2024/7/271 第五章第五章 生物相容性生物相容性2024/7/272 第五章第五章 生物相容性生物相容性 引言引言 生物材料生物材料除具备一般材料的力学、机除具备一般材料的力学、机械、物理、化学等性能外，还应满足械、物理、化学等性能外，还应满足-生物功生物功能。生物材料的特征能。生物材料的特征是植入生物是植入生物体或与生物体相接触，材料与生物系统体或与生物体相接触，材料与生物系统必有一定的相互作用。必有一定的相互作用。2024/7/273 第五章第五章 生物相容性生物相容性 1 1、概念、概念 材料在生理环境中，生物体材料在生理环境中，生物体会对材料产生一定的生物学反应，会对材料产生一定的生物学反应，同时材料也会作用于生物体而产同时材料也会作用于生物体而产生一定的作用，用以表征生物体生一定的作用，用以表征生物体与材料之间相互作用的生物学行与材料之间相互作用的生物学行为就是生物相容性。为就是生物相容性。第一节第一节 概述概述2024/7/274 第五章第五章 生物相容性生物相容性2 2、生物相容性对材料的基本要求、生物相容性对材料的基本要求 材料与生物系统接触后，材料与生物系统接触后，材料对生物体不应产生明显的有材料对生物体不应产生明显的有害作用，同时也不会因与生物系害作用，同时也不会因与生物系统的接触或结合而降低材料的性统的接触或结合而降低材料的性能和使用寿命。能和使用寿命。第一节第一节 概述概述2024/7/275 第五章第五章 生物相容性生物相容性3、材料与生物系统相互作用的两个方面、材料与生物系统相互作用的两个方面n一是材料反应：一是材料反应：即活体系统对材料的作用，包括即活体系统对材料的作用，包括生物环境对材料的腐蚀、降解、磨损和退化，生物环境对材料的腐蚀、降解、磨损和退化，甚至破坏。甚至破坏。n二是宿主反应：二是宿主反应：即材料对活体系统的作用，包括即材料对活体系统的作用，包括局部和全身反应，如炎症、细胞毒性、凝血、局部和全身反应，如炎症、细胞毒性、凝血、过敏、致癌、畸形和免疫反应等，其结果可能过敏、致癌、畸形和免疫反应等，其结果可能导致对机体的中毒和机体对材料的排斥。导致对机体的中毒和机体对材料的排斥。 第一节第一节 概述概述2024/7/276 第五章第五章 生物相容性生物相容性4 4、生物相容性包含的内容、生物相容性包含的内容材料与生物体各组织之间良好的材料与生物体各组织之间良好的相容性相容性组组织相容性织相容性材料应具备抗凝血和不损伤血液材料应具备抗凝血和不损伤血液成份的能力成份的能力-血液相容性血液相容性材料应具备低免疫原性或低异物材料应具备低免疫原性或低异物反应反应免免疫相容性疫相容性。第一节第一节 概述概述2024/7/277第五章第五章 生物相容性生物相容性n 材料方面：类型、形态、表面组成、材料方面：类型、形态、表面组成、 n 物理、化学及力学性能物理、化学及力学性能n 生物系统：动物种类、植入部位、受生物系统：动物种类、植入部位、受n 体状况、体状况、 存留时间和使用环境等存留时间和使用环境等n n 抗凝血能力：材料表面抑制血管内血抗凝血能力：材料表面抑制血管内血n 液形成血栓的能力液形成血栓的能力 不损伤血液成份的功能：即材料对血液的溶血不损伤血液成份的功能：即材料对血液的溶血n 现象，血小板机能降低，白细胞暂时现象，血小板机能降低，白细胞暂时n 性减少，白细胞功能不降，对血液性减少，白细胞功能不降，对血液n 成份的破坏。成份的破坏。n 材料在与活体接触时，不能影响或破坏活体的材料在与活体接触时，不能影响或破坏活体的 n 免免 疫系统。疫系统。 组织相容性组织相容性生物相容性生物相容性血液相容性血液相容性免疫相容性免疫相容性2024/7/278第五章第五章 生物相容性生物相容性5 5、材料的选择、材料的选择 如果材料直接接触血液用于心血管系如果材料直接接触血液用于心血管系统，主要应考察材料与血液的相互作用，统，主要应考察材料与血液的相互作用，称为血液相容性；如果主要考察用于心血称为血液相容性；如果主要考察用于心血管系统之外与肌肉、骨骼、皮肤等组织直管系统之外与肌肉、骨骼、皮肤等组织直接接触的材料的相容性，称为组织相容性，接接触的材料的相容性，称为组织相容性，两者相互关联，又有所区别。而长期植入两者相互关联，又有所区别。而长期植入人体的材料必须关注材料的抗原性或免疫人体的材料必须关注材料的抗原性或免疫学性能。学性能。 材料选择的基本原则是？材料选择的基本原则是？ 第一节第一节 概述概述2024/7/279第五章第五章 生物相容性生物相容性1、概述、概述 材料植入体内，会对人体组织产材料植入体内，会对人体组织产生多种反应，人体也会对材料产生多生多种反应，人体也会对材料产生多种作用，相互作用的结果又会产生新种作用，相互作用的结果又会产生新的反应，所以材料与生物体之间的相的反应，所以材料与生物体之间的相互作用是直接作用和间接作用。互作用是直接作用和间接作用。