利尿药及脱水药利尿药及脱水药 Diuretics and Dehydrant agents山东中医药大学附属医院山东中医药大学附属医院肾病科肾病科 尹潇爽尹潇爽 一 利尿药利尿药利尿药diuretics 利尿药的概念与分类 概念 利尿药是作用于肾脏，增加电解质和利尿药是作用于肾脏，增加电解质和水的排出，使尿量增加的药物。水的排出，使尿量增加的药物。 分类分类 分类 药物 尿电解质排泄 排钠力 作用部位 Na K CI 高效类 (呋喃苯 + + + 23 髓袢升支 胺酸) 粗段髓质 利尿酸 + + + 23 和皮质部中效类 噻嗪类 + + + 8 远曲小管 （氢氯噻嗪) 近段 低效类 螺内酯 + - + 2 远曲小管 氨苯喋啶 + - + 2 和集合管乙酰唑胺 + + - 1 近曲小管尿液的形成过程：尿液的形成过程：* *肾小球滤过肾小球滤过* *肾小管和集合肾小管和集合 管的再吸收及分泌管的再吸收及分泌 利尿药作用的生理学基础利尿药作用的生理学基础 利尿药作用于利尿药作用于 肾单位的不同部位而产生利尿作用。肾单位的不同部位而产生利尿作用。肾脏尿液生成机理及利尿药的作用机理肾脏尿液生成机理及利尿药的作用机理 尿液生成过程及各部位的作用 肾小球 滤过 血液 原尿（180L）终尿(12L） 血流量 滤过 球管平衡机制，球管平衡机制，所以增加肾小球所以增加肾小球滤过率的药物利尿作用弱滤过率的药物利尿作用弱，一般，一般不做为利尿药使用不做为利尿药使用q 肾小管各段功能及利尿药作用部位肾小管各段功能及利尿药作用部位NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+(+PTH)Na+NaCl醛固酮醛固酮K+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮质部皮质部髓质部髓质部近曲小管近曲小管髓袢髓袢远曲小管远曲小管集集合合管管PTH: 甲状旁腺激素甲状旁腺激素ADH: 抗利尿激素抗利尿激素H2O5Na+213浓缩浓缩稀释稀释浓缩浓缩逆流倍增机制逆流倍增机制4近近曲曲小小管管 近曲小管主动重吸收6065%Na+水、CL-被动重吸收 通过通过 Na+-K+-ATP酶和酶和 H+-Na+交换交换 再吸收原尿中再吸收原尿中 Na+ (85%NaHCO3,40%NaCl)。 利尿药利尿药 碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺乙酰唑胺 抑制抑制CA H+ H+-Na+交换交换利尿利尿 HCO3-重吸收重吸收 尿液为碱性尿液为碱性 代酸代酸 尿液增加使小管代偿扩张，以下各段对尿液增加使小管代偿扩张，以下各段对 Na+ 的重吸收代偿性增多，的重吸收代偿性增多，故利尿作用故利尿作用 弱。弱。碳酸酐酶：分布：眼睛睫状体上皮细胞、肾小管上皮细胞、胃黏膜上皮细胞和大脑细胞等。乙酰唑胺抑制眼睛睫状体上皮细胞中碳酸酐酶的活性抑制大脑细胞中碳酸酐酶的活性抑制胃黏膜上皮细胞中碳酸酐酶的活性乙酰唑胺 肾抑制近曲小管NaH交换 弱利尿碳酸酐酶 眼睫状体房水眼内压 治青光眼 脑脉络丛脑脊液 防高山病碱化尿液：促进尿酸等酸性物质排泄不良反应：多 肾脏髓质渗透压梯度的形成肾脏髓质渗透压梯度的形成外髓：NaCL主动重吸收（髓袢升支粗段）内髓： NaCL扩散、尿素再循环髓袢降枝细段髓袢降枝细段 存在存在水通道蛋白水通道蛋白(AQP2)(AQP2)，只对水通透，对水进行重吸收。