个体。通常，研究者将研究对象随通常，研究者将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验组某种干预机分为实验组和对照组，给予实验组某种干预措施（新药或新疗法），给予对照组安慰剂或措施（新药或新疗法），给予对照组安慰剂或现有的或传统的治疗方法，然后通过一系列临现有的或传统的治疗方法，然后通过一系列临床、实验室或物理检查指标，随访观察并比较床、实验室或物理检查指标，随访观察并比较两组相应的疾病或健康状态差异，从而评价干两组相应的疾病或健康状态差异，从而评价干预措施的效果预措施的效果 第二节第二节 临床试验临床试验 一一 定义定义 二二 原理原理 三三 基本类型基本类型 四四 设计与实施设计与实施三三 临床试验基本类型：临床试验基本类型： 随机对照临床试验随机对照临床试验非随机同期对照研究非随机同期对照研究历史对照研究历史对照研究自身前后对照研究自身前后对照研究交叉对照研究交叉对照研究序贯试验序贯试验临床试验的主要类型临床试验的主要类型 l随机对照试验随机对照试验（randomized randomized controlled trialcontrolled trial，RCTRCT）：）：是临床是临床试验中应用最广的一种。将对象随机分为试验中应用最广的一种。将对象随机分为试验组和对照组，或多种比较组，分别接试验组和对照组，或多种比较组，分别接受试验措施和对照措施。对照组是产生试受试验措施和对照措施。对照组是产生试验组对象的总体人群的一个随机样本，代验组对象的总体人群的一个随机样本，代表性较好。但是，在实际的工作中完全随表性较好。但是，在实际的工作中完全随机往往难以实现。机往往难以实现。 研研究究对对象象疗效评定疗效评定无效无效随机对照研究设计（随机对照研究设计（RCT)有效有效对照组对照组试验组试验组无效无效有效有效随随机机分分组组试验组治疗方案试验组治疗方案对照组治疗方案对照组治疗方案治疗结果治疗结果治疗结果治疗结果结果结果变量变量测定测定( (二二) )适用范围适用范围 (1)(1)用用于于临临床床治治疗疗性性或或预预防防性性研研究究，探探讨讨和和比比较较某某一一新的治疗措施对疾病的治疗和预防的效果。新的治疗措施对疾病的治疗和预防的效果。 (2)(2)当当所所研研究究的的因因素素被被证证明明对对人人体体确确实实没没有有危危险险性性，但但不不能能排排除除与与疾疾病病发发生生有有关关，随随机机化化同同期期对对照照试试验验可用于病因的研究。可用于病因的研究。 随机对照试验 RCT 优缺点：优点：优点：1 1、随机化分组：、随机化分组： 使治疗组和对照组均衡可比使治疗组和对照组均衡可比2 2、所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗、所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去组或对照组中去3 3、各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素、各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。会均等地分配到治疗组和对照组中。4 4、最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床、最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床疗效疗效 缺点：缺点：在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高更高 非随机同期对照试验非随机同期对照试验l分组分组由主管研究的医师决定，或由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗l优点：优点：容易被医师和病人所接受，依从性容易被医师和病人所接受，依从性较高较高l缺点：缺点：难以保证各组间结果比较的合理性难以保证各组间结果比较的合理性三、三、非随机化同期对照试验非随机化同期对照试验 （一）设计原理（一）设计原理 根据标准选择合格的、愿意参加的研究对象，按根据标准选择合格的、愿意参加的研究对象，按非随机的方法将研究对象分为试验组和对照组，施非随机的方法将研究对象分为试验组和对照组，施予不同的措施，然后观察比较他们的结局。予不同的措施，然后观察比较他们的结局。