第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用2024/7/2710第五章第五章 生物相容性生物相容性n 血小板血栓血小板血栓n 血液反应血液反应 凝血系统的激活凝血系统的激活n 纤溶系统的激活纤溶系统的激活n 溶血反应溶血反应 补体系统的激活补体系统的激活 免疫反应免疫反应 抗原抗原抗体反应抗体反应n n 炎症细胞粘附炎症细胞粘附n 组织反应组织反应 细胞增殖，形成伪内膜细胞增殖，形成伪内膜n 细胞质转变细胞质转变n 材料反应材料反应 物理性质的变化物理性质的变化n 化学性质的变化化学性质的变化 生物体反应生物体反应（宿主反应）（宿主反应）材材料料与与生生物物体体之之间间的的相相互互作作用用2024/7/2711第五章第五章 生物相容性生物相容性n2 2、材料和生物之间的相互作用及其后果、材料和生物之间的相互作用及其后果n物理性质变化物理性质变化 机械相互作用机械相互作用 急性全身反应，急急性全身反应，急n 摩擦摩擦 冲击冲击 曲挠曲挠 性中毒性中毒 神经麻醉神经麻醉n n化学性质的变化化学性质的变化 物理化学相互作用物理化学相互作用 慢性全身反应慢性全身反应nPHPH、吸附性吸附性 溶入、吸附、浸透溶入、吸附、浸透 慢毒性，致畸慢毒性，致畸n 透过性、化学反应性透过性、化学反应性 化学相互作用化学相互作用 急性局部反应急性局部反应n 分解修饰分解修饰 血栓，炎症血栓，炎症 n n 材材料料生生物物体体2024/7/2712第五章第五章 生物相容性生物相容性3 3、生物学环境、生物学环境 生物学环境指处于生物系统中的材料周围的情况生物学环境指处于生物系统中的材料周围的情况和条件，包括与其接触的体液，有机大分子、酶、自和条件，包括与其接触的体液，有机大分子、酶、自由基、细胞等多种因素，当然由基、细胞等多种因素，当然生物环境也受到材料自生物环境也受到材料自身组成和性质的影响身组成和性质的影响。如材料的降解产物可能改变与。如材料的降解产物可能改变与其邻近体液的其邻近体液的pHpH值和组成等。值和组成等。 生物学环境与植入的动物种系、植入位置、应用生物学环境与植入的动物种系、植入位置、应用目标、手术设计和创伤程度有关目标、手术设计和创伤程度有关。 严格讲，生物学环境是指植入材料在真正服役期严格讲，生物学环境是指植入材料在真正服役期严格讲，生物学环境是指植入材料在真正服役期严格讲，生物学环境是指植入材料在真正服役期间所能遇到的各种短期和长期条件的总和。间所能遇到的各种短期和长期条件的总和。间所能遇到的各种短期和长期条件的总和。间所能遇到的各种短期和长期条件的总和。2024/7/2713 第三章第三章 生物相容性生物相容性 第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用生物环境的基础：生物环境的基础：n1 1）是有机材料，虽然成份和结构极）是有机材料，虽然成份和结构极其复杂，但只是几种元素（其复杂，但只是几种元素（C C、N N、O O和和H H）最优化组合。最优化组合。n2 2）大多数变化是通过能量的控制系）大多数变化是通过能量的控制系统来调节的，受特殊的有机催化剂统来调节的，受特殊的有机催化剂（酶）的作用。（酶）的作用。n3)3)可排除对自然发展无用或有害的可排除对自然发展无用或有害的物质。生物系统之间还存在着相互物质。生物系统之间还存在着相互作用与依赖。作用与依赖。 生物体自身是一个完整的体系，对生物体自身是一个完整的体系，对外来材料会引发局部的或系统水平外来材料会引发局部的或系统水平的生物体反应。的生物体反应。 人体外部环境人体外部环境是我们熟是我们熟悉的世界，大多数材料悉的世界，大多数材料是无机物，并且被部分是无机物，并且被部分或全部氧化，外部环境或全部氧化，外部环境主要与物理过程有关，主要与物理过程有关，没有一种主动的环境控没有一种主动的环境控制系统，所有变化靠扩制系统，所有变化靠扩散和化学反应，原子种散和化学反应，原子种类繁多，结构化学成分类繁多，结构化学成分多样化，但没有结构和多样化，但没有结构和成分最优化的迹象。成分最优化的迹象。2024/7/2714 第五章第五章 生物相容性生物相容性 第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用生物环境的种类生物环境的种类 准准确确定定义义一一种种材材料料或或仪仪器器所所作作用用的的生生物物环环境境是是很很困困难难的的，原原因因之之一一是是缺缺乏乏体体内内环环境境及及其其局局部部变变化化的的具具体体知知识识，因因为为局局部部变变化化是是为为了了调调节节生生命命所所必必需需的的动动态态平平衡衡。此此外外，人人们们对对生生物物与与植植入入物物结结合合的的认认识识也也存存在在分分歧歧，但但是是在在材材料料植植入入之之前前，应应考考虑虑以以下下四四方方面（四个级别）：面（四个级别）：a. 生理环境：受化学（无机）和热学条件控制生理环境：受化学（无机）和热学条件控制b. 生物生理环境：生理学条件加上适当的细胞分泌产物生物生理环境：生理学条件加上适当的细胞分泌产物c. 生物环境：生物生理条件加上适当的有生命的活跃细胞生物环境：生物生理条件加上适当的有生命的活跃细胞d. 细胞周围环境：有生命的活跃细胞周围条件。细胞周围环境：有生命的活跃细胞周围条件。2024/7/2715第四第四 章章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用生物环境的关键要素：生物环境的关键要素：a. 人体的生化及力学条件：人体的生化及力学条件： pHPO2PCO2 人体生物力学性能人体生物力学性能b. 人体的无机成份：人体的无机成份： 生理元素：生理元素：Ca、P、K、S、Na、Cl 微量元素：微量元素：Mg、Fe、Zn、I、Cu、Al、V、 Ni、Mo、Ti、Co等等c. 血的组成与成份：血的组成与成份： 90-92%的水，的水， 8-10g/100ml血浆蛋白质血浆蛋白质2024/7/2716第五章第五章 生物相容性生物相容性4、材料在生物体内的反应、材料在生物体内的反应 植植入入材材料料与与生生物物环环境境之之间间相相互互作作用用的的最最简简单单形形式式是材料与组织之间的物质转移。是材料与组织之间的物质转移。 