第二章第二章 生物药物概论生物药物概论1第一节第一节 生物药物的来源、特性、分类与制备生物药物的来源、特性、分类与制备第二节第二节 人体来源的药物人体来源的药物第三节第三节 动物来源的药物动物来源的药物第四节第四节 植物来源的药物植物来源的药物第五节第五节 海洋生物药物海洋生物药物2第一节第一节 生物药物的来源、特生物药物的来源、特性、分类与制备性、分类与制备一、生物药物的来源一、生物药物的来源二、生物药物的特性二、生物药物的特性三、生物药物的分类三、生物药物的分类四、生物药物的制备四、生物药物的制备3一、生物药物的来源一、生物药物的来源1. 生物药物的定义生物药物的定义 生物药物生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用物理学、化学、从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科额原理和方法制造的一类用于生物化学、生物技术和药学等学科额原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。预防、治疗和诊断的制品。2. 生物药物的原料来源生物药物的原料来源天然生物材料：人体、动物、植物、微生物和各种海洋生物等天然生物材料：人体、动物、植物、微生物和各种海洋生物等人工生物原料：免疫法制得的动物原料、用基因工程技术制得人工生物原料：免疫法制得的动物原料、用基因工程技术制得的微生物或其他细胞原料等的微生物或其他细胞原料等4二、生物药物的特性二、生物药物的特性1. 药理学特性药理学特性（1）治疗的针对性强，治疗的生理、生化机制合理，疗效可靠）治疗的针对性强，治疗的生理、生化机制合理，疗效可靠 细胞色素细胞色素C，治疗缺氧性疾病，效果显著，治疗缺氧性疾病，效果显著（2）药理活性高）药理活性高 ATP直接供能，效果确切、显著直接供能，效果确切、显著（3）毒副作用小，营养价值高）毒副作用小，营养价值高 生物药物主要有蛋白质、核酸、糖类、脂类等生物药物主要有蛋白质、核酸、糖类、脂类等（4）生理副作用常有发生）生理副作用常有发生 免疫反应、过敏反应免疫反应、过敏反应52. 在生产、制备中的特殊性在生产、制备中的特殊性（1）原料中的有效物质含量低，杂质种类多且含量高，因此提）原料中的有效物质含量低，杂质种类多且含量高，因此提取、纯化工艺复杂取、纯化工艺复杂（2）稳定性差，容易被生物因素和理化因素破坏）稳定性差，容易被生物因素和理化因素破坏（3）易腐败，对低温、无菌操作要求严格）易腐败，对低温、无菌操作要求严格（4）注射用药有特殊要求）注射用药有特殊要求3. 检验上的特殊性检验上的特殊性理化检验指标、生物活性检验指标理化检验指标、生物活性检验指标6三、生物药物的分类三、生物药物的分类生物药物的分类方法有以下三种：生物药物的分类方法有以下三种：1. 按药物的化学本质和化学特性分类；按药物的化学本质和化学特性分类；2. 按原料的来源分类；按原料的来源分类；3. 按生理功能和临床用途分类。按生理功能和临床用途分类。71. 按药物的化学本质和化学特性分类按药物的化学本质和化学特性分类（1）氨基酸及其衍生物类药物）氨基酸及其衍生物类药物（2）多肽和蛋白质类药物）多肽和蛋白质类药物（3）酶与辅酶类药物）酶与辅酶类药物（4）核酸及其降解物和衍生物类药物）核酸及其降解物和衍生物类药物（5）糖类药物）糖类药物（6）脂类药物）脂类药物（7）细胞生长因子类）细胞生长因子类（8）生物制品类）生物制品类 生物药物的有效成分多数是比较清楚的，该分类方法有生物药物的有效成分多数是比较清楚的，该分类方法有利于比较一类药物的结构与功能的关系、分离制备方法的特利于比较一类药物的结构与功能的关系、分离制备方法的特点和检测方法的统一等。因此一般教科书均按此来分类。点和检测方法的统一等。因此一般教科书均按此来分类。82. 按原料来源分类按原料来源分类（1）人体组织来源的生物药物）人体组织来源的生物药物（2）动物组织来源的生物药物）动物组织来源的生物药物（3）植物组织来源的生物药物）植物组织来源的生物药物（4）微生物来源的生物药物）微生物来源的生物药物（5）海洋生物来源的药物）海洋生物来源的药物 按原料来源分类，有利于对不同原料进行综合利用、开按原料来源分类，有利于对不同原料进行综合利用、开发研究。对于生物技术制药来说，不同原料来源的生物药物发研究。对于生物技术制药来说，不同原料来源的生物药物对生物技术的要求有所不同。本书讲述生物技术制药，因此对生物技术的要求有所不同。本书讲述生物技术制药，因此按照原料来源分类。按照原料来源分类。93. 按生理功能和用途分类按生理功能和用途分类 生物药物广泛用作医疗用品，在医学、预防医学、保健生物药物广泛用作医疗用品，在医学、预防医学、保健医学等领域都发挥着重要作用。医学等领域都发挥着重要作用。（1）治疗药物）治疗药物 肿瘤、艾滋病、心脑血管疾病、免疫性疾病、内分泌障碍等肿瘤、艾滋病、心脑血管疾病、免疫性疾病、内分泌障碍等（2）预防药物）预防药物 传染性疾病：天花、麻疹、百日咳等传染性疾病：天花、麻疹、百日咳等 常见的预防药物：菌苗、疫苗、类毒素等常见的预防药物：菌苗、疫苗、类毒素等（3）诊断药物）诊断药物 免疫诊断试剂、单克隆抗体诊断试剂、酶诊断试剂、放射性诊断药免疫诊断试剂、单克隆抗体诊断试剂、酶诊断试剂、放射性诊断药物和基因诊断药物等物和基因诊断药物等（4）其他生物医药用品）其他生物医药用品 生化试剂、保健品、化妆品、食品、医用材料等生化试剂、保健品、化妆品、食品、医用材料等10四、生物药物的制备四、生物药物的制备1. 生物药物原料的选择、预处理与保存方法生物药物原料的选择、预处理与保存方法（1）原料选择）原料选择 a. 有效成分含量高，原料新鲜；（最重要）有效成分含量高，原料新鲜；（最重要） b. 原料来源丰富，易得，原料产地较近；原料来源丰富，易得，原料产地较近； c. 原料中杂质含量少；原料中杂质含量少； d. 原料成本低等。原料成本低等。（2）原料得预处理与保存）原料得预处理与保存 预处理：动物、植物、微生物原料预处理：动物、植物、微生物原料 保存方法：保存方法： a. 冷冻法，冷冻法，-40速冻速冻 b. 有机溶剂脱水法，丙酮有机溶剂脱水法，丙酮 c. 防腐剂保鲜，乙醇、苯酚等防腐剂保鲜，乙醇、苯酚等112. 生物药物的提取生物药物的提取（1）生物组织与细胞的破碎）生物组织与细胞的破碎 常用的破碎方法：常用的破碎方法：a. 磨切法，机械破碎方法磨切法，机械破碎方法 b. 压力法，加压与减压两种压力法，加压与减压两种 c. 反复冻融法，设备简单，活性保持好，但用时较长反复冻融法，设备简单，活性保持好，但用时较长 d. 超声波振荡破碎法，局部发热，对活性有损失超声波振荡破碎法，局部发热，对活性有损失 e. 自溶法或酶解法，使用较少自溶法或酶解法，使用较少（2）提取）提取 生物组织与细胞破碎后要立即进行提取。提取时，首先要根据活性物生物组织与细胞破碎后要立即进行提取。提取时，首先要根据活性物质的性质，选择提取试剂。其次是考虑提取溶剂的用量及提取次数、提取质的性质，选择提取试剂。其次是考虑提取溶剂的用量及提取次数、提取时间。三是注意提取的温度、时间。三是注意提取的温度、pH、变性剂等因素。、变性剂等因素。 常用的提取试剂有：水、缓冲溶液、盐溶液、乙醇、其他有机溶剂常用的提取试剂有：水、缓冲溶液、盐溶液、乙醇、其他有机溶剂（如氯仿、丙酮等）。（如氯仿、丙酮等）。123. 蛋白质类药物的分离纯化方法蛋白质类药物的分离纯化方法（1）沉淀法）沉淀法 原理：使蛋白质胶体颗粒的表面水化膜或表面电荷破坏，从而沉淀原理：使蛋白质胶体颗粒的表面水化膜或表面电荷破坏，从而沉淀蛋白质蛋白质 常用方法：盐析法、有机溶剂沉淀法、等电点沉淀法、与靶物质结常用方法：盐析法、有机溶剂沉淀法、等电点沉淀法、与靶物质结合沉淀法（如抗体合沉淀法（如抗体-抗原）等抗原）等（2）按分子大小分离的方法）按分子大小分离的方法 超滤法和透析法（即膜分离方法）、凝胶层析法、超速离心法等。其超滤法和透析法（即膜分离方法）、凝胶层析法、超速离心法等。其中膜分离法可用于生物大分子物质的浓缩、分级和脱盐。中膜分离法可用于生物大分子物质的浓缩、分级和脱盐。13（3）按分子所带电荷进行分离的方法）按分子所带电荷进行分离的方法 原理：氨基酸、多肽、蛋白质、酶均为两性电解质，具有等电点，在离原理：氨基酸、多肽、蛋白质、酶均为两性电解质，具有等电点，在离开等电点的开等电点的pH时便会带正或负电荷。因此可以利用电学性质进行分离。时便会带正或负电荷。因此可以利用电学性质进行分离。 主要方法：离子交换柱层析法、电泳法、等电聚焦法等。主要方法：离子交换柱层析法、电泳法、等电聚焦法等。