实施场所：医院或其他医疗照顾环境目的：检验和评价药物、治疗方法是否安全和有效研究对象：病人（住院或未住院）临床试验（clinicaltrial）的分期前后对照研究验和前后对照研究验和交叉对照试验交叉对照试验( (Crossover design)Crossover design)l同一组病人先后接受两种不同的治疗同一组病人先后接受两种不同的治疗l以其中一种治疗为对照比较两种治疗结以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别果的差别适用范围适用范围主要用于慢性复发性疾病。主要用于慢性复发性疾病。特点特点 (1)(1)研研究究方方向向是是前前瞻瞻性性的的，属属从从“因因”到到“果果”的的研研究。究。 (2)(2)受试者自身前、后两阶段疗效比较，可以排受试者自身前、后两阶段疗效比较，可以排除个体差异。除个体差异。 洗脱期（洗脱期（Washout periodWashout period）l在前后两个治疗阶段之间，需要根据前在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期一阶段所用药物的半衰期5-75-7倍的时间停倍的时间停止给药，然后开始第二阶段的治疗止给药，然后开始第二阶段的治疗l目的：使第一阶段的作用不致于影响第目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段二阶段 同组病人的前后对照试验同组病人的前后对照试验6W2 2WW6WA药药冲洗期冲洗期B药药V0V6V8V14交叉对照试验交叉对照试验l两组受试者使用两种不同的处理措施，两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。然后互相交换处理措施。l消除顺序对疗效可能产生的影响消除顺序对疗效可能产生的影响l随机交叉对照试验随机交叉对照试验: : 随机方法决定谁先随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施接受治疗组或对照组措施l两阶段之间应有一个洗脱期两阶段之间应有一个洗脱期交叉对照试验交叉对照试验( (Crossover design)Crossover design)A药药A药药B药药B药药6W2 2WW6W冲洗期冲洗期V0V6V8V14优点1、可比性较好、可比性较好 每例研究对象先后接受治疗每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异2、适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血、适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等压和高血脂等3、研究对象的人数可减少一半、研究对象的人数可减少一半缺点 1、应用病种范围受限、应用病种范围受限2、需要有一个洗脱期、需要有一个洗脱期3、每一病例的研究期延长一倍、每一病例的研究期延长一倍不能避免病情和观察指标的自然波动不能避免病情和观察指标的自然波动病人的依从性容易受到影响病人的依从性容易受到影响每阶段治疗期的长度受到限制每阶段治疗期的长度受到限制4、中途退出治疗者结果不能分析、中途退出治疗者结果不能分析 ( (五五) )研究实例研究实例 生脉饮对心肌左室功能和运动耐量的影响。生脉饮对心肌左室功能和运动耐量的影响。 研究采用随机双盲交叉试验，试验期限为研究采用随机双盲交叉试验，试验期限为5050天，分两个阶段，各天，分两个阶段，各2020天。天。“洗脱期洗脱期”即两个即两个阶段间停药阶段间停药1010天。天。 第一、第二阶段分别服第一、第二阶段分别服1 1、2 2号液，共研究了号液，共研究了2626例患者。测量指标为阶段开始前、后分别进例患者。测量指标为阶段开始前、后分别进行行M-UCCM-UCC心功能测定。结束时，揭示心功能测定。结束时，揭示1 1号液为生号液为生脉饮，脉饮，2 2号液为安慰剂。号液为安慰剂。 结果发现：服用生脉饮后心率、血压与服用结果发现：服用生脉饮后心率、血压与服用安慰剂无差异，但安慰剂无差异，但M-UCCM-UCC检测的各项心功能指检测的各项心功能指标则有明显改变，而安慰剂组无变化。说明生标则有明显改变，而安慰剂组无变化。说明生脉饮能改善心肌功能脉饮能改善心肌功能。 筛选标准：用公认、确切的标准选择研究对象易感年龄段人群近期内未接受与本病有关的其它措施合格性评价标准：(纳入/排除inclusion / exclusion)对干预措施有禁忌症者已经出现所研究的疾病事件者有特殊处理（治疗）需要者有可能无法追踪者（失访、拒绝、不依从等）因其它因素可能对措施效果造成明显影响者根据研究目的和要求筛选的，符合一定标准的人群研究三要素的确定与测量1.