川崎病川崎病 浙江大学医学院附属儿童医院浙江大学医学院附属儿童医院 历史历史o1967年年日本川崎富作医生首先报导日本川崎富作医生首先报导o1973年首先在日本国土以外的朝鲜半岛发年首先在日本国土以外的朝鲜半岛发现，以后我国及美、澳、欧洲相继发现现，以后我国及美、澳、欧洲相继发现o1974年川崎病首次有英文文献报道，并明年川崎病首次有英文文献报道，并明确了川崎病与冠状动脉病变的关系确了川崎病与冠状动脉病变的关系o近年来发病率增高近年来发病率增高流行病学流行病学o亚裔人较多，日本民族尤多亚裔人较多，日本民族尤多o在美国，亚裔婴儿较黑人高三倍，较白人在美国，亚裔婴儿较黑人高三倍，较白人高六倍高六倍o各国统计数字有明显差异，至今仍以日本各国统计数字有明显差异，至今仍以日本民族最多民族最多o我国的发病率似较日本为低，非洲撒哈拉我国的发病率似较日本为低，非洲撒哈拉沙漠以南国家发病率最低沙漠以南国家发病率最低流行病学流行病学o多发生于婴幼儿多发生于婴幼儿o611个月为发病高峰，个月为发病高峰，77%发生于二岁内发生于二岁内o男性较女性为高男性较女性为高(1.351.5:1)o复发率约复发率约1%3%病因病因o虽经大量的研究，至今未明虽经大量的研究，至今未明o感染（感染（EB病毒、逆转录病毒、链球菌等）病毒、逆转录病毒、链球菌等）o环境污染环境污染o化学物品过敏化学物品过敏o遗传因素遗传因素发病机制发病机制超抗原学说超抗原学说 超超抗抗原原(superantigen，sAg)指指某某些些抗抗原原物物质质(如如细细菌菌毒毒素素)只只需需极极低低浓浓度度即即可可过过度度活活化化某某些些亚亚型型的的T细细胞胞克克隆隆，产产生生极极强强的的免免疫疫应应答答，异异常常分分泌泌细细胞胞因因子子，导导致致血血管管内皮细胞损伤及血管炎内皮细胞损伤及血管炎发病机制发病机制热休克蛋白学说热休克蛋白学说 人类热休克蛋白人类热休克蛋白(heat shock protein，HSP)与细菌与细菌HSP具有显著相关和同源性，具有显著相关和同源性，尤其是尤其是HSP65具有极强的免疫活性。推测具有极强的免疫活性。推测KD的发病是由细菌来源的的发病是由细菌来源的HSP65和自身和自身HSP65Pt(线粒体线粒体P1蛋白蛋白)引起免疫反应，引起免疫反应，免疫细胞活化，细胞因子产生异常，损伤免疫细胞活化，细胞因子产生异常，损伤内皮细胞及形成血管炎内皮细胞及形成血管炎发病机制发病机制免疫活化细胞激活免疫活化细胞激活是是KD的基本免疫病理改变的基本免疫病理改变发病机制发病机制基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶（MMPs） MMPs在体内主要降解细胞外基质，动脉在体内主要降解细胞外基质，动脉血管基质的代谢紊乱是冠状动脉扩张和动血管基质的代谢紊乱是冠状动脉扩张和动脉瘤形成的重要因素之一脉瘤形成的重要因素之一病理病理o全身性中小动脉非特异性血管炎，以冠状全身性中小动脉非特异性血管炎，以冠状动脉为主动脉为主o镜检见冠状动脉管壁中膜及内膜有众多炎镜检见冠状动脉管壁中膜及内膜有众多炎性细胞浸润，并有血小板栓堵塞管腔性细胞浸润，并有血小板栓堵塞管腔o间间质质性性心心肌肌炎炎、心心包包炎炎、心心内内膜膜炎炎及及瓣瓣膜膜炎炎o窦房结及传导系统亦可有累及窦房结及传导系统亦可有累及自然病程自然病程o 急性期（急性期（19天）天）o 亚急性期（亚急性期（1021天）天）o 恢复期（恢复期（2260天）天）o 慢性期（数年）慢性期（数年）主要临床特征主要临床特征o发热：发热：5天以上持续发热，占全部患者的天以上持续发热，占全部患者的94100%，上呼吸道感染等疾病一般在，上呼吸道感染等疾病一般在3天之内就会退热，川崎病一般都要发热天之内就会退热，川崎病一般都要发热5天以上，其间如果有其他主要症状并存，天以上，其间如果有其他主要症状并存，就可以确诊或怀疑为川崎病。