（4）亲和层析法）亲和层析法 大部分生物活性物质都有其作用的靶物质，如酶与底物（或抑制剂）、大部分生物活性物质都有其作用的靶物质，如酶与底物（或抑制剂）、抗原与抗体、激素与受体等，它们之间有特异的亲和作用，利用该性质设计抗原与抗体、激素与受体等，它们之间有特异的亲和作用，利用该性质设计的特异层析分离技术称为亲和层析。的特异层析分离技术称为亲和层析。 亲和层析分离专一性强，操作简便，是当前应用很广泛的分离方法。亲和层析分离专一性强，操作简便，是当前应用很广泛的分离方法。 另外，最近出现的新方法还有疏水层析等。另外，最近出现的新方法还有疏水层析等。144. 核酸类药物的分离纯化方法核酸类药物的分离纯化方法提取法：先提取核酸和蛋白质复合物，再解离核酸与蛋白质，提取法：先提取核酸和蛋白质复合物，再解离核酸与蛋白质，然后分离然后分离RNA与与DNA。发酵法：生产单核苷酸。发酵法：生产单核苷酸。155. 糖类药物的分离纯化方法糖类药物的分离纯化方法由于各种糖类药物的性质和原料来源不同，没有统一规范由于各种糖类药物的性质和原料来源不同，没有统一规范的提取和纯化工艺。这里只介绍多糖和粘多糖的一般分离纯化的提取和纯化工艺。这里只介绍多糖和粘多糖的一般分离纯化方法。方法。（1）提取方法：非降解法和降解法）提取方法：非降解法和降解法非降解法：适用于从含一种粘多糖的动物组织中提取粘多糖，溶剂为水或非降解法：适用于从含一种粘多糖的动物组织中提取粘多糖，溶剂为水或盐溶液。盐溶液。降解法：适用于从组织中提取结合比较牢固的粘多糖。碱降解和酶降解。降解法：适用于从组织中提取结合比较牢固的粘多糖。碱降解和酶降解。（2）分离方法：沉淀法和离子交换层析法）分离方法：沉淀法和离子交换层析法乙醇沉淀法：乙醇沉淀法：45倍体积的乙醇可以使任何结缔组织中的粘多糖完全沉淀。倍体积的乙醇可以使任何结缔组织中的粘多糖完全沉淀。离子交换层析法：粘多糖的聚阴离子能够很好地被阴离子交换剂吸附和分离，离子交换层析法：粘多糖的聚阴离子能够很好地被阴离子交换剂吸附和分离，如如Dowex I-X2 离子交换树脂、离子交换树脂、DEAE-离子交换纤维素等。离子交换纤维素等。洗脱可用洗脱可用NaCl溶液进行梯度洗脱。溶液进行梯度洗脱。166. 脂类药物的分离纯化方法脂类药物的分离纯化方法（1）提取方法）提取方法 脂类自然状态下是以结合形式存在的。非极性脂是与其他脂质分子或蛋脂类自然状态下是以结合形式存在的。非极性脂是与其他脂质分子或蛋白质分子的疏水区相结合的。提取脂质药物就是要选择适当的溶剂来破坏这白质分子的疏水区相结合的。提取脂质药物就是要选择适当的溶剂来破坏这种结合键，将脂质溶解出来。种结合键，将脂质溶解出来。 常用的溶剂有组合溶剂，醇是其中的主要成分，此外还有氯仿、甲醇、常用的溶剂有组合溶剂，醇是其中的主要成分，此外还有氯仿、甲醇、水等。水等。（2）纯化方法）纯化方法沉淀法：由于不同脂质在丙酮中的溶解度不同，故常用它进行沉淀。沉淀法：由于不同脂质在丙酮中的溶解度不同，故常用它进行沉淀。吸附层析法：常用的吸附剂有硅胶、氧化铝等。它是通过极性和离子力等把吸附层析法：常用的吸附剂有硅胶、氧化铝等。它是通过极性和离子力等把各种化合物结合到固体吸附剂上。洗脱一般是采用极性逐渐增各种化合物结合到固体吸附剂上。洗脱一般是采用极性逐渐增大的洗脱液来进行，非极性的先流出，极性的后流出。大的洗脱液来进行，非极性的先流出，极性的后流出。离子交换层析法：脂质分子的存在有非解离、两性离子和酸式解离三种状态。离子交换层析法：脂质分子的存在有非解离、两性离子和酸式解离三种状态。根据它们在一定根据它们在一定pH条件下的解离情况，选择适当的离子交换剂条件下的解离情况，选择适当的离子交换剂可将它们提纯。可将它们提纯。177. 氨基酸类药物的分离纯化方法氨基酸类药物的分离纯化方法（1）氨基酸的生产方法）氨基酸的生产方法a. 蛋白质水解法蛋白质水解法 酸水解：水解迅速、完全，产物全部是酸水解：水解迅速、完全，产物全部是L-型氨基酸，缺点是色氨酸全部被型氨基酸，缺点是色氨酸全部被破坏，丝氨酸等部分被破坏。破坏，丝氨酸等部分被破坏。 碱水解：易产生消旋作用，较少应用。碱水解：易产生消旋作用，较少应用。 酶水解：水解不够完全。酶水解：水解不够完全。b. 发酵法发酵法 选育特异产生某种氨基酸的菌株，经过发酵后，从培养液中提取纯氨基酸。选育特异产生某种氨基酸的菌株，经过发酵后，从培养液中提取纯氨基酸。c. 化学合成法化学合成法 得到得到DL-型氨基酸，尚需要对异构体拆分。型氨基酸，尚需要对异构体拆分。d. 酶促合成法酶促合成法 技术工艺简单，转化率高，副产物少，易提纯。技术工艺简单，转化率高，副产物少，易提纯。18（2）氨基酸的分离方法）氨基酸的分离方法a. 沉淀法沉淀法 依据不同氨基酸在水中或其他溶剂中的溶解度差异进行沉淀分离。依据不同氨基酸在水中或其他溶剂中的溶解度差异进行沉淀分离。 用特殊试剂沉淀某种氨基酸。用特殊试剂沉淀某种氨基酸。b. 吸附法吸附法 利用吸附剂根据氨基酸吸附力的差异进行氨基酸分离的方法。利用吸附剂根据氨基酸吸附力的差异进行氨基酸分离的方法。c. 离子交换法离子交换法 氨基酸是两性电解质，在一定氨基酸是两性电解质，在一定pH条件下，不同氨基酸带电性质条件下，不同氨基酸带电性质及解离状态是不相同的，因此在离子交换剂上被吸附的强度不同。及解离状态是不相同的，因此在离子交换剂上被吸附的强度不同。 常用的离子交换剂为强酸型阳离子交换树脂，洗脱主要用常用的离子交换剂为强酸型阳离子交换树脂，洗脱主要用pH梯梯度洗脱。度洗脱。19第二节第二节 人体来源的药物人体来源的药物一、人体来源药物的特点与研究意义一、人体来源药物的特点与研究意义二、人体来源药物的种类与用途二、人体来源药物的种类与用途三、人体来源药物的制备实例三、人体来源药物的制备实例四、人体来源药物的研究前景四、人体来源药物的研究前景20一、人体来源药物的特点与研究意义一、人体来源药物的特点与研究意义1. 人体来源的生物药物的特点人体来源的生物药物的特点（1）安全性好）安全性好（2）效价高，疗效可靠）效价高，疗效可靠（3）稳定性好）稳定性好2. 研究意义研究意义（1）资源的有限性：由于受到法律的严格保护或伦理的制约，）资源的有限性：由于受到法律的严格保护或伦理的制约，人体来源的药物原料是有限的。现能用人体来源的药物原料是有限的。现能用于生产的原料主要有血液、胎盘、尿液于生产的原料主要有血液、胎盘、尿液等少数几个原料品种。等少数几个原料品种。（2）研究的重要意义：对医学和药学具有重大意义。）研究的重要意义：对医学和药学具有重大意义。21二、人体来源药物的种类与用途二、人体来源药物的种类与用途1. 人血液成分制品人血液成分制品血液制剂是在输血疗法的基础上发展起来的。血液制剂是在输血疗法的基础上发展起来的。输血的真正开始应该是从维也纳大学病理解剖学会的青年输血的真正开始应该是从维也纳大学病理解剖学会的青年助理助理 Karl Landsteiner（1868-1943）发现血型开始的。）发现血型开始的。使用柠檬酸盐进行抗凝血研究的成功及血液低温保存的成使用柠檬酸盐进行抗凝血研究的成功及血液低温保存的成功，为血库或血站的诞生创造了基本条件。功，为血库或血站的诞生创造了基本条件。人血成分制品可分为全血制品、血液成分制品、血浆成分人血成分制品可分为全血制品、血液成分制品、血浆成分制品和体液细胞内成分制品等。制品和体液细胞内成分制品等。血液成分制品包括红细胞、白细胞、血小板和血浆。这些血液成分制品包括红细胞、白细胞、血小板和血浆。这些成分制品系指单用物理方法自全血中分离制备的成分。主要分成分制品系指单用物理方法自全血中分离制备的成分。主要分离方法为离心、过滤等。离方法为离心、过滤等。22（1）红细胞制剂）红细胞制剂a. 压积红细胞：是心脏病、慢性肾病和肝病患者补充血红蛋白的首压积红细胞：是心脏病、慢性肾病和肝病患者补充血红蛋白的首选品种，对于骨髓功能衰竭性贫血、术前及术后需选品种，对于骨髓功能衰竭性贫血、术前及术后需要补充血红蛋白者及其他原因造成的低血红蛋白者要补充血红蛋白者及其他原因造成的低血红蛋白者都十分有效。都十分有效。b. 少含白细胞的压积红细胞：生产率较高，这种制剂对于需要经常少含白细胞的压积红细胞：生产率较高，这种制剂对于需要经常输血的慢性病人特别适用。输血的慢性病人特别适用。c. 冰冻贮藏红细胞：一般在冰冻贮藏红细胞：一般在-80-196下低温长期保存。优点是稀下低温长期保存。优点是稀有血型的红细胞可以贮备多年，重融后回收良好。有血型的红细胞可以贮备多年，重融后回收良好。缺点是贮藏维持费昂贵。该品种特别适于给肾脏缺点是贮藏维持费昂贵。该品种特别适于给肾脏移植患者输用。移植患者输用。