研究对象四、设计与实施四、设计与实施2.2.处理因素处理因素 费用效益比费用效果比安全性评价：有效性评价：能产生相应的抗体、预期的临床及人群效果较可靠的流行病学、血清学及临床效果资料不能导致感染或疾病无剧烈反应或副作用经济学评价：科学性评价：客观、明确、公认准确性、可靠性、区分度可行性评价：实施条件、过程的可操作性可能监控的程度受试因素的规定标准药物配方依从性给药计划毒副作用辅助治疗与护理给药途径药物的包装与分发给药剂量给药次数治疗期限3.3.试验效应试验效应效应指标的确定：具备优良的特性：与重大事件有关的综合指标（如死亡、发病、致残、治愈等）定量、客观、明确；特异、敏感；损伤小）关联性：能反映问题的实质普遍性：能估计所有病例的变化正确性：灵敏，而且能被准确的测量依从性：患者和医生都容易接受主要效应指标 能反映干预措施的效应特征 确定样本量 确定统计分析方法筛检指标:复查内诊、超并测定血清PRL水平筛检时间:服药后一、三、六个疗程后疗效判断:1.显效月经量恢复正常,PRL降至正常水平瘤体直径缩小2厘米以上2.有效月经量较前减少,血清PRL接近正常瘤体直径缩小不到2厘米3.无效月经量及PRL无明显下降瘤体直径无缩小,甚至增大毒副反应:溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察（一）、选择研究人群一）、选择研究人群 指符合研究要求条件的人群，包括实指符合研究要求条件的人群，包括实验组与对照组。验组与对照组。 目标人群目标人群( (target population)target population)，或靶或靶人群，或参考人群人群，或参考人群( (reference population)reference population)：指指打算将研究结果推论（外推）的总体人群。打算将研究结果推论（外推）的总体人群。 实际人群实际人群( (actual population)actual population)：指符指符合研究对象标准的人群。合研究对象标准的人群。 研究人群研究人群( (study population)study population)：指符合指符合研究对象标准的人群的一个样本。研究对象标准的人群的一个样本。 目标人群目标人群 实际人群实际人群 研究人群研究人群确定研究对象确定研究对象 选择合适的研究对象，包括试验组和选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准和排除标准 ，这些标准应以书面形式明，这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。确规定，并严格执行。 临床试验研究对象的选择应有入选和排除标准符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入受试者应能获得健康效益知情同意书选择研究对象需要遵循以下原则：选择研究对象需要遵循以下原则： 选择对干预措施有效的对象选择对干预措施有效的对象 选择干预对其无害的对象选择干预对其无害的对象 选择能将实验坚持到底的对象选择能将实验坚持到底的对象 选择依从性好的人群选择依从性好的人群 n所有研究对象对研究知情认可即了解所有研究对象对研究知情认可即了解研究目的，研究过程，可能的收益和危研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订患者知情同害等。研究对象必须签订患者知情同意书。意书。 例例1 1 干扰素喷雾剂治疗呼吸道病毒感染干扰素喷雾剂治疗呼吸道病毒感染的治疗效果评价试验的治疗效果评价试验研研究究对对象象入入选选标标准准：发发生生急急性性呼呼吸吸道道病病毒毒感感染染病病人人，有有血血清清学学诊诊断断结结果果，知知情情同同意意，自愿参加。自愿参加。研研究究对对象象排排除除标标准准：非非呼呼吸吸道道病病毒毒感感染染病病人人，有有干干扰扰素素过过敏敏史史的的人人，患患有有肿肿瘤瘤、糖糖尿尿病病、慢慢性性肝肝炎炎等等免免疫疫力力低低下下的的病病人人，孕孕妇妇及及哺哺乳期妇女。乳期妇女。例例2 2 呋喃唑酮治疗消化性溃疡的效果评价呋喃唑酮治疗消化性溃疡的效果评价诊断及纳入标准：诊断及纳入标准： 胃镜证实为活动性溃疡胃镜证实为活动性溃疡排除标准：排除标准： 1.1.胃手术后吻合口溃疡；胃手术后吻合口溃疡； 2.2.伴有严重肝病；伴有严重肝病； 3.3.伴有胃癌；伴有胃癌； 4.4.对呋喃唑酮过敏。对呋喃唑酮过敏。