膨胀浸析膨胀浸析 如如果果物物质质（主主要要是是体体液液）从从组组织织进进入入材材料料的的内内部部，材材料料就就会会因因体体积积的的增增加加而而发发生生膨膨胀胀。即即使使没没有有液液体体的的吸吸收收，材材料料也也会会从从周周围的生物学环境中吸附一些成分或溶质而发生膨胀。围的生物学环境中吸附一些成分或溶质而发生膨胀。 如如果果液液体体进进入入材材料料内内部部或或材材料料的的某某种种组组分分溶溶解解在在组组织织的的液液相相中，由于液体的浸入和吸收而使材料产生孔隙的过程叫做中，由于液体的浸入和吸收而使材料产生孔隙的过程叫做浸析浸析。 浸浸析析有有害害的的一一面面也也有有利利的的一一面面。有有害害的的一一面面是是指指材材料料体体积积增增大大，表表面面增增加加，粘粘度度下下降降以以及及修修复复变变形形等等现现象象。有有利利的的一一面面是是在在药药物物释释放放高高分分子子中中会会用用这这种种浸浸析析作作用用使使药药物物分分子子有有计计划划的的释释放放到到组织中去。组织中去。2024/7/2717第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用腐蚀和溶解腐蚀和溶解 金金属属材材料料在在体体内内的的重重要要反反应应之之一一就就是是腐腐蚀蚀和和溶溶解解，虽虽然然有有机机材材料料和和陶陶瓷瓷也也有有腐腐蚀蚀的的问问题题，一一般般不不显显著著，金金属材料在体内的腐蚀主要是电化学腐蚀属材料在体内的腐蚀主要是电化学腐蚀 a. 腐腐蚀蚀电电化化学学：水水溶溶液液腐腐蚀蚀是是一一种种电电化化学学现现象象，水水溶溶液液中中发发生生的的所所有有腐腐蚀蚀过过程程都都离离不不开开电电子子的的迁迁移移，电电解解质中形成电的回路，同时发生阳极和阴极过程。质中形成电的回路，同时发生阳极和阴极过程。参参考考：pH值值直直接接影影响响腐腐蚀蚀：胃胃液液pH=1.0 胆胆汁汁 尿尿液液 pH=48 唾唾沫沫pH=5.0 组织液组织液 pH=7.0 细胞液细胞液pH=782024/7/2718第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用b腐腐蚀蚀类类型型：金金属属材材料料在在体体内内的的腐腐蚀蚀一一般般认认为为有有八八种种类类型型。如如金金属属表表面面发发生生的的均均匀匀腐腐蚀蚀（全全面面腐腐蚀蚀）；两两种种金金属属在在电电导导液液中中接接触触时时发发生生的的电电蚀蚀；金金属属表表面面缝缝隙隙处处发发生生的的缝缝隙隙腐腐蚀蚀；一一种种特特殊殊的的缝缝隙隙腐腐蚀蚀点点蚀蚀；此此外外还还有有晶晶间间腐腐蚀蚀，浸浸析析，冲冲蚀蚀，应应力力和和疲疲劳劳腐蚀等。腐蚀等。2024/7/2719第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用n吸收和降解吸收和降解n吸收：吸收：材料在生理环境中，可以借助体内溶解，降解材料在生理环境中，可以借助体内溶解，降解或被细胞吞噬而被人体吸收。通过吸收过程使植入体或被细胞吞噬而被人体吸收。通过吸收过程使植入体的功能发生改变，也可能导致植入体所用材料的机械的功能发生改变，也可能导致植入体所用材料的机械强度降低。强度降低。n降解：降解：在生理环境作用下，材料发生化学键的断裂，在生理环境作用下，材料发生化学键的断裂，力学性能的下降等现象而使材料发生降解，导致材料力学性能的下降等现象而使材料发生降解，导致材料的性能发生较大的变化。的性能发生较大的变化。n吸收与降解即有关系，又有区别。分子量较大的物质吸收与降解即有关系，又有区别。分子量较大的物质人体无法吸收，而毒性降解产物人体也难以吸收。人体无法吸收，而毒性降解产物人体也难以吸收。2024/7/2720第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用生物分子与材料表面的反应生物分子与材料表面的反应 在植入材料在植入材料组织系统中并不存在表面组织系统中并不存在表面（surface）而只有界面（而只有界面（interface）。）。固液固液界面可以在两种特征水平上影响溶解在环境体界面可以在两种特征水平上影响溶解在环境体液中的物质，一是分子水平（液中的物质，一是分子水平（315A），），化化学影响，二是高分子水平（学影响，二是高分子水平（15500A），），力力学性能方面。学性能方面。2024/7/2721第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用（i）分子水平分子水平化学方面的影响化学方面的影响 取决于具体材料的表面化学组成结构取决于具体材料的表面化学组成结构和离子电荷分布，无论是材料的凝血作用和离子电荷分布，无论是材料的凝血作用还是致癌作用，都是材料的副作用，要减还是致癌作用，都是材料的副作用，要减少这些副作用，材料可以引入调节细胞反少这些副作用，材料可以引入调节细胞反应的各种分子因素，以直接激发细胞活性。应的各种分子因素，以直接激发细胞活性。 2024/7/2722第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用典型的分子变化典型的分子变化 有机大分子的变性：有机大分子的变性：蛋白质受热或局部化学蛋白质受热或局部化学活性的变化，分子无法恢复到原始或固有的活性的变化，分子无法恢复到原始或固有的状态，这种分子称为变性分子，尽管变性分状态，这种分子称为变性分子，尽管变性分子的化学成份是正常或接近正常，但变性分子的化学成份是正常或接近正常，但变性分子会引发各种生物反应。子会引发各种生物反应。 