23（2）白细胞浓缩液）白细胞浓缩液输注白细胞疗法，一般在肿瘤病人经细胞药物治疗后，处于骨输注白细胞疗法，一般在肿瘤病人经细胞药物治疗后，处于骨髓细胞抑制期间遭受感染且各种抗菌素治疗无效情况下采用，疗效髓细胞抑制期间遭受感染且各种抗菌素治疗无效情况下采用，疗效显著。显著。白细胞（粒细胞）成分需用单采粒细胞技术（即将所有其他血白细胞（粒细胞）成分需用单采粒细胞技术（即将所有其他血液成分全部回输给供体）自供血者血循环中采集。用过滤法或离心液成分全部回输给供体）自供血者血循环中采集。用过滤法或离心法得到的细胞存活率较低。改进的连续离心法可将粒细胞得率提高法得到的细胞存活率较低。改进的连续离心法可将粒细胞得率提高一倍。一倍。24白细胞是生产干扰素（白细胞是生产干扰素（IFN）的重要原料。干扰素（）的重要原料。干扰素（IFN）系指）系指由干扰素诱生剂诱导有关生物细胞所产生的一类高活性、多功能的由干扰素诱生剂诱导有关生物细胞所产生的一类高活性、多功能的诱生蛋白质，可用于提高人体的免疫功能。人白细胞干扰素已可以诱生蛋白质，可用于提高人体的免疫功能。人白细胞干扰素已可以完全纯化。用于制备干扰素的白细胞在使用时现制备。一般是将抗完全纯化。用于制备干扰素的白细胞在使用时现制备。一般是将抗凝后的全血离心，然后取出白细胞层（灰黄色）。凝后的全血离心，然后取出白细胞层（灰黄色）。白细胞有几个组织相容的白细胞有几个组织相容的HLA位点（位点（human leucocyte locus A，人白细胞，人白细胞A位点）。由于位点）。由于HLA抗原致敏，以及存在凝集抗体和细胞抗原致敏，以及存在凝集抗体和细胞毒抗体，使输入体内后存活率很差。因此应输注毒抗体，使输入体内后存活率很差。因此应输注HLA组织抗原相容的组织抗原相容的白细胞，但不易获得供体。此外离体白细胞保存问题尚未解决。白细胞，但不易获得供体。此外离体白细胞保存问题尚未解决。25（3）血小板制剂）血小板制剂血小板的分离和使用在国外已经比较普遍，我国尚未推广使用。血小板的分离和使用在国外已经比较普遍，我国尚未推广使用。血小板制剂的适应症为白血病、淋巴瘤及其他肿瘤因治疗而导致血小板制剂的适应症为白血病、淋巴瘤及其他肿瘤因治疗而导致的骨髓抑制症状。许多再生障碍性贫血病人往往需要长时间输注。此的骨髓抑制症状。许多再生障碍性贫血病人往往需要长时间输注。此外，对血小板缺乏性出血有纠正作用，但对免疫性或原发性血小板缺外，对血小板缺乏性出血有纠正作用，但对免疫性或原发性血小板缺乏性紫癜则无效。输入剂量可根据病人体重计算。设每份血小板浓缩乏性紫癜则无效。输入剂量可根据病人体重计算。设每份血小板浓缩液含有总数为液含有总数为81010的血小板，则每的血小板，则每10kg体重输注体重输注1份。份。人体输注血小板往往会很快产生抗体，使输入的血小板遭到破坏，人体输注血小板往往会很快产生抗体，使输入的血小板遭到破坏，还会引起短期的粒细胞减少。采用单人的血小板，最好应用还会引起短期的粒细胞减少。采用单人的血小板，最好应用HLA相容相容的单人血小板输注，可延迟、减少这种破坏作用。的单人血小板输注，可延迟、减少这种破坏作用。26（4）新鲜冰冻血浆（）新鲜冰冻血浆（FFP）新鲜冰冻血浆能有效地保存血浆中各种生物活性成分的功能。新鲜冰冻血浆能有效地保存血浆中各种生物活性成分的功能。FFP产品规定自采血到血浆冰冻的时间不超过产品规定自采血到血浆冰冻的时间不超过8h，在，在-30以下保存。以下保存。FFP可在许多临床疾病中应用，包括先天性或获得性凝血因子缺乏症、可在许多临床疾病中应用，包括先天性或获得性凝血因子缺乏症、免疫球蛋白缺乏症等。免疫球蛋白缺乏症等。272. 血浆的综合利用血浆的综合利用项目项目含量含量血浆占人体体重的量血浆占人体体重的量 8血浆占全血的量血浆占全血的量 50血浆中水分占血浆的量血浆中水分占血浆的量 92血浆中蛋白质占血浆的量血浆中蛋白质占血浆的量 67白蛋白白蛋白IgG占血浆总蛋白的量占血浆总蛋白的量 65 IgA+IgM+Fg+C3+Tr+2M+Hp+ 1AT+Hpx+1AG占血浆总蛋白的量占血浆总蛋白的量 25其他百余种微量蛋白成分含量占血浆总蛋白的量其他百余种微量蛋白成分含量占血浆总蛋白的量 10表表2-1 血浆情况表血浆情况表28（1）转输蛋白类）转输蛋白类这是一类能在血液循环中对机体的营养物质、代谢产物、激素、这是一类能在血液循环中对机体的营养物质、代谢产物、激素、药物等进行转输的血浆蛋白。药物等进行转输的血浆蛋白。蛋白名称蛋白名称Mr(103)正常含量正常含量/mgdl-1功能功能白蛋白（白蛋白（albumin） 66 35005500 转输脂肪酸、色素、阳离子、药物、转输脂肪酸、色素、阳离子、药物、Vc前白蛋白（前白蛋白（prealbumin） 54.98 25 结合转输甲状腺素结合蛋白和视黄结合转输甲状腺素结合蛋白和视黄醇结合蛋白醇结合蛋白 -类脂蛋白（类脂蛋白（ Lp） 360 转输脂质、胆固醇、激素等转输脂质、胆固醇、激素等 -类脂蛋白（类脂蛋白（ Lp） 400 转输脂质、胆固醇、激素转输脂质、胆固醇、激素触珠蛋白（触珠蛋白（Hp） 100 170235 转输循环中游离血红蛋白转输循环中游离血红蛋白血红蛋白结合蛋白（血红蛋白结合蛋白（HpX） 51 80 转输游离血红素转输游离血红素转铁蛋白（转铁蛋白（Tr） 76.5 295 将铁转输给网织红细胞和其他组织将铁转输给网织红细胞和其他组织铜蓝蛋白（铜蓝蛋白（Cp） 132 35 结合转输铜，调节铜吸收形成酶等结合转输铜，调节铜吸收形成酶等转钴胺蛋白转钴胺蛋白I 120 微量微量 转输维生素转输维生素B2GC球蛋白（球蛋白（GC） 50 40 转输维生素转输维生素B329（2）免疫球蛋白）免疫球蛋白这类蛋白构成了机体防御感染的体液免疫系统，它和细胞免疫这类蛋白构成了机体防御感染的体液免疫系统，它和细胞免疫系统一起，对机体抵抗外来病原物的侵袭，发挥极其重要的作用。系统一起，对机体抵抗外来病原物的侵袭，发挥极其重要的作用。蛋白名称蛋白名称Mr（103）正常含量正常含量/mgdl-1IgG 150 1250IgA 160 210IgM 970 150IgD 172200 3IgE 188191 0.0330（3）凝血系统蛋白）凝血系统蛋白血浆中的凝血系统蛋白，在维持机体的正常凝血机制、保护血管血浆中的凝血系统蛋白，在维持机体的正常凝血机制、保护血管渗漏方面起着重要作用。这类蛋白包括与凝血有关的蛋白质、酶或因渗漏方面起着重要作用。这类蛋白包括与凝血有关的蛋白质、酶或因子等，如纤维蛋白原、凝血酶原等，因子子等，如纤维蛋白原、凝血酶原等，因子IV与凝血有关，但它是钙而与凝血有关，但它是钙而不是蛋白质。第二类是与溶纤有关的酶，如纤溶酶原，被尿激酶活化不是蛋白质。第二类是与溶纤有关的酶，如纤溶酶原，被尿激酶活化后成为具有酶活性的纤溶酶，具有溶栓作用。蛋白后成为具有酶活性的纤溶酶，具有溶栓作用。蛋白C（PC）是新近发）是新近发现的抗凝系统中的一种主要蛋白。它可被凝血酶激活，活化后的蛋白现的抗凝系统中的一种主要蛋白。它可被凝血酶激活，活化后的蛋白C能作用于活化的因子能作用于活化的因子V和和VIII，起到抗凝作用。该类蛋白大部分为微，起到抗凝作用。该类蛋白大部分为微量或超微量。量或超微量。31（4）补体系统蛋白）补体系统蛋白补体系统是机体主要防御体系之一，在许多生物学反应中，如吞补体系统是机体主要防御体系之一，在许多生物学反应中，如吞噬、调理、趋化和细胞溶解等，均起重要作用。另一方面补体在自身噬、调理、趋化和细胞溶解等，均起重要作用。另一方面补体在自身免疫性疾病及循环免疫复合物性疾病中，起着损伤机体的作用。免疫性疾病及循环免疫复合物性疾病中，起着损伤机体的作用。参与补体传统活化途径的有参与补体传统活化途径的有9种成分（种成分（C1C9），），B、D和和P因子因子为参与旁路活化途径的补体成分，为参与旁路活化途径的补体成分，C36-INA和和IH为补体旁路活化过为补体旁路活化过程中的调节因子。程中的调节因子。32（5）蛋白酶抑制物类）蛋白酶抑制物类抑制物名称抑制物名称Mr（103） 正常含量正常含量/mgdl-11-抗胰蛋白酶（抗胰蛋白酶（1-AT） 54 290451抗糜蛋白酶（抗糜蛋白酶（1X） 60 48.76.5间胰酶抑制物（间胰酶抑制物（II） 160 50.0抗凝血酶抗凝血酶III（ATIII） 65 23.52.0Ci脂酶抑制剂（脂酶抑制剂（Ci-INH） 104 23.53.02巨球蛋白（巨球蛋白（2M） 725 260702抗纤溶酶（抗纤溶酶（2AP） 70 7.0333. 