例例3 3、溴溴隐隐亭亭治治疗疗子子宫宫肌肌瘤瘤的的疗疗效效观观察察诊断标准:1.月经过多,经期延长或不规则出血伴不同程度的贫血2.妇科检查子宫增大、质硬、表面不规则3.B超检查子宫实质性包块4.诊断性刮宫时宫腔内凹凸感划入标准:1.诊断为子宫肌瘤,体积孕2月,定为保守性治疗者2.B超检查瘤体直径6cm，未提示变性者3.能坚持复查、随访者(保证资料的完整性)排除标准:1.瘤体直径6cm需手术治疗者2.月经淋漓不净,中度以上贫血,需手术治疗者3.PRL150ngml，疑为垂体腺瘤者4.阴道不规则出血,疑为子宫体癌者5.近期内服用过避孕药或雌、孕激素者选择研究现场选择研究现场医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。医院开展。根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多多中心临床试验中心临床试验”。 （二）、样本含量的估计（二）、样本含量的估计干预因素实施前、后研究人群中研究干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率事件（疾病）的发生率一类错误的概率：一类错误的概率：=0.05=0.05把握度：把握度：11=0.80=0.80单侧或双侧检验单侧或双侧检验研究对象的分组研究对象的分组（三）、随机化分组（三）、随机化分组随机化随机化( (random)random)：就是使每个受试者就是使每个受试者进入各组的机会或概率相等。进入各组的机会或概率相等。目的：防止对研究对象的选择或分组目的：防止对研究对象的选择或分组分配时人为主观因素的干扰。因此，分配时人为主观因素的干扰。因此，随机不是随意，更不是随便。随机不是随意，更不是随便。随机化应符合下列原则：随机化应符合下列原则：医医生生和和病病人人不不能能事事先先知知道道或或决决定定病病人人将将被分配到哪一组接受治疗被分配到哪一组接受治疗医医生生和和病病人人都都不不能能从从上上一一个个病病人人已已经经进进入入的的组组别别推推测测出出下下一一个个病病人人将将分分配配到到哪哪一组一组根根据据日日期期、病病房房等等分分组组不不是是真真正正的的随随机机化分组方法化分组方法方法：简单随机化简单随机化区组随机化区组随机化分层随机化分层随机化整群随机化整群随机化l简单随机分组（simple randomization） 将研究对象按照个人为单位用掷硬币（正、反两面分别指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等）交替随机分配到实验组和对照组中去。 优点：是简单易行，随时可用，不需要专门工具 缺点：是要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号 l分层随机分组（stratified randomization） 按研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等）先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到甲（实验组）和乙（对照组）。 优点： 增加处理组间均衡性，提高实验效率 缺点：分组前也需要有一个完整的研究对象名单，具有简单随机分组同样的缺点 【例】【例】 现有同品种、同性别、同年龄、体重相近的现有同品种、同性别、同年龄、体重相近的健康绵羊健康绵羊18只，试用随机数字表的方法分成甲、只，试用随机数字表的方法分成甲、乙两组。乙两组。 首先将首先将18只绵羊依次编为只绵羊依次编为1，2，18号，号，然后从随机数字表中任意一个随机数字开始然后从随机数字表中任意一个随机数字开始 ，向，向任一方向（左、右、上、下）连续抄下任一方向（左、右、上、下）连续抄下18个（两位）个（两位）数字，分别代表数字，分别代表18只绵羊。令随机数字中的单数为只绵羊。令随机数字中的单数为甲组，双数为乙组甲组，双数为乙组 。如从随机数字表（附表）第。如从随机数字表（附表）第9行第行第10列的列的22开始向下连续抄下开始向下连续抄下18个随机数字填入个随机数字填入表第二行。表第二行。 随机分组结果：随机分组结果： 甲组：甲组：2 3 5 7 8 10 12 13 15 16 18 乙组：乙组：1 4 6 9 11 14 17 甲甲组组比比乙乙组组多多4只只，需需要要从从甲甲组组调调整整两两只只到到乙乙组组。仍仍用用随随机机的的方方法法进进行行调调整整。