有有机机金金属属化化合合物物的的形形成成：许许多多金金属属腐腐蚀蚀的的产产物物都都是是有有机机金金属属络络合合物物或或化化合合物物，如如铁铁血血红红蛋蛋白白络络合合物物。有有些些金金属属络络合合物物的的形形成成，会会导致许多新的生物学反应。导致许多新的生物学反应。2024/7/2723第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用（ii）界面力学状况界面力学状况 在在固固液液界界面面发发生生的的化化学学反反应应比比分分子子尺尺度度要要大大的的多多，因因为为除除了了分分子子影影响响外外，在在固固-液液界界面面还还具具有有表表面面能能或或表表面面张张力力。表表面面张张力力决决定定着着表表面面的的吸吸附附性性能能，因因而而影影响响材材料料与与组组织织之之间间的的界界面面张张力力，进进而而影响组织的功能影响组织的功能。2024/7/2724第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 生物材料与生物体间的相互作用生物材料与生物体间的相互作用5宿主反应宿主反应 材材料料植植入入体体内内会会引引起起活活体体系系统统对对材材料料的的反反应应，包包括括植植入入材材料料附附近近的的局局部部组组织织反反应应及及整整个个活活体体全全身身的的反反应应。可可能能发发生生的的宿宿主主反反应应有有多多种种类类型型，如如局局部部反反应应、全全身身毒毒性性反反应应、过敏反应、致畸反应、致癌反应等。过敏反应、致畸反应、致癌反应等。 宿宿主主反反应应是是由由植植入入材材料料的的化化学学组组成成，分分子子及及其部分结构在生物环境下被释放进入组织引起的。其部分结构在生物环境下被释放进入组织引起的。 宿宿主主反反应应有有积积极极的的一一面面，如如新新血血管管内内膜膜在在人人工工动动脉脉表表面面生生长长，组组织织长长入入多多孔孔材材料料的的孔孔隙隙，结结果果有有利利于于组组织织的的再再生生和和重重建建。也也有有消消极极的的一一面面，如对组织机体的中毒作用、排斥作用等。如对组织机体的中毒作用、排斥作用等。2024/7/2725第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 生物材料与生物体间的相互作用生物材料与生物体间的相互作用5 5宿主反应宿主反应 伤口愈合过程伤口愈合过程 向人体中植入材料，必须引起组织的破坏，整个手术的成功向人体中植入材料，必须引起组织的破坏，整个手术的成功与否取决于组织反应的种类和程度，所以宿主反应最重要的是与否取决于组织反应的种类和程度，所以宿主反应最重要的是伤口愈合过程。伤口愈合过程。 1）炎炎症症：当当组组织织受受伤伤时时，其其周周围围的的细细胞胞会会作作出出反反应应进进行行修修复复，一个对任何伤害都具有的瞬时反应就称为炎症反应。一个对任何伤害都具有的瞬时反应就称为炎症反应。 炎症反应的结果使组织红肿、发烧、局部痛疼。炎症反应的结果使组织红肿、发烧、局部痛疼。 炎炎症症产产生生：机机体体受受伤伤后后，毛毛细细血血管管收收缩缩（阻阻止止血血液液泄泄漏漏）即即发发生生肿肿胀胀，伴伴随随肿肿胀胀，血血清清从从毛毛细细血血管管中中泄泄漏漏出出来来，泄泄漏漏的的液液体体与与移移动动的的白白细细胞胞和和死死组组织织一一起起组组成成渗渗泌泌液液，一一旦旦通通过过细细胞胞溶溶解解积聚起足够的细胞，渗泌液变成脓。积聚起足够的细胞，渗泌液变成脓。 炎症会导致很严重的组织损伤。炎症会导致很严重的组织损伤。2024/7/2726第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用2）细胞修复）细胞修复 伤伤害害发发生生后后，间间质质细细胞胞很很快快变变成成可可迁迁移移的的成成纤纤维维细细胞胞，该该细细胞胞移移动动至至受受伤伤处处，在在血血液液和和组组织织细细胞胞释释放放酶酶的的作作用用下下，纤纤维维蛋蛋白白原原转转化化成成纤纤维维蛋蛋白白，移移动动的的成成纤纤细细胞胞利利用用纤纤维维蛋蛋白白搭搭成成组组织织框框架架，在在此此框框架架上上沉沉积积胶胶原原，新新的的毛毛细细管管就就形形成成了了，伤伤口口愈愈合合的的影影响响因因素素很多，如粘度、张力等。很多，如粘度、张力等。2024/7/2727第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用n对植入物的全身反应对植入物的全身反应n 身身体体不不同同部部位位对对植植入入物物的的反反应应差差异异很很大大，与与材材料料的的化学成份、微观宏观结构关系也十分密切。化学成份、微观宏观结构关系也十分密切。n1） 细细胞胞对对植植入入的的反反应应：细细胞胞对对植植入入材材料料的的反反应应与与伤伤口口愈愈合合过过程程密密切切相相关关。如如典典型型的的组组织织反反应应就就是是多多形形态态核核白白血血球球在在植植入入部部位位出出现现，随随后后异异体体巨巨细细胞胞也也会会出出现现。如如果果植植入入材材料料对对组组织织呈呈物物理理和和化化学学惰惰性性，则则不不会会形形成成异异体体巨巨细细胞胞，仅仅形形成成一一薄薄层层胶胶原原状状组组织织包包裹裹住住植植入入物物。如如植植入入物物对对周周围围组组织织有有某某些些刺刺激激作作用用，植植入入部部位位会会产产生炎症。生炎症。2024/7/2728第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用2）植入材料的系统效果：植入材料的系统效果： 植入材料不仅能通过对细胞的作植入材料不仅能通过对细胞的作用而引发对组织的影响，而且还能引用而引发对组织的影响，而且还能引发系统效果，如生物降解材料植入体发系统效果，如生物降解材料植入体内会释放出大量对人体系统有影响的内会释放出大量对人体系统有影响的物质。