人体液细胞中的活性物质人体液细胞中的活性物质活性物质活性物质细胞来源细胞来源Mr（103）靶细胞或活性靶细胞或活性血红蛋白血红蛋白 红细胞红细胞超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SOD） 红细胞红细胞 32干扰素（干扰素（IFN）IFN 白细胞白细胞 20 免疫调节活性强免疫调节活性强IFN 成纤维细胞成纤维细胞 2225 免疫调节活性强免疫调节活性强IFN 淋巴细胞淋巴细胞 2025 免疫调节活性强免疫调节活性强血小板衍化生长因子（血小板衍化生长因子（PDGF） 血小板血小板 2834 成纤维细胞，平滑肌细胞成纤维细胞，平滑肌细胞结缔组织活性肽结缔组织活性肽-III （cATP-III） 血小板血小板 9 结缔组织细胞结缔组织细胞白细胞介素白细胞介素-2（IL-2） T-淋巴细胞淋巴细胞 1230 T细胞、细胞、B细胞、巨嗜细胞细胞、巨嗜细胞B细胞生长因子（细胞生长因子（BCGF） 淋巴细胞淋巴细胞 1630 B细胞细胞344. 人类来源的其他原料的利用人类来源的其他原料的利用（1）人胎盘的利用）人胎盘的利用人胎盘制品主要有人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘人胎盘制品主要有人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘RNA酶抑制剂等，它们的研究亦有重要进展。人胎盘能分泌多种激酶抑制剂等，它们的研究亦有重要进展。人胎盘能分泌多种激素，如绒膜促性激素（素，如绒膜促性激素（HCG）、绒膜促乳激素（）、绒膜促乳激素（HCS）等，故可从）等，故可从胎盘中提取得到。胎盘中提取得到。（2）人尿的综合利用）人尿的综合利用人尿是来源丰富的宝贵生物资源。由人尿制取的药物与人体成分人尿是来源丰富的宝贵生物资源。由人尿制取的药物与人体成分是同源的，不存在异种蛋白抗原性的问题。是同源的，不存在异种蛋白抗原性的问题。从健康男性尿液种可以制备尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、蛋从健康男性尿液种可以制备尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制剂、睡眠因子、集落刺激因子（白酶抑制剂、睡眠因子、集落刺激因子（CSF）和表皮生长因子）和表皮生长因子（EGF）等。从妊娠妇女与绝经期妇女的尿液中，可制备绒膜促性激）等。从妊娠妇女与绝经期妇女的尿液中，可制备绒膜促性激素（素（HCG）等。）等。355. 细胞因子细胞因子（1）特点与生理作用）特点与生理作用细胞因子是在体内或体外对效应细胞的生长、增殖和分化起调控细胞因子是在体内或体外对效应细胞的生长、增殖和分化起调控作用的一类物质。这类物质的化学本质主要是蛋白质和多肽，其他结作用的一类物质。这类物质的化学本质主要是蛋白质和多肽，其他结构物质也有存在。许多生长因子在靶细胞上有特异性受体，这类因子构物质也有存在。许多生长因子在靶细胞上有特异性受体，这类因子包括细胞生长因子和细胞生长抑制因子。包括细胞生长因子和细胞生长抑制因子。在临床上，细胞因子可促进受损组织的恢复，但对正常组织无作在临床上，细胞因子可促进受损组织的恢复，但对正常组织无作用。细胞生长抑制因子对于抗癌新药的研究具有重要意义。对人的细用。细胞生长抑制因子对于抗癌新药的研究具有重要意义。对人的细胞调节因子进行研究，将为用生物技术生产人细胞因子打下坚实的基胞调节因子进行研究，将为用生物技术生产人细胞因子打下坚实的基础。础。（2）主要种类）主要种类已发现的细胞因子在已发现的细胞因子在100种以上，大部分是从动物原料种制得，种以上，大部分是从动物原料种制得，其调节作用很多。其调节作用很多。366. 人体激素人体激素激素是调节机体正常发育与活动的重要物质，是一类动物体激素是调节机体正常发育与活动的重要物质，是一类动物体内腺体细胞和非腺体组织细胞所分泌的化学信息分子。脊椎动内腺体细胞和非腺体组织细胞所分泌的化学信息分子。脊椎动物已经发现近百种激素。由于激素的结构是多样的，目前主要物已经发现近百种激素。由于激素的结构是多样的，目前主要是以分泌部位或生理功能来命名的。是以分泌部位或生理功能来命名的。激素主要有蛋白质激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素和脂激素主要有蛋白质激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素和脂类激素。激素分子很少是大分子蛋白质，因此很少有免疫反应，类激素。激素分子很少是大分子蛋白质，因此很少有免疫反应，激素在体内的含量也极低，因此研究人体激素的目的，不是在激素在体内的含量也极低，因此研究人体激素的目的，不是在于用人体材料进行生产，而是用于指导用其他原料进行生产和于用人体材料进行生产，而是用于指导用其他原料进行生产和如何正确使用激素药物进行治疗。如何正确使用激素药物进行治疗。现在激素的生产是以动物原料提取为主，近年来，用半合成现在激素的生产是以动物原料提取为主，近年来，用半合成法和基因工程法来生产激素发展很快，用这些方法生产人胰岛法和基因工程法来生产激素发展很快，用这些方法生产人胰岛素已取得成功。素已取得成功。37三、人体来源药物的制备实例三、人体来源药物的制备实例1. 人血浆白蛋白制剂的制备人血浆白蛋白制剂的制备（1）结构和性质）结构和性质白蛋白（白蛋白（albumin）又称清蛋白，约占血浆总蛋白的）又称清蛋白，约占血浆总蛋白的65。同种。同种白蛋白制品无抗原性，其主要功能除前述功能外，还是维持血浆胶体白蛋白制品无抗原性，其主要功能除前述功能外，还是维持血浆胶体渗透压的主要物质。渗透压的主要物质。白蛋白为单链分子，由白蛋白为单链分子，由584个氨基酸残基组成，个氨基酸残基组成，N端为天门冬氨基端为天门冬氨基酸，酸，C端为亮氨酸，端为亮氨酸，Mr为为66103，在离子强度为，在离子强度为0.15时，时，pI为为4.7，易，易溶于水，在溶于水，在60硫酸铵饱和度以上沉淀。对酸较稳定，受热变性。硫酸铵饱和度以上沉淀。对酸较稳定，受热变性。从人体中分离的白蛋白有两种：一种是从健康人血浆中分离制得的从人体中分离的白蛋白有两种：一种是从健康人血浆中分离制得的人血清白蛋白，另一种是从健康产妇胎盘中分离制得的胎盘白蛋白。人血清白蛋白，另一种是从健康产妇胎盘中分离制得的胎盘白蛋白。38（2）工艺路线及要点）工艺路线及要点人血浆人血浆利凡诺，利凡诺，NaHCO3溶液溶液pH8.6，离心分离，离心分离络合络合络合物络合物蒸馏水，蒸馏水，NaCl，HCl弱酸性，弱酸性，65，离心，离心解离液解离液解离解离浓缩浓缩超滤超滤浓缩液浓缩液热处理热处理60 10h热处理液热处理液除菌除菌除菌过滤除菌过滤白蛋白溶液白蛋白溶液干燥干燥冷冻干燥冷冻干燥白蛋白白蛋白图图2-1 白蛋白生产工艺路线白蛋白生产工艺路线392. 尿激酶（尿激酶（urokinase）的制备）的制备（1）结构与性质）结构与性质尿激酶有多种分子形式，主要为尿激酶有多种分子形式，主要为31.3103和和54.7103两种。两种。Mr为为54.7103的天然尿激酶是由的天然尿激酶是由Mr为为33.1103和和18.6103的两条肽链通过的两条肽链通过二硫键连接而成的。该酶是丝氨酸蛋白酶，丝氨酸、组氨酸是活性中二硫键连接而成的。该酶是丝氨酸蛋白酶，丝氨酸、组氨酸是活性中心必需的氨基酸。该酶对底物专一性很强，血纤维蛋白溶酶原是它唯心必需的氨基酸。该酶对底物专一性很强，血纤维蛋白溶酶原是它唯一的天然蛋白质底物，它作用于一的天然蛋白质底物，它作用于Arg-Val键上，使纤溶酶原转为纤溶酶。键上，使纤溶酶原转为纤溶酶。尿激酶的尿激酶的pI为为89。溶液状态是不稳定的。广泛用于治疗各种新。溶液状态是不稳定的。广泛用于治疗各种新血栓形成或血栓梗塞疾病。血栓形成或血栓梗塞疾病。40（2）工艺路线及要点）工艺路线及要点图图2-2 尿激酶生产工艺路线尿激酶生产工艺路线413. 绒膜促性激素（绒膜促性激素（HCG）的制备）的制备（1）HCG的性质的性质HCG是一种糖蛋白，由是一种糖蛋白，由、两个亚基组成，两个亚基组成，Mr为为4759103。其。其活性部位由氨基酸以共价键与寡糖链相结合构成，寡糖链占活性部位由氨基酸以共价键与寡糖链相结合构成，寡糖链占HCG Mr的的31。糖链由甘露糖、岩藻糖、半乳糖、乙酰氨基半乳糖和乙酰氨基葡。糖链由甘露糖、岩藻糖、半乳糖、乙酰氨基半乳糖和乙酰氨基葡萄糖组成，糖链末端有一带负电的唾液酸。易溶于水，萄糖组成，糖链末端有一带负电的唾液酸。易溶于水，pI为为3.23.3。HCG由胎盘滋养层合体细胞所分泌。妇女妊娠由胎盘滋养层合体细胞所分泌。妇女妊娠4570天，尿中天，尿中HCG含含量可达量可达3000050000IU/24h。