只对水通透，对水进行重吸收。目前尚未发现作用于此的药物。q 肾小管各段功能及利尿药作用部位肾小管各段功能及利尿药作用部位NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+(+PTH)Na+NaCl醛固酮醛固酮K+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮质部皮质部髓质部髓质部近曲小管近曲小管髓袢髓袢远曲小管远曲小管集集合合管管PTH: 甲状旁腺激素甲状旁腺激素ADH: 抗利尿激素抗利尿激素H2O5Na+213浓缩浓缩稀释稀释浓缩浓缩逆流倍增机制逆流倍增机制4髓袢髓袢升枝升枝粗段粗段髓质髓质部和部和皮质皮质部部qq 髓袢升支粗段髓袢升支粗段髓袢升支粗段髓袢升支粗段 roximalroximal convoluted tubule convoluted tubule间液间液管腔管腔肾小管细胞肾小管细胞K+2Cl-Na+Na+Cl-K+K+速尿速尿(Furosemide)v肾的稀释功能肾的稀释功能v浓缩功能浓缩功能Ca2+Mg2+髓袢升枝粗段髓质部和皮质部髓袢升枝粗段髓质部和皮质部 通过通过NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -共同转运系统，共同转运系统，NaNa+ +被动重吸被动重吸收收35%35%。在细胞内的在细胞内的K+K+扩散返回管腔，造成管腔内正电压，扩散返回管腔，造成管腔内正电压，驱动驱动Mg2+Mg2+、Ca2+Ca2+再吸收。再吸收。 作用此段的药物，增作用此段的药物，增加加NaClNaCl、 Mg2+ Mg2+、Ca2+ Ca2+ 的排出。的排出。该段参与尿液的稀释和浓缩调节，该段参与尿液的稀释和浓缩调节，是高效利尿药是高效利尿药的重要作用部位。的重要作用部位。 远曲小管、集合管 重吸收重吸收101015%15%的的NaNa+ +NaCl醛固酮醛固酮PTH: 甲状旁腺激素甲状旁腺激素ADH: 抗利尿激素抗利尿激素4NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+(+PTH)Na+K+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮质部皮质部髓质部髓质部近曲小管近曲小管髓袢髓袢远曲小管远曲小管集集合合管管q 肾小管各段功能及利尿药作用部位肾小管各段功能及利尿药作用部位H2O5Na+213浓缩浓缩稀释稀释浓缩浓缩逆流倍增机制逆流倍增机制1 1、远远曲曲小小管管近近段段远曲小管近段远曲小管近段 Na Na+ +主动重吸收主动重吸收（10% 10% ），通过，通过NaNa+ +-Cl-Cl- -共同转运子共同转运子 NaNa+ +-Cl-Cl- -同向转运机制同向转运机制同向转运机制同向转运机制。小管管腔膜。小管管腔膜。小管管腔膜。小管管腔膜NaNa+ +-Cl-Cl- -通过同向转运体转运入胞后，通过同向转运体转运入胞后，通过同向转运体转运入胞后，通过同向转运体转运入胞后，NaNaNaNa+ + + +经经经经NaNaNaNa+ + + +泵进入细胞间液泵进入细胞间液泵进入细胞间液泵进入细胞间液,Cl,Cl,Cl,Cl- - - -经基膜侧经基膜侧经基膜侧经基膜侧ClClClCl- - - -通道进入细胞间液。通道进入细胞间液。通道进入细胞间液。通道进入细胞间液。 