如甲基异丁烯酸盐会引发明显物质。如甲基异丁烯酸盐会引发明显的血压降低，高分子材料的添加剂对的血压降低，高分子材料的添加剂对系统的影响远超过分子本身。系统的影响远超过分子本身。2024/7/2729第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 材料与生物体间的相互作用材料与生物体间的相互作用 6、生物相容性评价实验、生物相容性评价实验生物相容性评价实验包括生物相容性评价实验包括体外试验体外试验和和动物体内试验动物体内试验。（1）体外试验）体外试验 包括溶出物测定、溶血试验、细胞毒性试验等。包括溶出物测定、溶血试验、细胞毒性试验等。材料溶出物测定：材料溶出物测定：一般是使材料在模拟体液中溶解，测定一般是使材料在模拟体液中溶解，测定材料主要组分的浓度或溶出的量；材料主要组分的浓度或溶出的量；溶血试验：溶血试验：将测试材料与血液细胞直接接触，通过测定红将测试材料与血液细胞直接接触，通过测定红细胞释放出的血红蛋白的量，检测材料溶血作用细胞释放出的血红蛋白的量，检测材料溶血作用细胞毒性：细胞毒性：将测试材料与血液细胞直接接触，或将试样材将测试材料与血液细胞直接接触，或将试样材料的浸液加到单层培养的细胞上，观察材料对细胞的抑料的浸液加到单层培养的细胞上，观察材料对细胞的抑制和细胞形态的变化。制和细胞形态的变化。2024/7/2730第五章第五章 生物相容性生物相容性第二节第二节 生物材料与生物体间的相互作用生物材料与生物体间的相互作用 6、生物相容性评价实验、生物相容性评价实验（2）动物体内试验：）动物体内试验：包括急性全身毒性试验、包括急性全身毒性试验、刺激试验、致突变试验、肌肉埋植试验、致刺激试验、致突变试验、肌肉埋植试验、致敏试验和长期体内试验等。敏试验和长期体内试验等。 急性全身实验是将一定量的材料浸提液注射到小白鼠急性全身实验是将一定量的材料浸提液注射到小白鼠内，在规定时间内观察小白鼠致残情况。内，在规定时间内观察小白鼠致残情况。 刺激试验是将材料与有关组织接触，或将材料的浸刺激试验是将材料与有关组织接触，或将材料的浸提液注入有关组织内，观察组织是否出现红肿，出提液注入有关组织内，观察组织是否出现红肿，出血、变性、坏死等症状。血、变性、坏死等症状。 致突变试验是检测基因突变致突变试验是检测基因突变 肌肉埋植试验是进一步了解组织反应。肌肉埋植试验是进一步了解组织反应。2024/7/2731第五章第五章 生物相容性生物相容性n 第一、二节思考题第一、二节思考题n生物相容性的基本概念和所包括的内容生物相容性的基本概念和所包括的内容是什么？是什么？n材料在生物体内的反应主要有哪些？材料在生物体内的反应主要有哪些？n影响宿主反应主要因素是什么？影响宿主反应主要因素是什么？2024/7/2732第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n1 1、引言、引言n基基本本概概念念：组组织织相相容容性性是是衡衡量量材材料料能能否否作作为为生生物物材材料料应应用用的的一一个个重重要要条条件件，是是生生物物材材料必备的最基本条件之一。料必备的最基本条件之一。n 组组织织相相容容性性一一般般是是指指材材料料与与活活体体组组织织之之间间相相互互容容纳纳的的程程度度，即即材材料料的的植植入入或或接接触触对对组组织织的的形形态态结结构构和和功功能能的的影影响响程程度度。一一一一般般般般而而而而言，影响程度越小，组织相容性就越好。言，影响程度越小，组织相容性就越好。言，影响程度越小，组织相容性就越好。言，影响程度越小，组织相容性就越好。2024/7/2733第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n细胞和细胞间质：细胞和细胞间质：组织是由细胞和细胞间组织是由细胞和细胞间质组成，众多细胞是由细胞间质组合在一起质组成，众多细胞是由细胞间质组合在一起构成一细胞群体。细胞是组织的结构和功能构成一细胞群体。细胞是组织的结构和功能单位，单位，人体内的细胞有上千种人体内的细胞有上千种，各种细胞具，各种细胞具有一定的形态结构特点。细胞间质是由细胞有一定的形态结构特点。细胞间质是由细胞产生的非细胞物质，包括纤维、基质和不断产生的非细胞物质，包括纤维、基质和不断流动的体液（血浆、淋巴、组织液等），它流动的体液（血浆、淋巴、组织液等），它们参与构成细胞生存的微环境，起支持、联们参与构成细胞生存的微环境，起支持、联系、营养和保护细胞的作用，对细胞的分化、系、营养和保护细胞的作用，对细胞的分化、运动、信息沟通也有重要的影响。运动、信息沟通也有重要的影响。2024/7/2734第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n组织微环境：组织微环境：组织微环境的稳定是保持细胞增殖、组织微环境的稳定是保持细胞增殖、分化、代谢和功能活动的重要条件，微环境成分的分化、代谢和功能活动的重要条件，微环境成分的异常变动也可使细胞发生病理变化，材料的植入对异常变动也可使细胞发生病理变化，材料的植入对生物体的最直接影响就是破坏细胞的微环境，进而生物体的最直接影响就是破坏细胞的微环境，进而影响人体系统和器官。影响人体系统和器官。n 众所周知，几种组织相互结合组成器官，共同众所周知，几种组织相互结合组成器官，共同完成某种功能的一些器官互相联系起来构成系统，完成某种功能的一些器官互相联系起来构成系统，各种器官和系统虽功能不同，但相互之间有联系也各种器官和系统虽功能不同，但相互之间有联系也有影响。