HCG主要用于治疗女性不育症，对神经性皮炎亦有效。临床用于由主要用于治疗女性不育症，对神经性皮炎亦有效。临床用于由男性垂体功能分泌不足所致的性功能过低症和隐睾症，以及由黄体功能男性垂体功能分泌不足所致的性功能过低症和隐睾症，以及由黄体功能不全引起的子宫出血和习惯性流产，疗效显著。不全引起的子宫出血和习惯性流产，疗效显著。42（2）工艺路线及要点）工艺路线及要点孕妇尿苯甲酸乙醇pH45粗制HCG粗品NaACpH4.8提取提取液水5以下透析透析内液CM Sepharose C1-6B吸附吸附后交换剂NaACpH4.8，pH5.9洗涤I，II峰洗涤后交换剂NaACpH8.5洗脱洗脱液冷冻干燥-30HCG精品干燥蒸馏水10以下溶解HCG溶液pH6.8，5以下透析透析内液羟基磷石灰pH6.8吸附吸附物0.5mmol/L，1.0mmol/LpH6.8解吸解吸液冷冻干燥-30干燥HCG纯品图图2-3 HCG生产工艺路线生产工艺路线434. 白细胞介素白细胞介素-2（IL-2）的制备）的制备（1）性质）性质IL-2是由活化的淋巴细胞所产生的，含是由活化的淋巴细胞所产生的，含133个氨基酸残基的糖个氨基酸残基的糖蛋白，蛋白，Mr为为15103。有一个链内二硫桥（。有一个链内二硫桥（58位，位，105位）。等电位）。等电点为点为pH6.5。检测方法用。检测方法用IL-2依赖型细胞株增殖反应。依赖型细胞株增殖反应。44人血白细胞鸡瘟病毒，丝裂原培养液37，CO2孵育诱生诱生白细胞培养液HCl，NaOHpH2.02.5，pH7.27.4上清液灭活病素（2）工艺路线及要点）工艺路线及要点0.35饱和度离心硫酸铵分级上清液0.85饱和度离心硫酸铵沉淀沉淀10mmol/L PBS透析pH6.5透析内液除盐Sepharose 4BpH6.5亲和层析亲和载体I0.4mol/L NaCl，PBSpH6.5洗涤亲和载体II1.0mol/L NaCl，PBSpH6.5解析IL-2组分Ultrogel柱pH7.6凝胶层析凝胶载体0.2mol/L Tris-HCl，含0.1%PEG，2正丁醇0.5mol/L 甘氨酸，pH7.6IL-2洗脱图图2-4 IL-2生产工艺路线生产工艺路线45四、人体来源药物的研究前景四、人体来源药物的研究前景1. 可进一步开发新产品可进一步开发新产品（1）血液的利用）血液的利用按按Cohn的低温乙醇工艺，除冷沉淀外，可把血浆蛋白分离为的低温乙醇工艺，除冷沉淀外，可把血浆蛋白分离为IV5个成分。目前仅利用了其中的个成分。目前仅利用了其中的I（纤维蛋白原）、（纤维蛋白原）、II（免疫球蛋（免疫球蛋白）和白）和V（白蛋白）（白蛋白）3个组分，而含有大量血浆蛋白成分的个组分，而含有大量血浆蛋白成分的III和和IV，目前基本未加以利用。目前基本未加以利用。（2）对其他原料的利用）对其他原料的利用胎盘、尿液等。胎盘、尿液等。2. 用现代生物技术生产人类活性物质用现代生物技术生产人类活性物质基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程、发酵工程等技术基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程、发酵工程等技术在生物药物研制方面发挥了重要作用。在生物药物研制方面发挥了重要作用。46第三节第三节 动物来源的药物动物来源的药物一、动物来源药物的特点一、动物来源药物的特点二、动物来源药物的种类与用途二、动物来源药物的种类与用途三、动物来源药物的制备实例三、动物来源药物的制备实例四、动物来源药物的研究前景四、动物来源药物的研究前景47一、动物来源药物的特点一、动物来源药物的特点1. 原料来源丰富原料来源丰富动物原料主要有牛、猪、羊等的器官、组织、腺体、血液、毛角动物原料主要有牛、猪、羊等的器官、组织、腺体、血液、毛角等。其次是各种小动物。这类资源的来源丰富且健康、新鲜。这类原等。其次是各种小动物。这类资源的来源丰富且健康、新鲜。这类原料品种繁多，可以制备出人体所需要的各种活性物质，是生产生物药料品种繁多，可以制备出人体所需要的各种活性物质，是生产生物药物的主要资源。物的主要资源。2. 要重视安全性要重视安全性动物与人体的种族差异较大，因此活性物质的结构也有一定的差动物与人体的种族差异较大，因此活性物质的结构也有一定的差异。特别是蛋白质类药物在化学结构和空间结构上都会有不同程度的异。特别是蛋白质类药物在化学结构和空间结构上都会有不同程度的差别。蛋白质是抗原，不同来源的蛋白质注射于人体内要产生抗原反差别。蛋白质是抗原，不同来源的蛋白质注射于人体内要产生抗原反应，严重者会有生命危险。因此，对此类药物的安全性研究要特别引应，严重者会有生命危险。因此，对此类药物的安全性研究要特别引起重视。同时也要重视药效问题。起重视。同时也要重视药效问题。48二、动物来源药物的种类与用途二、动物来源药物的种类与用途1. 动物多肽与蛋白质类药物动物多肽与蛋白质类药物（1）动物多肽药物的重要性与种类）动物多肽药物的重要性与种类20世纪世纪50年代，主要集中于脑垂体所分泌的多肽激素的研究；年代，主要集中于脑垂体所分泌的多肽激素的研究；60年代，开始了对神经肽的研究；年代，开始了对神经肽的研究；70年代，脑啡肽等的研究进入高潮；年代，脑啡肽等的研究进入高潮；此后，生物技术的迅速发展开始了多肽药物的新领域此后，生物技术的迅速发展开始了多肽药物的新领域细胞因子。细胞因子。49主要的活性多肽药物有以下几种：主要的活性多肽药物有以下几种： 多肽激素多肽激素 垂体多肽激素：促肾上腺皮质激素（垂体多肽激素：促肾上腺皮质激素（ACTH）、促黑激素（）、促黑激素（MSH）、脂肪水）、脂肪水解激素（解激素（LPH）、催产素（）、催产素（OT）、加压素（）、加压素（AVP）。）。 下丘脑激素：促甲状腺激素释放激素（下丘脑激素：促甲状腺激素释放激素（TRH）、生长素抑制激素（）、生长素抑制激素（GRIF）、）、促性腺激素释放激素（促性腺激素释放激素（LHRH）。）。 甲状腺激素：甲状旁腺素（甲状腺激素：甲状旁腺素（PTH）、降钙素（）、降钙素（CT）。）。 胰岛激素：胰高血糖素、胰解痉多肽。胰岛激素：胰高血糖素、胰解痉多肽。 胃肠道激素：胃泌素、胆囊收缩素促胰酶素（胃肠道激素：胃泌素、胆囊收缩素促胰酶素（CCK-PZ）、肠泌素、肠血）、肠泌素、肠血管活性肽（管活性肽（VIP）、抑胃肽（）、抑胃肽（GIP）、缓激肽、）、缓激肽、P物质。物质。 胸腺激素：胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子。胸腺激素：胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子。 多肽类细胞因子（单列一类）多肽类细胞因子（单列一类） 含有多肽成分的其他生化药物，此类药物品种繁多且不断更新。如脑氨肽、含有多肽成分的其他生化药物，此类药物品种繁多且不断更新。如脑氨肽、蛇毒、胎盘提取物、脾水解物、肝水解物、心脏激素、转移因子、抗癌肽等。此蛇毒、胎盘提取物、脾水解物、肝水解物、心脏激素、转移因子、抗癌肽等。此类药物大部分是多种物质的混合物。类药物大部分是多种物质的混合物。50（2）动物蛋白质类药物）动物蛋白质类药物蛋白质激素：垂体蛋白质激素有生长素（蛋白质激素：垂体蛋白质激素有生长素（GH）、催乳激素（）、催乳激素（PRL）、促）、促甲状腺素（甲状腺素（TSH）、促黄体生成激素（）、促黄体生成激素（LH）、促卵泡激素）、促卵泡激素（FSH）。促性腺激素有人绒毛膜促性腺激素（）。促性腺激素有人绒毛膜促性腺激素（HCG）、）、绝经尿促性腺激素（绝经尿促性腺激素（HMG）、血清性促性腺激素（）、血清性促性腺激素（SGH）。）。其他蛋白质激素有胰岛素、胰抗脂肝素、松弛素、尿抑胃素。其他蛋白质激素有胰岛素、胰抗脂肝素、松弛素、尿抑胃素。血浆蛋白质血浆蛋白质蛋白质类细胞因子蛋白质类细胞因子粘蛋白：主要品种有胃膜素、硫酸糖肽、内在因子、血型物质粘蛋白：主要品种有胃膜素、硫酸糖肽、内在因子、血型物质A和和B等。等。胶原蛋白：明胶、阿胶、氧化聚合明胶等。胶原蛋白：明胶、阿胶、氧化聚合明胶等。其他：硫酸鱼精蛋白、胰蛋白酶抑制剂等。其他：硫酸鱼精蛋白、胰蛋白酶抑制剂等。512. 动物酶与辅酶类药物动物酶与辅酶类药物（1）促消化酶类）促消化酶类（2）消炎酶类）消炎酶类（3）治疗新脑血管疾病的相关酶）治疗新脑血管疾病的相关酶（4）抗肿瘤的酶）抗肿瘤的酶（5）与氧化还原电子传递有关的治疗酶）与氧化还原电子传递有关的治疗酶（6）其他药用酶）其他药用酶（7）动物辅酶类药物）动物辅酶类药物523. 