在在前前面面18个个随随机机数数字字后后再再接接着着抄抄下下两两个个数数字字：87、31，分分别别除除以以11（调调整整时时甲甲组组的的绵绵羊羊只只数数）、10（调调整整1只只绵绵羊羊去去甲甲组组后后甲甲组组剩剩余余的的绵绵羊羊只只数数），余余数数为为10、1，则则把把分分配配于于甲甲组组的的第第10只只大大鼠鼠（16号号）和和余余下下10只只的的第第1只只绵绵羊羊（2号号）分分到到乙乙组组。调调整整后后的的甲甲、乙乙两两组组绵绵羊羊编号为：编号为：若余数为若余数为0则调整最后一只则调整最后一只将全部实验单位用随机化的方法分配到将全部实验单位用随机化的方法分配到将全部实验单位用随机化的方法分配到将全部实验单位用随机化的方法分配到各个处理组中，比较各组的实验效应。各个处理组中，比较各组的实验效应。各个处理组中，比较各组的实验效应。各个处理组中，比较各组的实验效应。例将18名乙脑患者分为甲、乙、丙三组，分别给予A、B、C三种药物治疗，比较治疗后的退热时间。患者编号： 12345678910 11 12 13 14 15 16 17 18随机数字： 58 71 96 30 24 18 46 23 34 27 85 13 99 28 44 49 09 79序号(R)： 13 14 178531149616218710 12115处理组别： 丙 丙 丙 乙 甲 甲 乙 甲 乙 甲 丙 甲 丙 乙 乙 乙 甲 丙规定R值：16为甲组，712为乙组，1318为丙组。若分两组、四组如何分？ 分层随机分组分层随机分组（stratified randomization） 例如：例如：根据实验研究要求，根据实验研究要求， 将年龄分成将年龄分成3 3层，即层，即0 04 4岁、岁、5 59 9岁、岁、10101414岁；岁； 性别分成性别分成2 2层，即男性、女性；层，即男性、女性； 种族分成种族分成3 3层，即汉族、壮族、其他族。层，即汉族、壮族、其他族。 共计分成共计分成1818层，每层研究对象随机分成层，每层研究对象随机分成4 4组，组， 即甲乙乙甲、即甲乙乙甲、 乙甲乙甲、乙甲乙甲、 甲乙甲乙、甲乙甲乙、 乙甲甲乙等组。乙甲甲乙等组。l整群随机分组（整群随机分组（cluster cluster randomizationrandomization） 按社区或团体分配，即以一个家庭、一个按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、一个医院、一个村庄或居民区等为单位学校、一个医院、一个村庄或居民区等为单位随机分组。这种方法比较方便，但必须保证两随机分组。这种方法比较方便，但必须保证两组资料的可比性。组资料的可比性。 优点：优点：在实际工作中易为群众所接受，抽样在实际工作中易为群众所接受，抽样和调查都比较方便，也可节约人力、物力，因和调查都比较方便，也可节约人力、物力，因而多用于大规模调查而多用于大规模调查 缺点：缺点：抽样误差较大，分析工作量也大抽样误差较大，分析工作量也大 区组随机化区组随机化优点：各组研究对象数量相等优点：各组研究对象数量相等事先规定一定大小的区组，区组内各组病例事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等数相等在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半过每一区组人数的一半方法：方法：（四）、设立对照的原则（四）、设立对照的原则对照（对照（controllingcontrolling）：）：就是设立条件相同就是设立条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与实验及诊断一致的一组对象，接受某种与实验组不一样的实验措施。组不一样的实验措施。目的：抵消非实验因素的干扰和影响，避目的：抵消非实验因素的干扰和影响，避免偏倚或系统误差，使结论具有可比性，免偏倚或系统误差，使结论具有可比性，更可靠和更有说服力。更可靠和更有说服力。 原因：原因： 不能预知的结局不能预知的结局 霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect） 安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effectplacebo effect） 潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响 不能预知的结局人类生物学因素一般特征人体免疫状态人体遗传因素人体的精神心理状态由于上述因素在个体间存在广泛的差异性，使结局具有不确定性。