人体就是在神经系统和激素的调节下相互有影响。人体就是在神经系统和激素的调节下相互协同作用完成人类的正常的功能活动。对组织微环协同作用完成人类的正常的功能活动。对组织微环境的影响最终的表现就是器官和组织的病变和系统境的影响最终的表现就是器官和组织的病变和系统的变化。的变化。2024/7/2735第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n组织相容性的评价：组织相容性的评价：包括材料在组织生理包括材料在组织生理条件下的老化以及组织由于材料的存在而产条件下的老化以及组织由于材料的存在而产生的生物学反应等两个双向不同的方面，组生的生物学反应等两个双向不同的方面，组织的生物学反应除了全身性的毒性外，更多织的生物学反应除了全身性的毒性外，更多的是材料周围组织的局部反应。如炎症、纤的是材料周围组织的局部反应。如炎症、纤维性包囊、免疫、诱变甚至癌病等。值得注维性包囊、免疫、诱变甚至癌病等。值得注意的是：同一材料在体内不同部位以及接触意的是：同一材料在体内不同部位以及接触时间长短的不同，其组织相容性也是不一样时间长短的不同，其组织相容性也是不一样的，因此应用条件的不同，对组织相容性的的，因此应用条件的不同，对组织相容性的要求也不一样要求也不一样。2024/7/2736第四章第四章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性n2 2、组织反应组织反应n 组组织织反反应应是是宿宿主主反反应应的的一一种种，主主要要表表现现是是组组织织的的坏坏死死，产产生生肉肉芽芽肿肿或或肿肿瘤瘤。组组织织反反应应的的根根源源仍仍然然是是细细胞胞的的变变形形和和细细胞胞微微环环境境的的变变化化。组组织织反反应应的的过过程程一一般般分分为为物物理理过过程程和和化化学学过过程。程。2024/7/2737第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 材料在材料在组织中的反应过程组织中的反应过程 化学过程化学过程 物理过程物理过程浸出物、降解物的作用浸出物、降解物的作用 比表面、形状、光滑度及运动作用比表面、形状、光滑度及运动作用 轻微炎症轻微炎症 细胞消化细胞消化 纤维被膜纤维被膜 纤维长入纤维长入 含有有毒物质含有有毒物质 严重炎症严重炎症 过度纤维变性过度纤维变性 组织坏死，产生肉芽肿或肿瘤组织坏死，产生肉芽肿或肿瘤2024/7/2738第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n材料与周围组织的作用材料与周围组织的作用材料植入体内材料植入体内如心血管外体系如心血管外体系炎炎症症细细胞胞消消化化或或酶酶解解植植入入体体、转转化化成成代代谢谢物物排排出体外出体外形形成成由由外外物物的的组组织织囊囊胶胶原原纤纤维维会会包包围围植植入入体体，形形成成被被膜膜，把把正正常常组组织织与与植植入入体隔开体隔开不不 会会 被被 很很快快 代代 谢谢 掉掉（无毒）（无毒）材材料料含含有有毒毒物物质质会会造造成成组组织织坏坏死死发发生生突突变变引起癌症引起癌症高高分分子子植植入入体体往往往往与与囊囊之之间间附附着着极极少少，受外力时会产生受外力时会产生纤维囊变原，影响组织的局部供血系统引起肿瘤纤维囊变原，影响组织的局部供血系统引起肿瘤纤维囊钙化变硬，引起机械性不匹配即发生疼痛纤维囊钙化变硬，引起机械性不匹配即发生疼痛由于缺乏正常的供血，植入部可发生持续性感染由于缺乏正常的供血，植入部可发生持续性感染由由于于循循环环不不畅畅、材材料料变变性性产产物物会会蓄蓄积积在在纤纤维维囊囊内内，形成肿胀。形成肿胀。2024/7/2739第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n材料引起的感染：材料引起的感染：n感感染染是是植植入入材材料料在在临临床床上上最最常常见见的的主主要要并并发发症症之之一一，有有大大约约10%10%的的植植入入患患者者发发生生感感染染，有有些些感感染染可可被被抗抗生生素素和和宿宿主主的的自自身身免免疫疫所所抑抑制制，材材料料不不必必取取出出，但但有有些些感感染染也也经经常常发发生生功功能能损损失，心血管血流材料引起感染会使患者死亡。失，心血管血流材料引起感染会使患者死亡。n引引发发感感染染的的因因素素很很多多，发发生生感感染染的的机机理理还还不不清清楚楚，但但以以下下几几个方面应引起注意：个方面应引起注意：n（i i）材料的消毒，保证材料无菌，细菌感染加重。材料的消毒，保证材料无菌，细菌感染加重。n（iiii）感感染染部部位位可可由由巨巨噬噬细细胞胞与与炎炎症症细细胞胞的的相相互互作作用用而而抑抑制制炎炎症症，但但植植入入体体可可能能限限制制了了巨巨噬噬细细胞胞的的迁迁移移，使使其其难难以以产产生生抗感染生理过程。抗感染生理过程。n（iiiiii）材材料料的的形形态态与与感感染染有有关关：单单纤纤维维材材料料比比有有孔孔或或复复合合纤纤维材料具有更强的抗感染能力。维材料具有更强的抗感染能力。n（iviv）材材料料的的浸浸出出物物、降降解解产产物物也也会会引引起起感感染染，有有时时会会出出现现无源性感染。无源性感染。2024/7/2740第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n 材料引发的钙化材料引发的钙化( (calcification)calcification)n材料表面形成钙化常使材料丧失功能，使植入失败。