发热多可高就可以确诊或怀疑为川崎病。发热多可高达达38以上甚至以上甚至40 ，热型多为驰张热。，热型多为驰张热。与上呼吸道感染相比，发病初期患者一般与上呼吸道感染相比，发病初期患者一般状态不佳，食欲不振，精神不好，多数在状态不佳，食欲不振，精神不好，多数在发病时就比较严重发病时就比较严重 o结膜充血：结膜充血：双侧眼双侧眼球结膜非渗出性或非球结膜非渗出性或非化脓性充血，不伴疼化脓性充血，不伴疼痛和畏光，无水肿或痛和畏光，无水肿或角膜溃疡角膜溃疡 o皮疹：皮疹：皮疹以斑丘疹最皮疹以斑丘疹最多见，也可见到多形性多见，也可见到多形性红斑，但无疱状皮疹，红斑，但无疱状皮疹，会阴部明显，在急性期会阴部明显，在急性期可出现会阴部脱皮可出现会阴部脱皮 淋巴结肿大淋巴结肿大o主要临床特征中相对少见主要临床特征中相对少见o通常为单侧，以颈前三角通常为单侧，以颈前三角多见多见o直径直径1.5 cmo坚实无波动坚实无波动o表明皮肤无发红表明皮肤无发红o无触痛或仅轻微触痛无触痛或仅轻微触痛 o口唇和口腔改变：口唇和口腔改变：口唇红肿、干燥和口唇红肿、干燥和皲裂，甚至有出血。皲裂，甚至有出血。舌常呈杨梅舌，口舌常呈杨梅舌，口腔粘膜充血，但无腔粘膜充血，但无溃疡溃疡o手和脚的变化：手和脚的变化：手掌和脚掌红斑、手掌和脚掌红斑、手足硬肿、起病后手足硬肿、起病后10天左右有指趾脱天左右有指趾脱皮，部分可见肛周皮，部分可见肛周脱皮脱皮其他临床表现其他临床表现心血管系统心血管系统o心肌炎、心包炎、心内膜炎心肌炎、心包炎、心内膜炎o听诊：心脏杂音、心律失常、心音减弱听诊：心脏杂音、心律失常、心音减弱其他临床表现其他临床表现消化系统消化系统o腹泻、呕吐、腹痛腹泻、呕吐、腹痛o胆囊肿大胆囊肿大o麻痹性肠梗阻麻痹性肠梗阻o轻度黄疸、轻度黄疸、ALT其他临床表现其他临床表现泌尿系统泌尿系统 蛋白尿、沉渣中白细胞增多蛋白尿、沉渣中白细胞增多呼吸系统呼吸系统 咳嗽、流涕、肺部异常阴影咳嗽、流涕、肺部异常阴影骨骼关节骨骼关节 疼痛、肿胀疼痛、肿胀神经系统神经系统 惊厥、意识障碍、面神经麻惊厥、意识障碍、面神经麻 痹、四肢痛、无菌性脑膜炎痹、四肢痛、无菌性脑膜炎Clinical symptoms and signs of Kawasaki disease 实验室检查实验室检查o心电图心电图：PR间期、间期、QT间期延长、异常间期延长、异常Q波、波、 QRS低电压、低电压、 ST-T改变、心律失常改变、心律失常o胸片胸片：心影增大心影增大o超声心动图超声心动图l 冠状动脉扩张冠状动脉扩张l 冠状动脉瘤冠状动脉瘤l 冠状动脉血栓形成冠状动脉血栓形成l 心包积液、瓣膜反流、心功能减退心包积液、瓣膜反流、心功能减退 实验室检查实验室检查oWBC伴核左移伴核左移oPLToESRoCRPoALBo2-Go轻度贫血轻度贫血诊断诊断o川崎病的诊断主要根据患儿具有川崎病的诊断主要根据患儿具有5d 5d 的的发热且至少具有发热且至少具有5 5项主要临床特征中项主要临床特征中4 4项项o因为诊断标准的基本临床表现并非特异，因为诊断标准的基本临床表现并非特异，所以所以KDKD的诊断还需除外具有类似临床表现的诊断还需除外具有类似临床表现的其他疾病的其他疾病诊断诊断不完全川崎病不完全川崎病1)诊诊断断标标准准6项项只只有有3项项，但但在在病病程程中中超超声声心心动动图图或或血血管管造造影影证证明明有有冠冠状状动动脉脉瘤瘤者者(多多见于见于8岁年长儿岁年长儿)，属重症，属重症2)诊诊断断标标准准6项项中中只只有有4项项，但但可可见见冠冠状状动动脉脉壁壁辉辉度度增增强强(提提示示有有冠冠状状动动脉脉炎炎)。