NaNa+ +-Ca-Ca2 2交换。交换。交换。交换。CaCaCaCa2 2 2 2在在在在PTHPTHPTHPTH调节下经调节下经调节下经调节下经CaCaCaCa2 2 2 2通道入细胞通道入细胞通道入细胞通道入细胞经基膜侧的经基膜侧的经基膜侧的经基膜侧的NaNaNaNa+ + + +-Ca-Ca-Ca-Ca2 2 2 2交换运至细胞间液。交换运至细胞间液。交换运至细胞间液。交换运至细胞间液。 噻嗪类噻嗪类 干扰干扰干扰干扰Na+-Cl-Na+-Cl-Na+-Cl-Na+-Cl-同向转运系统同向转运系统同向转运系统同向转运系统, , , ,影响尿的稀释过程影响尿的稀释过程影响尿的稀释过程影响尿的稀释过程, , , ,不影响浓缩过程不影响浓缩过程不影响浓缩过程不影响浓缩过程, , , ,故故故故 利尿作用弱于呋塞米利尿作用弱于呋塞米利尿作用弱于呋塞米利尿作用弱于呋塞米，产生，产生中度中度的利尿作用（肾功能低下效降低）。的利尿作用（肾功能低下效降低）。 。该段小管对水无通透性，进一步稀释尿液该段小管对水无通透性，进一步稀释尿液作用于此段的药物，增加作用于此段的药物，增加NaCl的排出；的排出；但促进但促进Ca的重吸收（管壁细胞内的重吸收（管壁细胞内Na基膜侧基膜侧Na- Ca交换交换 Ca重吸收重吸收此过程受此过程受PTH调节）调节）2 2、远远曲曲小小管管远远段段及及集集合合管管 远曲小管远段及集合管远曲小管远段及集合管 NaNa+ +主动重吸收（主动重吸收（2-5% 2-5% ） NaNa+-K-K+交换交换：醛固酮可促进醛固酮可促进NaNa+ +-K-K+ +交换交换。 在在ADH的作用下的作用下水通道开放水通道开放H2O重吸收（浓缩功重吸收（浓缩功能）能）低效利尿药作于远曲小管的远端和集合管低效利尿药作于远曲小管的远端和集合管产生产生保钾利尿保钾利尿作用作用 。 醛固酮拮抗剂（螺内酯）：醛固酮拮抗剂（螺内酯）：抑制抑制Na+ -K+-ATP酶的活酶的活性性 氨苯蝶啶氨苯蝶啶氨苯蝶啶氨苯蝶啶：直接抑制直接抑制K+-Na+ 通道通道 常用利尿药常用利尿药 高效利尿药高效利尿药( (袢利尿药）袢利尿药） 呋噻米呋噻米 furosemide（速尿），依他尼酸（速尿），依他尼酸 thacrynic acid 布美他尼布美他尼 bumetanide, 托拉塞米托拉塞米 torsemide 体内过程体内过程 吸收：吸收：口服吸收迅速，口服吸收率为口服吸收迅速，口服吸收率为606070% 70% 。iviv后后2 25min 5min 起效，起效，30min30min达高峰，维持达高峰，维持23h23h 分布：分布：可通过胎盘 排泄：排泄：近曲小管分泌，原形从尿排出，不被透析近曲小管分泌，原形从尿排出，不被透析清除。清除。 【药理作用药理作用】 1 1、利尿作用、利尿作用（1 1）作用部位）作用部位 髓袢升支粗段皮质部和髓质部。髓袢升支粗段皮质部和髓质部。（2 2）作用机制）作用机制 抑制抑制NaNa+ +K K+ +2Cl2Cl共同转运子共同转运子NaClNaCl重吸收重吸收 肾稀释和浓缩功能肾稀释和浓缩功能排出大量含有排出大量含有NaNa+ +， ClCl- -，K K+ +，CaCa2+2+，MgMg2+2+的近似于等渗的尿液。的近似于等渗的尿液。（3 3）作用特点：）作用特点：迅速，强大，短暂迅速，强大，短暂(4) (4) 电解质的改变电解质的改变 增加增加Na+、Mg2+、Ca2 +的排出的排出 低低K+血症血症 利尿利尿尿内尿内Na尿液流经远曲小管尿液流经远曲小管 和集合管时致和集合管时致NaK交换交换K分泌分泌。 