动物核酸类药物动物核酸类药物（1）组成与作用）组成与作用碱基（嘌呤碱及嘧啶碱）碱基（嘌呤碱及嘧啶碱）戊糖戊糖核苷核苷磷酸磷酸核苷酸核苷酸核酸（核酸（DNA，RNA）（2）主要种类与用途）主要种类与用途534. 动物糖类药物动物糖类药物动物多糖类药物以粘多糖类为主。粘多糖具有多种药理活性，动物多糖类药物以粘多糖类为主。粘多糖具有多种药理活性，包括抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤及抗放射性等作用。包括抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤及抗放射性等作用。（1）粘多糖的种类与分布）粘多糖的种类与分布广义的粘多糖：粘多糖、粘蛋白、糖蛋白、糖脂等。广义的粘多糖：粘多糖、粘蛋白、糖蛋白、糖脂等。多糖类药物：以粘多糖为主，包括中性粘多糖和酸性粘多糖。多糖类药物：以粘多糖为主，包括中性粘多糖和酸性粘多糖。粘多糖主要分布：动物骨、软骨、皮、角、血管、肠、滑膜液、脑、粘多糖主要分布：动物骨、软骨、皮、角、血管、肠、滑膜液、脑、角膜、肺、肝、心、尿等原料。其他动物如腔肠角膜、肺、肝、心、尿等原料。其他动物如腔肠动物、海绵动物中含量也较高。动物、海绵动物中含量也较高。（2）粘多糖制备的一般方法）粘多糖制备的一般方法原料处理，提取（包括降解法和非降解法），去除非粘多糖，脱色，原料处理，提取（包括降解法和非降解法），去除非粘多糖，脱色，脱蛋白等，纯化，用乙醇分级沉淀，季铵盐络合沉淀，离子交换柱层脱蛋白等，纯化，用乙醇分级沉淀，季铵盐络合沉淀，离子交换柱层析分离，分子筛分离，亲和层析等。析分离，分子筛分离，亲和层析等。545. 动物脂类药物动物脂类药物脂类药物是易溶于氯仿、苯、石油醚等非极性溶剂，脂类药物是易溶于氯仿、苯、石油醚等非极性溶剂，而不溶或微溶于水的一类药物。而不溶或微溶于水的一类药物。脂类药物脂类药物脂肪脂肪类脂类脂衍生物衍生物复合脂：与脂肪酸结合的脂复合脂：与脂肪酸结合的脂类药物，如磷脂酰类药物，如磷脂酰胆碱（卵磷脂）等胆碱（卵磷脂）等简单脂：不含脂肪酸的脂类简单脂：不含脂肪酸的脂类药物，如甾体化合药物，如甾体化合物等物等（1）脂类药物种类及分布）脂类药物种类及分布种类：脂肪酸及其衍生物、磷脂类、胆酸类（含固醇类）、卟啉及种类：脂肪酸及其衍生物、磷脂类、胆酸类（含固醇类）、卟啉及其衍生物等。其衍生物等。主要分布：脂肪酸及磷脂类主要分布在脑、脊髓等神经组织中，脂主要分布：脂肪酸及磷脂类主要分布在脑、脊髓等神经组织中，脂肪组织、肝等含量亦较丰富；胆酸类药物分布以胆汁为主，肪组织、肝等含量亦较丰富；胆酸类药物分布以胆汁为主，卟啉类以血液为主。卟啉类以血液为主。55（2）脂类药物的制备方法）脂类药物的制备方法 提取法提取法 水解法水解法 生物转化法生物转化法 化学合成或半合成法化学合成或半合成法6. 动物细胞因子动物细胞因子56三、动物来源药物的制备实例三、动物来源药物的制备实例1. 胰岛素的制备胰岛素的制备（1）胰岛素的性质）胰岛素的性质胰岛素的胰岛素的pI5.35.4，由，由A链、链、B链通过两个二硫键连接；链通过两个二硫键连接；A链链含含21个氨基酸，个氨基酸，B链含链含30个氨基酸；个氨基酸；Mr近近6000；能与锌离子结合成；能与锌离子结合成锌胰岛素。锌胰岛素在锌胰岛素。锌胰岛素在pH2的水溶液中呈二聚体。胰岛素是所有蛋的水溶液中呈二聚体。胰岛素是所有蛋白质中研究得最多，也是研究得最清楚的蛋白。白质中研究得最多，也是研究得最清楚的蛋白。57（2）工艺路线及要点）工艺路线及要点猪胰脏乙醇，草酸1015提取提取液氨水pH88.4碱化液碱化硫酸pH3.63.8，5酸化液酸化减压30以下浓缩浓缩液速热速冷去脂去脂溶液NaClpH22.5盐析盐析物水、丙酮、氨水pH4.24.3除酸性蛋白滤液氨水，Zn(Ac)2pH6.0锌沉淀沉淀柠檬酸，Zn(Ac)2，丙酮，氨水pH8.0，5以下，调pH6.0除碱性蛋白，结晶结晶水，丙酮，乙醚洗涤，干燥胰岛素精品图图2-5 猪胰岛素生产工艺路线猪胰岛素生产工艺路线582. 超氧化物岐化酶（超氧化物岐化酶（SOD）的制备）的制备（1）超氧化物岐化酶的性质）超氧化物岐化酶的性质超氧化物岐化酶（超氧化物岐化酶（superoxide dismutase，SOD），美、德、），美、德、澳等国均有产品。对澳等国均有产品。对SOD的化学、药理、临床及其作用机制进行的的化学、药理、临床及其作用机制进行的一系列研究，发现一系列研究，发现SOD的存在可能与机体衰老、肿瘤发生、自身免的存在可能与机体衰老、肿瘤发生、自身免疫疾病和辐射防护等有关。目前主要用于炎症、类风湿性关节炎、疫疾病和辐射防护等有关。目前主要用于炎症、类风湿性关节炎、慢性多发性关节炎及放射治疗后的炎症等。慢性多发性关节炎及放射治疗后的炎症等。SOD存在于动物、植物、微生物中，有存在于动物、植物、微生物中，有Cu-Zn-SOD、Mn-SOD、Fe-SOD等。等。牛红细胞牛红细胞SOD为为Cu-Zn-SOD，Mr为为32000，由两个亚基组成，由两个亚基组成，每个亚基含一个每个亚基含一个Cu和一个和一个Zn。在。在pH7.69.0时稳定。它催化超氧负时稳定。它催化超氧负离子歧化为离子歧化为H2O2。59（2）工艺路线及要点）工艺路线及要点新鲜猪血去血浆离心收集红细胞NaCl反复洗3次净红细胞浮洗去离子水5，30min溶血物溶血乙醇，氯仿15min去血红蛋白上清液沉淀物丙酮0沉淀黄绿色澄清液去离子水5565，1015min热处理丙酮，去离子水0，透析68h沉淀，去不溶蛋白，透析透析液SOD成品DEAE-Sephadex A50磷酸缓冲液pH7.6吸附，洗脱，超滤，浓缩，干燥图图2-6 猪血猪血SOD生产工艺路线生产工艺路线603. 用肝脏生产核糖核酸（用肝脏生产核糖核酸（RNA）用肝脏生产的动物用肝脏生产的动物RNA具有其他生物来源具有其他生物来源RNA所不具有的药所不具有的药用功能。但由于肝组织中成分很复杂，因此提纯难度较大。用功能。但由于肝组织中成分很复杂，因此提纯难度较大。61工艺路线及要点工艺路线及要点图图2-7 肝肝RNA生产工艺路线生产工艺路线健康猪、牛肝0.1mol/LNaCl，0.05mol/L柠檬酸钠PVS，Triton-100匀浆清液三乙醇胺，SDS，EDTA苯酚，振荡，离心提取沉淀清液氯仿，振荡，离心反复3次除蛋白清液KAc，-20乙醇0，1h离心沉淀0.001mol/L,EDTA,NaAcK2HPO4,乙二醇甲醚, 0,离心除糖原沉淀清液0.2mol/LNaAc,CTAB0，离心0.5h精制0.1mol/LNaAc,EDTA,70%乙醇反复洗5次，离心洗涤沉淀无菌RNA溶液0.001mol/LEDTA,0.14mol/LNaAc溶解，过滤除菌溶解灌装，冻干制剂RNA成品624. 提取法制备腺苷三磷酸（提取法制备腺苷三磷酸（ATP）ATP的生产主要有提取法和用的生产主要有提取法和用AMP合成法。合成法。工艺路线及要点工艺路线及要点图图2-8 提取法生产提取法生产ATP工艺路线工艺路线兔肌肉三氯乙酸810，45min绞碎，提取提取液NaOH，Ba(Ac)2pH6.8钡盐形成ATP钡盐沉淀HNO3Hg(NO3)2汞盐形成ATP汞盐蒸馏水，H2S34除汞上清液NaOH，NaCl，乙醇pH3.8钠盐形成ATP二钠盐沉淀丙酮，乙醚干燥成品635. 肝素钠的制备肝素钠的制备肝素是一种含有硫酸脂的粘多糖，生产原料以肠粘膜、肺等为主。肝素是一种含有硫酸脂的粘多糖，生产原料以肠粘膜、肺等为主。它的主要功能是降血脂和抗血栓形成。它的主要功能是降血脂和抗血栓形成。工艺路线及要点工艺路线及要点猪肠粘膜NaCl,NaOHpH9.0,5055,2h提取滤液714型树脂8h吸附吸附物1.4mol/L NaCl3mol/L NaCl洗涤，洗脱洗脱液乙醇沉淀粗品1NaClpH1.5溶解滤液过氧化氢pH11，48h脱色滤液沉淀，干燥乙醇，丙酮pH6.5肝素钠精品图图2-9 肝素钠生产工艺路线肝素钠生产工艺路线646. 前列腺素前列腺素E2（PGE2）的制备）的制备PGE2药用品为淡黄色粘稠状油液，味微苦；易溶于乙醇、丙酮、药用品为淡黄色粘稠状油液，味微苦；易溶于乙醇、丙酮、氯仿及氯仿及pH8.0的缓冲液中，几乎不溶于水；结晶品为白色固体，熔点的缓冲液中，几乎不溶于水；结晶品为白色固体，熔点6466。工艺路线及要点工艺路线及要点绵羊精囊KCl, EDTA-NapH80.1酶的制备酶混悬物氢醌，GSH，AA，O23738，1h孵育反应液丙酮，乙醚，二氯甲烷pH3提取PGS粗品硅胶柱分离PGE粗品硝酸银硅胶柱精制PGE2(油)乙酸乙酯乙烷重结晶PGE2(结晶)图图2-10 PEG2生产工艺路线生产工艺路线657. 