应应除除外外其其他他感感染染性性疾疾病病(病病毒毒性性感感染染、葡葡萄萄球球菌菌感感染染、溶溶血血性性链链球球菌菌感感染染、耶耶尔尔森森菌菌感感染染等等) 诊断诊断不完全川崎病不完全川崎病o对于婴儿（对于婴儿（1岁），除发热外，仅有其他岁），除发热外，仅有其他诊断标准诊断标准5项中的项中的1项或项或2项，可考虑不完项，可考虑不完全全KDo美国美国2004年年KD标准中规定，小婴儿除发标准中规定，小婴儿除发热外，仅有任何一项临床表现者，无其他热外，仅有任何一项临床表现者，无其他原因可解释发热者，应该进行心超检查原因可解释发热者，应该进行心超检查Circulation. 2004;110:2747-2771诊断诊断不完全川崎病不完全川崎病o多项有关不完全多项有关不完全KD的研究均发现，不完的研究均发现，不完全全KD患儿的临床特征比典型患儿的临床特征比典型KD患儿要少，患儿要少，但是其实验室指标却与典型但是其实验室指标却与典型KD患儿表现患儿表现一致一致o虽然虽然KD患儿的实验室指标的改变并非特患儿的实验室指标的改变并非特异，但注重其实验室指标的改变非常有助异，但注重其实验室指标的改变非常有助于不完全于不完全KD的诊断的诊断 诊断诊断不完全川崎病诊断的参考项目：不完全川崎病诊断的参考项目：BCG接种处再现红斑接种处再现红斑血小板数显著增多血小板数显著增多C-反应蛋白、血沉明显增加反应蛋白、血沉明显增加超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强增强心脏杂音心脏杂音(二尖瓣关闭不全或心包摩擦音二尖瓣关闭不全或心包摩擦音)低白蛋白血症、低钠血症低白蛋白血症、低钠血症BNP在在KD患儿急性期有明显升高，并且患儿急性期有明显升高，并且具有一定的特异性具有一定的特异性不完全不完全KD疑疑似患儿的评估似患儿的评估鉴别诊断鉴别诊断o猩红热猩红热o渗出性多形红斑渗出性多形红斑o类风湿病类风湿病o败血症败血症o出疹性病毒感染出疹性病毒感染心血管并发症心血管并发症o冠状动脉炎冠状动脉炎 首要病变，部分可形成冠脉扩张或动脉瘤首要病变，部分可形成冠脉扩张或动脉瘤o心肌缺血或梗死心肌缺血或梗死 室壁瘤室壁瘤 乳状肌功能失调二尖瓣反流乳状肌功能失调二尖瓣反流o心脏炎心脏炎(心肌炎、心包炎心肌炎、心包炎) 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 心律失常心律失常冠状动脉造影冠状动脉造影冠状动脉病变高危因素冠状动脉病变高危因素日本日本Kobayashi应用多元回归分析方法，初步建立了应用多元回归分析方法，初步建立了预测预测IVIG不反应和并发冠脉损害的高危评分指标：不反应和并发冠脉损害的高危评分指标：o血钠血钠133 mmolL(2分分) oAST100 IUL(2分分) oIVIG初始治疗时间初始治疗时间4 d(2分分)o血中性粒细胞分类血中性粒细胞分类0.8(2分分) oCRP100 mg/L(1分分) o 年龄年龄1岁岁(1分分)oPLT300 109L(1分分)评估评估积分在积分在7分以上，则为分以上，则为KD并发并发CAL的高危人群的高危人群 冠状动脉瘤冠状动脉瘤冠状动脉瘤的诊断冠状动脉瘤的诊断: 二维超声心动图二维超声心动图 冠状动脉造影冠状动脉造影 螺旋螺旋CT 磁共振磁共振冠状动脉瘤冠状动脉瘤中国儿童正常冠状动脉主干内径中国儿童正常冠状动脉主干内径(二维超声二维超声心动图心动图): 小于小于3岁岁2.5mm 3-9岁岁3mm 9-14岁岁4.5mm 