低低Cl性碱中毒性碱中毒 Na的排泄的排泄Cl重吸收进一步重吸收进一步管腔负电管腔负电 位位集合管集合管H+的分泌的分泌 2 .降低肾血管阻力，增加肾血流量降低肾血管阻力，增加肾血流量 原因原因:促进肾脏前列腺素合成。促进肾脏前列腺素合成。 非甾体类抗炎药干扰利尿作用非甾体类抗炎药干扰利尿作用3 . 充血性心衰的左室充盈压，充血性心衰的左室充盈压， 肺淤血肺淤血 机理：机理： 直接扩张血管床影响血流动力学，直接扩张血管床影响血流动力学，心衰患者心衰患者静脉血容量，静脉血容量， 左室充盈压，左室充盈压， 肺淤血。肺淤血。【临床应用】【临床应用】 1.急性肺水肿和脑水肿急性肺水肿和脑水肿 利尿利尿血容量及细胞外液血容量及细胞外液 回心血量回心血量扩张静脉扩张静脉回心血量回心血量 肺水肿减轻肺水肿减轻利尿利尿血液浓缩血液浓缩血浆渗透压血浆渗透压减轻脑水肿。减轻脑水肿。 尤其适用于脑水肿合并左心衰。尤其适用于脑水肿合并左心衰。 2.严重水肿严重水肿 心、肝、肾性水肿的治疗心、肝、肾性水肿的治疗 布美他尼布美他尼呋噻米呋噻米4050倍，代替其治疗严重水肿。倍，代替其治疗严重水肿。3.急慢性肾功能衰竭急慢性肾功能衰竭4 用药后，用药后，尿量和尿量和K K+ +排泄，利于冲洗肾排泄，利于冲洗肾 小管，小管，小管萎缩和坏死，少尿性肾衰小管萎缩和坏死，少尿性肾衰 转变为非少尿性肾衰。转变为非少尿性肾衰。4 4. .高钙血症，高血压危象的辅助治疗高钙血症，高血压危象的辅助治疗5 5. .加速毒物排泄：加速毒物排泄：主要用于经肾排泄主要用于经肾排泄的药物的药物如如长效巴比妥类，水杨酸类、溴剂、氟化长效巴比妥类，水杨酸类、溴剂、氟化物、碘化物物、碘化物1.水和电解质紊乱水和电解质紊乱 低血容量、低血钠、低氯性碱中毒、低钾血症。低血容量、低血钠、低氯性碱中毒、低钾血症。也可致低血镁也可致低血镁,但一般不引起低钙血症但一般不引起低钙血症.低钾可低钾可增加强心苷的心脏毒性，增加强心苷的心脏毒性，晚期晚期肝硬化患者肝硬化患者 易诱发肝昏迷。易诱发肝昏迷。注意注意补钾或合用留钾利尿药补钾或合用留钾利尿药。在低在低K与低镁同存在时，纠正低钾与低镁同存在时，纠正低钾必须补镁必须补镁 （Na+K+ATP酶的激活需镁）酶的激活需镁）不良反应不良反应当血钾低时，胞内的当血钾低时，胞内的K+向胞外移动，胞向胞外移动，胞外的外的H+进入胞内，胞外低进入胞内，胞外低H+ NH3/ NH4 +反应进行障碍，血氨反应进行障碍，血氨，进入脑组，进入脑组织，织，ATP合成合成能量能量昏迷。昏迷。2. 2. 耳毒性耳毒性表现表现: :特点特点: :剂量依赖性剂量依赖性; ;肾衰时易发生肾衰时易发生机制机制: :内耳淋巴液内耳淋巴液NaNa+ +、ClCl浓度过高浓度过高注意注意: :避免与有耳毒性的药物联用如避免与有耳毒性的药物联用如与氨基糖苷类与氨基糖苷类抗生素合用抗生素合用常用药耳毒性比较常用药耳毒性比较 依他尼酸呋噻米布美他尼依他尼酸呋噻米布美他尼3.3.高尿酸血症高尿酸血症 诱发痛风诱发痛风 呋噻米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出呋噻米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出减少，导致高尿酸血症而诱发痛风减少，导致高尿酸血症而诱发痛风 细胞外液细胞外液容积减少容积减少导致导致近曲小管对近曲小管对尿酸尿酸盐重吸收盐重吸收增加。