霍桑效应指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种趋向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关。正面效应负面效应安慰剂效应某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观感受的改善情况作为干预措施评价指标时，其效应中可能包括有安慰剂在内。潜在的未知因素的影响受人类的知识局限性影响，还存在一些我们尚未认识的影响干预效应的因素。2、设立对照的方式安慰剂对照随机对照非随机对照历史性对照交叉设计对照自身对照(1)(1)安慰剂对照安慰剂对照安慰剂：不含活性成分的制剂安慰剂：不含活性成分的制剂确定受试药物的确定受试药物的“真实真实”或或”绝对绝对”疗效与不疗效与不良反应良反应适用于病情较轻适用于病情较轻对是否采用药物治疗尚有争议对是否采用药物治疗尚有争议研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化采用安慰剂不会带来不良后果的病人。采用安慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的可采用病情较重的可采用（试验药常规治疗）与（试验药常规治疗）与 （安慰剂常规治疗）（安慰剂常规治疗）随机对照将研究对象按随机化方法分为研究组和对照组，将研究对象按随机化方法分为研究组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施或安慰剂或不同时分别给他们规定的治疗措施或安慰剂或不给予任何措施，观察一定期限后，比较和分析给予任何措施，观察一定期限后，比较和分析两组的差异，作出实验的结论。两组的差异，作出实验的结论。优点：优点：两组可比性好两组可比性好消除选择性偏倚消除选择性偏倚作卡方检验和作卡方检验和t检验，而不作校正检验，而不作校正缺点：所需样本较大，医德问题缺点：所需样本较大，医德问题非随机对照是研究者不按随机的方法选择对照，而是由医生分配，或按不同医院加以分组，即指定一家医院作为实验组，别一医院作为对照组，然后比较实验结果。优点：方便易行，易为病人和医生接受；缺点：不同医院收治的病人在基本临床特征与主要预后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使临床试验的结论产生偏倚。历史性对照此型对照是一组患者（实验组）接受新疗法，将其疗效与以前某个时期用某种方法治疗的同类型病人的疗效加以比较。这是一种非随机、非同期的对照研究。优点：易为患者接受、省钱省时，符合医德；缺点：可比性差、可靠性问题交叉设计对照将整个试验分为两个阶段，先将研究对象随机分为实验组和对照组，实验的第一阶段实验组接受治疗，对照组接受安慰剂，观察两组的疗效。此阶段结束后，两组患者应停药一段时间进行洗脱。之后进行第二阶段的试验，两组对换。这种设计不仅有时间对照，而且有自身对照，从而降低了两组的变异，有利于提高实验效率，减少实验样本量。(6)(6)标准对照标准对照“阳性对照阳性对照”与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较作比较旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物或优于已经为临床所采用的有效药物 中华传染病杂志1997;15(4):214氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性尿道感染的临床研究（五）、盲法的原则（五）、盲法的原则1. 1. 盲法（盲法（blinding)blinding)：如果实验的研究者或如果实验的研究者或受试者都不知道实验对象分配的所在组，接受的是受试者都不知道实验对象分配的所在组，接受的是实验措施还是对照措施，这种方法称为盲法。实验措施还是对照措施，这种方法称为盲法。 2. 2. 目的：为了有效地避免研究者或受试者的测目的：为了有效地避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观性偏见。量性偏倚和主观性偏见。 