材料表面形成钙化常使材料丧失功能，使植入失败。n生物体内产生的病理钙化有两种：生物体内产生的病理钙化有两种：n 转移性钙化：由组织中钙含量增加而产生。转移性钙化：由组织中钙含量增加而产生。n 营养不良钙化：由营养供应受阻而产生。营养不良钙化：由营养供应受阻而产生。n植入材料一般不会发生转移性钙化，而是营养不良钙化。植入材料一般不会发生转移性钙化，而是营养不良钙化。n按钙化的形成因素可将钙化分为两种：按钙化的形成因素可将钙化分为两种：n（i i）内源性钙化：指由材料本身的因素所引起的钙化。内源性钙化：指由材料本身的因素所引起的钙化。 （ii)ii)外源性钙化：指材料以外的因素所引起的钙化。外源性钙化：指材料以外的因素所引起的钙化。 2024/7/2741第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n例如：人工心脏聚氨酯表面上钙化过程：例如：人工心脏聚氨酯表面上钙化过程：n沉沉 积积 细细 胞胞死亡死亡PH值改变值改变吸附钙质吸附钙质材材料料和和血血液液接接触触表面有细胞沉积表面有细胞沉积长时间后长时间后形形 成成 无无定定 形形 磷磷酸钙盐酸钙盐结晶型磷酸钙结晶型磷酸钙羟基磷灰石羟基磷灰石2024/7/2742第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n影响钙化的因素：影响钙化的因素：n（i i）材料的机械运动，应力存在处先发生钙化。材料的机械运动，应力存在处先发生钙化。n（iiii）材料表面的缺陷：由于缺陷能加速细胞沉积。材料表面的缺陷：由于缺陷能加速细胞沉积。n（iiiiii）剪切应力，局部过热，而导致细胞死亡。剪切应力，局部过热，而导致细胞死亡。 （iviv）凝血加速钙化，血小板吸附。凝血加速钙化，血小板吸附。n （v v）体液的钙、磷含量，成骨素、脂质和脂蛋白，体液的钙、磷含量，成骨素、脂质和脂蛋白，也是加速钙化的原因。也是加速钙化的原因。 2024/7/2743第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n阻止或延缓钙化的措施阻止或延缓钙化的措施n （i i）抗抗血血小小板板聚聚集集的的药药物物可可防防止止血血小小板板在在材材料料表表面面的的聚聚积积，因而可防钙化。因而可防钙化。n（iiii）表表面面活活性性剂剂的的处处理理：表表面面活活性性剂剂可可防防止止细细胞胞在在材材料料表表面的粘附。面的粘附。n（iiiiii）减少生物体固定时的压力，因而减小材料表面的缺陷。减少生物体固定时的压力，因而减小材料表面的缺陷。 （iviv）在局部使用钙通道阻滞剂可防止内源性钙化。在局部使用钙通道阻滞剂可防止内源性钙化。n（v v）材材料料交交联联时时选选择择环环氧氧而而不不用用戊戊二二醛醛，因因后后者者可可使使组组织织变变硬。硬。n值得注意的是，有些材料的钙化是我们所期望的。值得注意的是，有些材料的钙化是我们所期望的。n如牙科、矫形、上颌面、耳鼻喉科应用的材料，这些材料通如牙科、矫形、上颌面、耳鼻喉科应用的材料，这些材料通 过钙化与组织结合在一起。过钙化与组织结合在一起。2024/7/2744第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n材料的致癌性（材料的致癌性（carcinomacarcinoma）n初步观察表明植入物引起癌变的原因有以下几种：初步观察表明植入物引起癌变的原因有以下几种：n（i i）材材料料的的外外形形：粉粉末末或或海海绵绵的的材材料料几几乎乎不不会会发发生生恶恶性性肿肿瘤瘤，纤纤维维状状的的材材料料也也很很少少发发生生，片片状状材材料料最最易易发发生生。植植入入材材料料表表面变粗糙或变软时，肿瘤的潜伏起延长，但发病率并不降低面变粗糙或变软时，肿瘤的潜伏起延长，但发病率并不降低。 （iiii）埋埋植植的的方方法法：连连续续放放置置的的片片比比打打孔孔的的片片恶恶性性肿肿瘤瘤的的发发生生率要高。率要高。n（iiiiii）实实验验观观察察明明确确了了肿肿瘤瘤发发生生率率和和组组织织反反应应后后形形成成的的纤纤维维组组织织包包膜膜的的厚厚度度及及成成熟熟度度有有直直接接关关系系。高高多多孔孔材材料料的的组组织织包包膜很少发生纤维化，无孔板材明显纤维化。膜很少发生纤维化，无孔板材明显纤维化。n（iviv）被被致致癌癌物物质质污污染染或或在在生生物物老老化化过过程程中中释释放放致致癌癌物物质质的的高分子材料埋植在动物内会引起恶性肿瘤。高分子材料埋植在动物内会引起恶性肿瘤。2024/7/2745第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n避免癌变措施，首先寻求致癌机理，找出本质原因。避免癌变措施，首先寻求致癌机理，找出本质原因。n （i i）不要采用连续相邻的片状材料埋植法。不要采用连续相邻的片状材料埋植法。n （iiii）材材料料与与生生物物组组织织之之间间尽尽量量减减小小间间隙隙，且且不不要发生相对运动。要发生相对运动。n （iiiiii）材材料料的的存存在在要要使使周周围围组组织织的的生生态态环环境境尽尽量不受影响。量不受影响。n （iviv）材料不溶解出有刺激性乃至有毒的物质。材料不溶解出有刺激性乃至有毒的物质。2024/7/2746第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n3 3、组织相容性材料、组织相容性材料n（1 1）基本要求）基本要求n 材料不仅要完成所需要的功能，而且在提内还材料不仅要完成所需要的功能，而且在提内还必须是惰性的必须是惰性的组织与材料之间无任何作用，因而组织与材料之间无任何作用，因而对组织无任何影响。