增加。4 . 其他：其他：胃出血，胃出血，wbc，Pt，过敏反应，与磺胺，过敏反应，与磺胺类有交叉过敏反应。类有交叉过敏反应。（二）中效利尿药（二）中效利尿药噻嗪类：是临床广泛应用的一类口服利尿和降压药。噻嗪类：是临床广泛应用的一类口服利尿和降压药。该类药有共同的基本结构（噻嗪环），其中较常用该类药有共同的基本结构（噻嗪环），其中较常用的是的是氢氯噻嗪。氢氯噻嗪。效价从弱到强依次为：效价从弱到强依次为：氢氯噻嗪氢氯噻嗪 氢氟噻嗪氢氟噻嗪 苄氟噻嗪苄氟噻嗪 环戊噻嗪。环戊噻嗪。吲哒帕胺：吲哒帕胺：无噻嗪环但有磺胺样结构，利尿作用与无噻嗪环但有磺胺样结构，利尿作用与噻嗪类相似，但有噻嗪类相似，但有钙拮抗作用，降压强于利尿钙拮抗作用，降压强于利尿，临，临床用于高血压。床用于高血压。1 1、利尿作用、利尿作用（1 1）作用部位）作用部位 远曲小管近端远曲小管近端 。（2 2）作用方式）作用方式（3 3）作用特点）作用特点 较快、温和、持久。较快、温和、持久。 促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用干扰利尿作用【药理作用【药理作用 】抑制远曲小管近端抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转运载体共同转运载体，影响肾脏的稀，影响肾脏的稀释功能。尿量中等程度释功能。尿量中等程度，排出的，排出的Na+，Cl- ，K+均均，促促进远曲小管由进远曲小管由PTH调节的调节的Na+-Ca2+交换交换,促进促进Ca+ 吸吸收。收。2 降压降压 利尿利尿 血容量血容量 细胞内低钠细胞内低钠 3 抗利尿：尿崩症患者的尿量抗利尿：尿崩症患者的尿量机制：机制： -排排Na+，血浆渗透压，血浆渗透压，口渴感，口渴感，饮水，饮水，尿量，尿量。 -抑制磷酸二酯酶，抑制磷酸二酯酶，远曲小管和集合管内远曲小管和集合管内的的cAMP，水重吸收，水重吸收，尿量，尿量。 4、其它：、其它： 特发性高尿钙伴有肾结石者特发性高尿钙伴有肾结石者 原因：钙的重吸收原因：钙的重吸收集合管对集合管对ADH的敏感性的敏感性腺苷酸环化酶活性腺苷酸环化酶活性细胞细胞cAMP水通道开放水通道开放 【临床应用【临床应用 】1、水肿、水肿 轻、中度心源性水肿轻、中度心源性水肿 轻度肾性水肿轻度肾性水肿 肝硬化腹水合用螺内酯肝硬化腹水合用螺内酯2、高血压、高血压 基础降压药基础降压药3、尿崩症、尿崩症肾性尿崩症肾性尿崩症加压素无效的垂体性尿崩症加压素无效的垂体性尿崩症 【不良反应】【不良反应】1、电解质紊乱、电解质紊乱 2、高尿酸症、高尿酸症 3、代谢变化、代谢变化 （1）高血糖）高血糖 （2）高血脂）高血脂 4、过敏反应、过敏反应低钠、低镁、低氯性碱中毒、低钾、低钠、低镁、低氯性碱中毒、低钾、高钙高钙细胞外液容量减少致使近曲小管对细胞外液容量减少致使近曲小管对尿酸的再吸收增加，痛风者慎用。尿酸的再吸收增加，痛风者慎用。抑制胰岛素的分泌抑制胰岛素的分泌减少组织对葡萄糖的利用减少组织对葡萄糖的利用 增加血清胆固醇和增加血清胆固醇和 LDL-cho，并，并伴有伴有HDL的减少的减少。