临床试验临床试验可以在四个水平上设盲可以在四个水平上设盲研究者研究者病人病人负责病人治疗的医师负责病人治疗的医师负责结果评定的研究人员负责结果评定的研究人员临床实验的盲法非盲非盲( (开放的开放的) )临床试验临床试验患者、临床医师和研究者都知道病人接患者、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容受治疗的具体内容外科手术、评定某些生活方式的改变外科手术、评定某些生活方式的改变缺点缺点容易产生观察性偏倚容易产生观察性偏倚分配在对照组的患者依从性不佳分配在对照组的患者依从性不佳l单盲（单盲（single blindsingle blind） 只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是试验组还是对照组。只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是试验组还是对照组。 优点：优点：研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障 缺点：缺点：避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡的处理不均衡 l双盲（双盲（double blinddouble blind） 研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。安排和控制全部试验。 优点：优点：可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚 缺点：缺点：方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理l三盲（三盲（triple blindtriple blind） 研究者、研究对象、负责资料收集和分析的人员都不了解分组情况，研究者、研究对象、负责资料收集和分析的人员都不了解分组情况，较好地避免了偏倚。较好地避免了偏倚。 优缺优缺基本上同双盲，从理论上讲该法更合理，但实际实施起来很困难基本上同双盲，从理论上讲该法更合理，但实际实施起来很困难 单盲单盲(single blind) 实验流行病学研究实验流行病学研究基本原则基本原则 双盲双盲(double blind)实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究基本原则基本原则基本原则基本原则 三盲三盲(triple blind)实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究基本原则基本原则基本原则基本原则开放试验开放试验(open trial)不可能实现盲法不可能实现盲法外科手术外科手术锻炼锻炼饮食饮食教育教育实验流行病学研究实验流行病学研究基本原则基本原则 盲法的实施1.用盲法对受试者随机编码，随机分组2.药物编码分配、包装3.保存盲底文件，准备应急信件4.分次揭盲：第一次：实验中止，数据录入锁定后，公布分组情况第二次：数据分析完成，总结报告形成后，公布处理内容三、实验效果的主要评价指标评价指标选择的基本原则评价指标选择的基本原则1.不但用定性指标并尽可能用客观的定量指标2.测定方法有较高的真实性和可靠性3.要易于观察和测量，且易为受试者所接受主要评价指标主要评价指标1评价治疗措施效果的主要指标治愈率（cure rate） 有效率（effective rate）病死率（病死率（case fatality ratecase fatality rate）生存率（生存率（survival ratesurvival rate） 资料的完整性双侧颈总动脉狭窄内外科治疗效果比较(随访到的151例)外科手术减少的危险度=(73.6154.43)/73.61=26%5.98P=0.02Fields. JAMA 1970;211:1993双侧颈总动脉狭窄内外科治疗效果比较(追踪所有的167例)外科手术减少的危险度=(73.9761.70)/73.97=17%2.80P=0.09Fields. JAMA 1970;211:1993 资料分析资料分析:三种分析对象三种分析对象1.合格病例分析合格病例分析 (Per Protocol, PP) 1）对完成治疗方案，且依从性好的病例分析）对完成治疗方案，且依从性好的病例分析 2）分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计）分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计 3）分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计）分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计 2.