表皮细胞生长因子（表皮细胞生长因子（EGF）的制备）的制备EGF是由是由53个氨基酸组成的单链多肽，个氨基酸组成的单链多肽，Mr为为6.05103，等电点，等电点pH为为4.6。耐热，。耐热，-20可长期保存。其生理功能是刺激表皮生长和可长期保存。其生理功能是刺激表皮生长和角化。角化。工艺路线及要点工艺路线及要点洗脱液吸附吸附后的DEAE纤维素0.2mol/L,HCl,NaCl洗脱洗脱液DEAE纤维素颌下腺绞碎颌下腺糜提取液CMC吸附吸附后的CMCpH7.0洗脱HAc提取提取冻干冻干粉Sephadex G75精制精品图图2-10 EGF生产工艺路线生产工艺路线66四、动物来源药物的研究前景四、动物来源药物的研究前景1. 动物资源中活性成分的深入研究与扩大开发动物资源中活性成分的深入研究与扩大开发（1）哺乳动物中药用活性物质研究）哺乳动物中药用活性物质研究（2）陆生其他动物药物研究）陆生其他动物药物研究（3）水生动物药物研究）水生动物药物研究2. 现代生物技术在动物药物研究中的应用现代生物技术在动物药物研究中的应用3. 动物药物的分子改造、化学合成与新药设计动物药物的分子改造、化学合成与新药设计67第四节第四节 植物来源的药物植物来源的药物一、植物来源药物的特点一、植物来源药物的特点二、植物来源药物的种类与用途二、植物来源药物的种类与用途三、植物来源药物的制备实例三、植物来源药物的制备实例四、植物来源药物的研究前景四、植物来源药物的研究前景68一、植物来源药物的特点一、植物来源药物的特点根据不完全统计，全世界大约有根据不完全统计，全世界大约有40的药物来源的药物来源于植物。我国中草药资源极为丰富，有详细记载的近于植物。我国中草药资源极为丰富，有详细记载的近5000种，使用中草药治疗疾病的历史有上千年，中医种，使用中草药治疗疾病的历史有上千年，中医药已形成完整的科学体系。随着现代科学理论与技术药已形成完整的科学体系。随着现代科学理论与技术的迅速发展，对于植物药物有效成分的研究引起了特的迅速发展，对于植物药物有效成分的研究引起了特别重视，形成了别重视，形成了“天然药物化学天然药物化学”研究的新领域。研究的新领域。药用植物中具有药物功能的物质种类繁多，结构药用植物中具有药物功能的物质种类繁多，结构复杂。除小分子的各种天然有机化合物以外，还含有复杂。除小分子的各种天然有机化合物以外，还含有多种生物大分子活性物质，如蛋白质、多肽、酶、核多种生物大分子活性物质，如蛋白质、多肽、酶、核酸、糖类和脂类等。酸、糖类和脂类等。69二、植物来源药物的种类与用途二、植物来源药物的种类与用途1. 植物中的天然有机化合物植物中的天然有机化合物“天然药物化学天然药物化学”是运用现代科学理论与方法研究天然药物中是运用现代科学理论与方法研究天然药物中的化学成分及其生理功能的一门学科，内容包括各类天然药物的化学成分及其生理功能的一门学科，内容包括各类天然药物的化学成分、结构特征、性质、提取和分离方法、结构鉴定及的化学成分、结构特征、性质、提取和分离方法、结构鉴定及生理活性等的研究。主要研究内容是植物中的天然有机化合物生理活性等的研究。主要研究内容是植物中的天然有机化合物的分离提纯、结构确定及构效关系等。它所包括的化合物主要的分离提纯、结构确定及构效关系等。它所包括的化合物主要有以下几类：有以下几类：（1）糖和糖苷类）糖和糖苷类 （5）鞣质）鞣质（2）苯丙素类）苯丙素类 （6）萜类）萜类（3）醌类）醌类 （7）甾体）甾体（4）黄酮类）黄酮类 （8）生物碱）生物碱702. 植物蛋白质、多肽、酶类生理活性物质的种类和作用植物蛋白质、多肽、酶类生理活性物质的种类和作用目前应用植物作原料制备蛋白质、多肽、酶类的药物品种不目前应用植物作原料制备蛋白质、多肽、酶类的药物品种不多，这是由于这些生物大分子物质在结构上与人体种族差异很多，这是由于这些生物大分子物质在结构上与人体种族差异很大，免疫反应强烈。目前多用于口服和外用。大，免疫反应强烈。目前多用于口服和外用。大多数中草药原料均需经过较激烈条件的加工而成，因此大多数中草药原料均需经过较激烈条件的加工而成，因此内含的很多大分子蛋白质、酶等已失去原有生物活性，因此内含的很多大分子蛋白质、酶等已失去原有生物活性，因此对于新鲜药材中生物活性物质的研究具有更重要的意义。对于新鲜药材中生物活性物质的研究具有更重要的意义。713. 植物糖类药物植物糖类药物（1）单糖类：植物单糖有葡萄糖、果糖、核糖、脱氧核糖）单糖类：植物单糖有葡萄糖、果糖、核糖、脱氧核糖和木糖等；糖酸类有维生素和木糖等；糖酸类有维生素C等；糖醇类有木糖醇、山梨醇、等；糖醇类有木糖醇、山梨醇、肌醇、甘露醇等。肌醇、甘露醇等。（2）聚糖类：低聚糖主要有蔗糖、麦芽糖、棉籽糖等；多）聚糖类：低聚糖主要有蔗糖、麦芽糖、棉籽糖等；多聚糖有淀粉、纤维素、人参多糖、黄芪多糖、海藻糖等。聚糖有淀粉、纤维素、人参多糖、黄芪多糖、海藻糖等。（3）糖的衍生物：如葡萄糖）糖的衍生物：如葡萄糖-6-磷酸、果糖磷酸、果糖-1,6-二磷酸、二磷酸、磷酸肌醇、氨基葡萄糖等。磷酸肌醇、氨基葡萄糖等。724. 植物脂类药物植物脂类药物脂类药物是存在于生物体中的脂肪及其他能够被有机溶剂脂类药物是存在于生物体中的脂肪及其他能够被有机溶剂提取出来的药物。因此这类药物只是在溶解性上相似，结构却提取出来的药物。因此这类药物只是在溶解性上相似，结构却是几类不同的化合物。植物脂类药物是植物生物药物的重要部是几类不同的化合物。植物脂类药物是植物生物药物的重要部分，分，“天然药物化学天然药物化学”中的醌类、黄酮类、萜类、甾类、苯丙素、中的醌类、黄酮类、萜类、甾类、苯丙素、鞣质等均属植物脂类药物，因此植物脂类药物的研究引起特别鞣质等均属植物脂类药物，因此植物脂类药物的研究引起特别的重视。的重视。脂质类药物根据其化学结构和组成可分为：脂质类药物根据其化学结构和组成可分为：（1）脂肪和脂肪酸类：主要有亚油酸、亚麻酸、花生四）脂肪和脂肪酸类：主要有亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等不饱和脂肪酸。烯酸等不饱和脂肪酸。（2）磷脂类：大豆磷脂（含磷脂酯胆碱）等。）磷脂类：大豆磷脂（含磷脂酯胆碱）等。（3）固醇类：）固醇类：-谷固醇、豆固醇等。谷固醇、豆固醇等。73三、植物来源药物的制备实例三、植物来源药物的制备实例1. 植物超氧化物歧化酶（植物超氧化物歧化酶（SOD）的制备）的制备植物植物SOD的研究近年来引起了科学家们的特别重视，一是的研究近年来引起了科学家们的特别重视，一是因为因为SOD具有清楚体内过量的超氧自由基（具有清楚体内过量的超氧自由基（O2）的功能，）的功能，对于预防衰老、血管硬化等有显著效果，对疾病治疗也初步显对于预防衰老、血管硬化等有显著效果，对疾病治疗也初步显出效果。二是植物出效果。二是植物SOD稳定性较动物稳定性较动物SOD好，特别是类好，特别是类-SOD，因相对分子质量小，易透性好，引起保健品、美容品方面研，因相对分子质量小，易透性好，引起保健品、美容品方面研究的特别重视。比较好的品种有刺梨、沙棘、茶叶等植物究的特别重视。比较好的品种有刺梨、沙棘、茶叶等植物SOD。植物植物SOD研究在农业新品种培育研究中具有重要意义。研究在农业新品种培育研究中具有重要意义。SOD的同工酶谱对于差异很小的品种就能显出不同，对于鉴定的同工酶谱对于差异很小的品种就能显出不同，对于鉴定新植物品种具有重要意义。新植物品种具有重要意义。74图图2-12 茶叶茶叶SOD制备工艺路线制备工艺路线新鲜茶叶制干粉茶叶丙酮干粉上清液氯仿，乙醇沉淀去杂磷酸钾缓冲液提取丙酮上清液pH7.8 磷酸钾缓冲液沉淀酶丙酮沉淀超滤浓缩透析，浓缩浓缩酶液Sephadex G100柱凝胶过滤活性组分DEAE-纤维素梯度洗脱离子交换纯品752. 植酸钙镁与肌醇的制备植酸钙镁与肌醇的制备（1）植酸钙镁（菲汀）是一种良好的营养药。适用于治）植酸钙镁（菲汀）是一种良好的营养药。适用于治疗神经系统各种疾病、血管张力减退、软骨病、贫血、结核疗神经系统各种疾病、血管张力减退、软骨病、贫血、结核病等。也是制备肌醇的原料。病等。也是制备肌醇的原料。麸皮浸泡2h植酸水溶液1硝酸过滤植酸水溶液2石灰乳pH7.0沉淀植酸钙镁中和干燥残渣硝酸5h图图2-13 菲汀生产的工艺路线菲汀生产的工艺路线76（2）肌醇又称肌糖（环己六醇）临床用于治疗肝硬化、）肌醇又称肌糖（环己六醇）临床用于治疗肝硬化、血管硬化和脂肪过多症。血管硬化和脂肪过多症。植酸钙镁高温、高压水解水5105Pa，160水解液石灰乳pH78肌醇CaHPO4中和图图2-14 肌醇生产的工艺路线肌醇生产的工艺路线773. 