保钾利尿药保钾利尿药 醛固酮受体拮抗药：醛固酮受体拮抗药：螺内酯螺内酯 非醛固酮受体拮抗药：非醛固酮受体拮抗药：氨苯蝶啶氨苯蝶啶碳酸酐酶抑制药：碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺乙酰唑胺（三）低效利尿药（三）低效利尿药【药理作用】【药理作用】1、作用部位、作用部位 远曲小管远端及集合管远曲小管远端及集合管2、作用方式、作用方式 与醛固酮竟争醛固酮受体与醛固酮竟争醛固酮受体 干扰醛固酮调节的干扰醛固酮调节的 K+-Na+交换过程，使交换过程，使Na+、Cl-排出增多，排出增多，K+的排的排 出减少留钾利尿药。出减少留钾利尿药。3、作用特点、作用特点 慢、弱、持久慢、弱、持久 仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用4、电解质改变、电解质改变 高钾高钾 螺内脂螺内脂 spironolactone（安体舒通安体舒通 antisterone）【临床应用】【临床应用】1、顽固性水肿、顽固性水肿 用于伴醛固酮用于伴醛固酮的水肿的水肿 肝硬化和肾病综合症水肿效果好。肝硬化和肾病综合症水肿效果好。 与中效利尿药合用与中效利尿药合用2、充血性心力衰竭、充血性心力衰竭 利尿利尿血容量血容量减轻心脏的负荷减轻心脏的负荷 防止或减轻心室肥厚防止或减轻心室肥厚 【不良反应】【不良反应】 高血钾；性激素样作用。高血钾；性激素样作用。 氨苯蝶啶氨苯蝶啶（triamterene）阿米洛利阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪），氨氯吡咪） 作用与应用作用与应用 在远曲小管和集合管在远曲小管和集合管抑制抑制K+-Na+交换交换， K+分泌分泌， Na+ 排出排出。并非醛固酮的竞争性拮抗药并非醛固酮的竞争性拮抗药,对肾上腺切除的动物对肾上腺切除的动物也有效。也有效。与高效或中效利尿药与高效或中效利尿药合用于顽固性水肿或腹水。合用于顽固性水肿或腹水。长期用可引起高血长期用可引起高血K+。 二 脱水药脱水药脱水药 Osmotic diuretics脱水药又称脱水药又称渗透性利尿药，渗透性利尿药，代表药有甘露醇、山梨醇、代表药有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。高渗葡萄糖等。该类药应具备如下特点：该类药应具备如下特点：静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；易经肾小管滤过；易经肾小管滤过；不易被肾小管再吸收；不易被肾小管再吸收；在体内不被代谢。在体内不被代谢。20%甘露醇，甘露醇，mannitol作用与应用作用与应用1脱水，颅内压和眼内压脱水，颅内压和眼内压。用于脑水肿和青光。用于脑水肿和青光眼，眼，脑水肿首选。脑水肿首选。2利尿，水和电解质的排出利尿，水和电解质的排出。用于。用于预防预防急性肾急性肾功能衰竭。功能衰竭。3不良反应不良反应4头痛，头晕，视力模糊，血容量头痛，头晕，视力模糊，血容量，血，血Na+山梨醇山梨醇 SorbitolSorbitol作用相似甘露醇，但较弱。价格便宜故常被作用相似甘露醇，但较弱。价格便宜故常被选用。选用。 葡萄糖葡萄糖 Glucose 临床常用的是临床常用的是50%高渗溶液高渗溶液，由于易被代由于易被代谢，谢，作用弱而不持久作用弱而不持久。主要用于脑水肿和急主要用于脑水肿和急性肺水肿的抢救，一般与甘露醇合用。性肺水肿的抢救，一般与甘露醇合用。