意向性分析意向性分析(Intention To Treatment, ITT) 1)对意愿用药者的分析对意愿用药者的分析,更接近于上市实际情况更接近于上市实际情况 2)包括合格病例及己接受治疗又退出的病例包括合格病例及己接受治疗又退出的病例 3)退出病例的最后一次数据转接为最终数据退出病例的最后一次数据转接为最终数据 4)不包括剔除的病例（误纳、误诊、未用药、无记录）不包括剔除的病例（误纳、误诊、未用药、无记录）3.安全集分析（安全集分析（Safety Set，SS）：只要用过一次药者均应统）：只要用过一次药者均应统计在内。计在内。欲比较欲比较A A和和B B治疗的疗效差别，资料可有下列四种情况：治疗的疗效差别，资料可有下列四种情况：随机分组结果随机分组结果 A A治疗治疗 B B治疗治疗实际依从情况实际依从情况未完成未完成A A治治疗或改为疗或改为B B治疗治疗完成完成A A治疗治疗完成完成B B治疗治疗未完成未完成B B治治疗或改为疗或改为A A治疗治疗 应 用 实 例 例例2 2：氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性感染氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性感染228228例临床研究例临床研究（一）目的（一）目的 用随机对照研究方法，评价氟罗沙星治疗细菌性感染的效果 （二）病例的选择标准（二）病例的选择标准 （三）排除条件（三）排除条件 1、有严重的脏器功能不全者2、感染严重者、怀孕和授乳妇女、对喹诺酮类有过敏史者（四）分组（四）分组 （五）治疗方法（五）治疗方法 （六）疗效及安全性评价（六）疗效及安全性评价1、疗效判断标准为：痊愈：治疗后、症状、实验室及病原学检查均转为正常病情明显好转，上述痊愈4项指标中有1项未转正常进步：病情有好转，但不明显，上述痊愈4项指标中有2项未转正常无效：治疗72小时病情无好转或有恶化者，痊愈及显效者为有效病例。据此计算有效率。2、安全性评价 （七）细菌学检查及药敏测定 （八）结果评价1、疗效评价a)FLX组与OFX组基本情况 FLX组与组与OFX组基本情况和感染比较组基本情况和感染比较项目FLX组OFX组病例数 115 113男/女 46/69 44/69年龄（岁，xs） 51.315.6 50.815.7原发病或合并疾病种类原发病或合并疾病种类单纯性下尿道感染 36 32单纯性上尿道感染 5 3复杂性尿路感染 7 12慢性尿路感染急性 10 10下呼吸道感染肺部感染 18 11支气管感染 27 27腹腔感染 12 13肠杆菌科细菌 74 62绿脓杆菌等假单胞菌属 11 14不动杆菌的革兰阴性菌 10 8葡萄球菌属革兰阳性菌 18 28b)FLX组与OFX组治疗尿路感染115例效果比较 FLX组和OFX组对尿路感染治疗效果的比较分组例数有效率痊愈率症状好转率细菌清除率疗程（%）（%）（%）（%）（日）FLX组5886.281.02.91.792.69.34.1OFX组5784.277.22.32.286.59.13.1将上表整理为： 分组有效无效合计FLX组50（a）8（b）58OFX组48（c）9（d）57合计9817115(n)H0：两种药物有效率无差别，即1=2H1：两种药物有效率有差别，即12该四格表最小理论值为T22=57*17/115=8.43，故按下列公式计算：=0.09查表得p0.75，说明两组药物效果差别无显著性意义。其余计算方法同上。c)FLX组与OFX组治疗下呼吸道感染88例效果比较FLX组与OFX组对下呼吸道感染治疗的效果比较分组例数有效率痊愈率症状好转率细菌清除率疗程（%）（%）（%）（%）（日）FLX组4577.842.25.02.5231.38.32.6OFX组4381.442.25.12.62.92.38.72.5d)FLX组与OFX组治疗腹腔感染25例效果比较 FLX组与OFX组对腹腔感染治疗效果比较分组例数有效率痊愈率症状好转率疗程（%）（%）（%）（日）FLX组1291.791.791.75OFX组1392.392.392.35e)FLX组与OFX组各类感染总治疗效果比较 FLX组与OFX组对各类感染总治疗效果比较分组例数有效率（%）痊愈率（%）细菌清除率（%）FLX组11583.567.085OFX组11384.166.485.7=0.0147=0.09=0.0259P=0.903p=0.925p=0.8722、不良反应： 3、临床分离菌药敏测定：对FLX组和OFX组分离菌纸片药敏测定结果 显示两组细菌对该药的敏感性相仿。（九）结论