植物不饱和脂肪酸的制备植物不饱和脂肪酸的制备植物不饱和脂肪酸主要有棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚植物不饱和脂肪酸主要有棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等，它们含有不同量的麻酸、花生四烯酸等，它们含有不同量的C=C双键，具有抗双键，具有抗氧化，防止血管硬化的功能。在肌体内也用于合成其他生物氧化，防止血管硬化的功能。在肌体内也用于合成其他生物活性物质，如前列腺素活性物质，如前列腺素E1、E2等的原料。等的原料。玉米胚芽油皂化NaOH2540皂化物粗制品亚油酸液酸化硫酸3040，67h水30水洗无水硫酸钠2530，4896h脱水精制品真空抽滤亚油酸成品图图2-15 亚油酸制备的工艺路线亚油酸制备的工艺路线78四、植物来源药物的研究前景四、植物来源药物的研究前景由于药用植物本身具有种类多、疗效突出等特点，由于药用植物本身具有种类多、疗效突出等特点，在自然界中分布比较有限，因此利用生物技术研究与在自然界中分布比较有限，因此利用生物技术研究与开发植物药物，倍受各国重视。我国在开发植物药物，倍受各国重视。我国在20世纪世纪70年代年代就已经重视这方面的研究。就已经重视这方面的研究。“七五七五”计划期间将人参、计划期间将人参、三七、紫草细胞培养列为国家攻关项目；三七、紫草细胞培养列为国家攻关项目；“八五八五”计划计划期间又将紫草细胞大量培养生产紫草宁、红豆杉细胞期间又将紫草细胞大量培养生产紫草宁、红豆杉细胞大量培养生产紫杉醇列为攻关项目。大量培养生产紫杉醇列为攻关项目。1. 植物细胞培养研究工作植物细胞培养研究工作2. 植物组织培养植物组织培养3. 天然药用植物中有效成分的分离、纯化，结构、天然药用植物中有效成分的分离、纯化，结构、功能测定功能测定79第五节第五节 海洋生物药物海洋生物药物一、海洋生物药物的研究进展一、海洋生物药物的研究进展二、海洋生物及海洋生物药物的种类与用途二、海洋生物及海洋生物药物的种类与用途三、海洋生物药物的制备实例三、海洋生物药物的制备实例四、海洋生物药物的研究前景四、海洋生物药物的研究前景五、生物技术在海洋药物研究与发展中的重要作用五、生物技术在海洋药物研究与发展中的重要作用80一、海洋生物药物的研究进展一、海洋生物药物的研究进展海洋生物来源的药物，又称海洋药物。国外自海洋生物来源的药物，又称海洋药物。国外自20世纪世纪60年代开始对海洋天然药用活性物质进行深入的年代开始对海洋天然药用活性物质进行深入的研究。研究。1967年在美国召开了首次海洋药物国际学术讨年在美国召开了首次海洋药物国际学术讨论会，论会，20余年来各国科学家对海洋藻类、微生物、海余年来各国科学家对海洋藻类、微生物、海绵、棘皮动物、腔肠动物、软体动物、鱼类等海洋生绵、棘皮动物、腔肠动物、软体动物、鱼类等海洋生物进行了广泛的研究，从中分离和鉴定了数千种海洋物进行了广泛的研究，从中分离和鉴定了数千种海洋天然物质，它们的特异化学结构多是陆地天然物质无天然物质，它们的特异化学结构多是陆地天然物质无法比拟的。许多物质具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗法比拟的。许多物质具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗凝血等药理活性作用，为海洋新药开发研究打下了基凝血等药理活性作用，为海洋新药开发研究打下了基础。础。811982年出台联合国海洋公约后，许多海洋国年出台联合国海洋公约后，许多海洋国家都把开发利用海洋作为基本国策，美、日、法、英、家都把开发利用海洋作为基本国策，美、日、法、英、俄等国家推出了包括开发海洋药物在内的俄等国家推出了包括开发海洋药物在内的“海洋生物海洋生物技术计划技术计划”，“海洋蓝宝石计划海洋蓝宝石计划”，“海洋生物开发计划海洋生物开发计划”等，投入巨资发展海洋药物及其他海洋生物技术。等，投入巨资发展海洋药物及其他海洋生物技术。进入进入80年代后，由于现代精密分析仪器的发展与使用，年代后，由于现代精密分析仪器的发展与使用，使复杂的海洋生物微量活性成分能得到快速分离、提使复杂的海洋生物微量活性成分能得到快速分离、提纯和鉴定。未来生物技术如基因工程、细胞工程和酶纯和鉴定。未来生物技术如基因工程、细胞工程和酶工程等的研究与应用必将促进该领域更大发展。工程等的研究与应用必将促进该领域更大发展。82二、海洋生物及海洋生物药物的种类与用途二、海洋生物及海洋生物药物的种类与用途1. 海藻海藻2. 腔肠动物腔肠动物3. 节肢动物节肢动物4. 软体动物软体动物5. 棘皮动物棘皮动物6. 鱼类鱼类7. 爬行动物爬行动物8. 海洋哺乳动物海洋哺乳动物9. 其他其他83三、海洋生物药物的制备实例三、海洋生物药物的制备实例1. 黄海葵强心肽黄海葵强心肽A（AP-A）的制备）的制备海洋生物中，有许多含有多肽或蛋白质毒素，这些毒素海洋生物中，有许多含有多肽或蛋白质毒素，这些毒素往往具有特殊的药物功能。如海绵毒素、海葵毒素等的强心往往具有特殊的药物功能。如海绵毒素、海葵毒素等的强心功能，棘皮、软体等动物的抗癌肽的抗癌功能等。黄海葵强功能，棘皮、软体等动物的抗癌肽的抗癌功能等。黄海葵强心肽就是其中一种。人们已经从黄海葵中分离出具有强心作心肽就是其中一种。人们已经从黄海葵中分离出具有强心作用的黄海葵强心肽用的黄海葵强心肽A、B、C（anthopleurin A、B、C）。）。AP-A由由49个氨基酸组成，个氨基酸组成，Mr为为5500，属碱性多肽。，属碱性多肽。黄海葵浸泡95乙醇室温，24h提取液活性成分柱层析Sephadex G50CM-Sephadex G25离子交换柱层析活性组分Sephadex G10脱盐AP-A纯品图图2-16 AP-A纯化工艺路线纯化工艺路线842. 甲壳质（甲壳质（chitin）的制备）的制备甲壳质又称甲壳素、几丁质、壳多糖等。化学名为甲壳质又称甲壳素、几丁质、壳多糖等。化学名为(1,4)-2-乙酰氨基乙酰氨基-2-脱氧脱氧-D-葡萄糖或葡萄糖或-(1,4)-2-乙酰氨基乙酰氨基-2-脱氧脱氧-D-葡葡萄糖，是线型生物聚合物。简称为萄糖，是线型生物聚合物。简称为N-乙酰乙酰-D-葡糖胺。葡糖胺。甲壳质在自然界中分布极广。以甲壳类、昆虫类含量较高。甲壳质在自然界中分布极广。以甲壳类、昆虫类含量较高。它在医疗上主要用途是可作为缓释药物的载体，医用膜、缝合线它在医疗上主要用途是可作为缓释药物的载体，医用膜、缝合线的材料，它的衍生物具有促进伤口愈合、抗血栓等功能。的材料，它的衍生物具有促进伤口愈合、抗血栓等功能。洗净蟹壳浸泡56HCl24h，20沉淀沉淀水洗水洗3次34%NaOH去蛋白沸46h沉淀氧化处理高锰酸钾0.5，1h沉淀白色产品硝酸处理1硝酸6070，3040min甲壳质工业产品图图2-17 甲壳质的制备工艺路线甲壳质的制备工艺路线85四、海洋生物药物的研究前景四、海洋生物药物的研究前景1. 取得重要进展的有下列几个领域取得重要进展的有下列几个领域（1）海洋生物抗癌活性物质）海洋生物抗癌活性物质（2）海洋生物抗菌活性物质）海洋生物抗菌活性物质（3）海洋生物抗心血管疾病活性物质）海洋生物抗心血管疾病活性物质（4）海洋生物抗放射性活性物质及酶类）海洋生物抗放射性活性物质及酶类（5）海洋前列腺素）海洋前列腺素（6）海洋保健品）海洋保健品（7）海洋医用生物材料）海洋医用生物材料862. 我国发展海洋药物的主攻方向我国发展海洋药物的主攻方向（1）海洋生物活性物质的研究）海洋生物活性物质的研究（2）大力促进海洋生物技术在开发海洋药物上的应用）大力促进海洋生物技术在开发海洋药物上的应用（3）开发新的海洋中成药和新剂型）开发新的海洋中成药和新剂型（4）充分利用海洋资源，开发海洋保健药品）充分利用海洋资源，开发海洋保健药品（5）开发新的海洋医用生物材料）开发新的海洋医用生物材料87五、生物技术在海洋药物研究与发展中五、生物技术在海洋药物研究与发展中的重要作用的重要作用1.以细胞工程、基因工程和酶工程为手段，培育出生以细胞工程、基因工程和酶工程为手段，培育出生长快、药用活性物质含量高、抗病性强的海洋中药长快、药用活性物质含量高、抗病性强的海洋中药材新品种和用生物技术防治海洋中药材人工养殖中材新品种和用生物技术防治海洋中药材人工养殖中的病虫害。的病虫害。2.开发海洋生物基因工程药物开发海洋生物基因工程药物3.开发海洋生物细胞工程药物开发海洋生物细胞工程药物4.加强海洋微生物药物的开发，建立海洋微生物药物加强海洋微生物药物的开发，建立海洋微生物药物研究中心，采用现代生物技术，加速发展我国海洋研究中心，采用现代生物技术，加速发展我国海洋抗菌药物和其他海洋微生物药物的研制。抗菌药物和其他海洋微生物药物的研制。5.主要研究内容主要研究内容88