冠状动脉内径超过正常范围或局部扩张，冠状动脉内径超过正常范围或局部扩张，即可诊断冠状动脉扩张或动脉瘤形成即可诊断冠状动脉扩张或动脉瘤形成冠状动脉瘤冠状动脉瘤o类型：类型：弥漫型、球囊状型、梭状型及小瘤弥漫型、球囊状型、梭状型及小瘤或扩张型或扩张型o分级：分级：8mm为为3级称巨大动脉瘤级称巨大动脉瘤o部位：部位：绝大多数发生于冠状动脉主干近端，绝大多数发生于冠状动脉主干近端，其次为右冠状动脉近段、左前降支、右冠其次为右冠状动脉近段、左前降支、右冠状动脉中段及左回旋支状动脉中段及左回旋支其他并发症其他并发症o胆囊炎胆囊炎o无菌性脑膜炎无菌性脑膜炎o无菌性尿道炎无菌性尿道炎o关节炎关节炎o中耳炎中耳炎o肺炎肺炎治疗治疗IVIG o剂量：剂量： 2g/kg/day1天或天或1g/kg/day2天天o时机：时机： 病程病程10天内（天内（7天内疗效更佳）天内疗效更佳） 但但5天内给予该治疗并不能更好预防心血管后天内给予该治疗并不能更好预防心血管后遗症遗症 治疗治疗oAspirin 3050mg/kg/day，分，分3次，热退次，热退23天天后，后，35mg/kg/day，每天，每天1次，如无冠状次，如无冠状动脉病变，血小板正常，炎症指标正常约动脉病变，血小板正常，炎症指标正常约持续持续68周停药，冠脉有病变者，则维持周停药，冠脉有病变者，则维持到冠脉恢复正常到冠脉恢复正常治疗治疗肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素o目前有争议目前有争议o不作为首选不作为首选o对于对于IVIG无反应型无反应型KD应用激素争议较少应用激素争议较少o剂量不统一剂量不统一治疗治疗o潘生丁潘生丁 35mg/kg/day，分，分3次次 有冠状动脉轻中度扩张，血小板持续有冠状动脉轻中度扩张，血小板持续增高，炎症指标持续增高（增高，炎症指标持续增高（ESR，CRP，WBC和中性粒细胞）和中性粒细胞） o华法令和溶栓华法令和溶栓 巨大冠状动脉瘤形成或血栓形成巨大冠状动脉瘤形成或血栓形成 治疗治疗丙球无反应型川崎病丙球无反应型川崎病o定义：定义：在川崎病早期，给予在川崎病早期，给予IVIG治疗后治疗后36 h发热不退发热不退(体温体温38)或退热或退热27 d后后再现发热并伴至少一项川崎病主要临床特再现发热并伴至少一项川崎病主要临床特征，称之为征，称之为IVIG无反应型无反应型治疗治疗丙球无反应型川崎病丙球无反应型川崎病o追加追加IVGGo肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素o乌司他丁（中性粒细胞乌司他丁（中性粒细胞蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂）o抗细胞因子疗法：血浆置换、已酮可可碱、抗细胞因子疗法：血浆置换、已酮可可碱、 阿昔单抗、英利昔单抗阿昔单抗、英利昔单抗o细胞毒性药物：环磷酰胺、环孢素细胞毒性药物：环磷酰胺、环孢素A、甲氨、甲氨 蝶呤蝶呤治疗治疗巨大冠状动脉瘤巨大冠状动脉瘤o Aspirin+潘生丁或潘生丁或Aspirin+华法令持续应华法令持续应用至冠状动脉病变消失用至冠状动脉病变消失 o介入介入o外科手术外科手术关于免疫接种关于免疫接种o一般在川崎病发生一般在川崎病发生6个月后进行个月后进行oIVIG阻滞活的病毒疫苗复制及后天获得性阻滞活的病毒疫苗复制及后天获得性免疫建立免疫建立o一些自身免疫性疾病包括系统性血管炎，一些自身免疫性疾病包括系统性血管炎，在应用活的或死的疫苗后病情可能会突然在应用活的或死的疫苗后病情可能会突然恶化恶化随访随访o超声心动图：入院时，超声心动图：入院时，2周，周，1月，月，2月，月，3月，月，6月，月，1年，以后每年年，以后每年1次次o如病情重，怀疑早期出现冠状动脉病变，如病情重，怀疑早期出现冠状动脉病变，宜尽早进行超声心动图和心电图检查宜尽早进行超声心动图和心电图检查o随访过程中根据需要结合心电图、心血管随访过程中根据需要结合心电图、心血管造影造影CT、MRA等检查等检查川崎病随访方案(试行)，临床儿科杂志，2006,24(5):427-428.