（早期论点：材料越惰性，组对组织无任何影响。（早期论点：材料越惰性，组织对材料的容纳程度越大）。织对材料的容纳程度越大）。被动的容纳！被动的容纳！n 在临床实验中发现，植入体内的材料必须与相在临床实验中发现，植入体内的材料必须与相邻的组织有密切的结合才能发挥长期的功效和较好邻的组织有密切的结合才能发挥长期的功效和较好的稳定性，因此材料表面因具有较好的反应活性以的稳定性，因此材料表面因具有较好的反应活性以保证材料与组织之间有较好的结合。保证材料与组织之间有较好的结合。主动的结合！主动的结合！n 本体材料尽量惰性，材料表面有好的反应活性本体材料尽量惰性，材料表面有好的反应活性2024/7/2747第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n3 3、组织相容性材料、组织相容性材料n（2 2）惰性材料）惰性材料n纯金属：纯金属：金金 钛钛 铂。铂。 n合金：合金：钛铝钒合金；钴铬钼合金；钴铬镍钛铝钒合金；钴铬钼合金；钴铬镍n 合金；钴铬镍合金。合金；钴铬镍合金。n陶瓷：陶瓷：矾土；瓷；上釉碳；热解石墨。矾土；瓷；上釉碳；热解石墨。n高分子材料：高分子材料：聚四氟乙烯；聚乙烯；聚丙聚四氟乙烯；聚乙烯；聚丙n 烯；聚甲基丙烯酸甲酯；烯；聚甲基丙烯酸甲酯；n 有机硅树脂等。有机硅树脂等。2024/7/2748第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n3 3、组织相容性材料、组织相容性材料n（2 2）表面活性材料）表面活性材料n陶瓷材料的表面喷涂改性。陶瓷材料的表面喷涂改性。n金属材料的表面处理。金属材料的表面处理。n高分子材料的表面修饰与接枝。高分子材料的表面修饰与接枝。n复合材料的研制。复合材料的研制。n 2024/7/2749第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n3 3、组织相容性材料、组织相容性材料n（3 3）展望）展望n 天然材料的改性天然材料的改性n 天然材料与合成材料的杂化天然材料与合成材料的杂化n 仿生材料的制备仿生材料的制备n 材料的结构形态与宿主反应之间材料的结构形态与宿主反应之间n 的关系的关系2024/7/2750第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n4、 影响组织反应的因素：影响组织反应的因素：n 材材料料中中的的杂杂质质：杂杂质质的的存存在在不不仅仅会会加加速速材材料料本本身身在在体体内内的的老化，而且还会加剧组织的生物学反应。老化，而且还会加剧组织的生物学反应。n 物物理理力力学学性性能能：材材料料的的硬硬度度、模模量量、弹弹性性等等应应与与其其周周围围组组织尽可能匹配。织尽可能匹配。n 形形状状：薄薄膜膜由由于于其其阻阻隔隔作作用用而而容容易易改改变变周周围围组组织织的的正正常常生生理理环环境境，削削弱弱其其营营养养供供应应，而而锐锐利利的的边边角角则则会会使使其其周周围围组组织织造成损伤而加剧其组织反应。造成损伤而加剧其组织反应。n 表表面面的的形形态态结结构构：粗粗糙糙不不均均匀匀的的表表面面会会加加剧剧其其周周围围组组织织的的反应。反应。n 高高分分子子材材料料本本体体的的化化学学结结构构：主主要要影影响响其其体体内内的的老老化化稳稳定定性，而对其组织生物学反应的影响不十分明显。性，而对其组织生物学反应的影响不十分明显。n 材料表面的分子结构和性质。材料表面的分子结构和性质。2024/7/2751第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n5 5、组织与材料界面：、组织与材料界面： 材材料料表表面面与与蛋蛋白白质质等等生生物物大大分分子子及及细细胞胞之之间间的的相相互互作作用用是是导导致致组组织织生生物物学学反反应应的的本本质质所所在在，由由于于材材料料表表面面的的组组成成和和分分子子结结构构以以及及它它所所吸吸附附的的蛋蛋白白质质的的组组成成和和结结构构难难以以测测定定，因因此此，它它们们与与组组织织生生物物学学反反应应十十分分复复杂杂，甚甚至至其其中中有有的的机机理理直直至至目目前前还还不不清清楚楚。但但是是，细细胞胞和和材材料料表表面面的的结结合合方方式式主要有以下几种。主要有以下几种。2024/7/2752第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n5 5、组织与材料界面、组织与材料界面n 暂时附着界面：暂时附着界面：若采用的材料生物相容性较差，当材料植若采用的材料生物相容性较差，当材料植如入人体后肌体组织立即产生强烈的异物反应，组织或细胞如入人体后肌体组织立即产生强烈的异物反应，组织或细胞与材料的附着是短暂的，在较短的时间内就会产生排异反应，与材料的附着是短暂的，在较短的时间内就会产生排异反应，是一种失败的界面附着形式。是一种失败的界面附着形式。n 纤维结合界面：纤维结合界面：若使用的材料生物相容性不佳，或材料的若使用的材料生物相容性不佳，或材料的表面形态与植入部位的要求不符，材料植入人体后会在材料表面形态与植入部位的要求不符，材料植入人体后会在材料的表面形成很厚的结缔组织包裹层，随着时间的延长，上述的表面形成很厚的结缔组织包裹层，随着时间的延长，上述包裹层不仅不消失，而且还逐渐变密，钙化，阻碍了材料与包裹层不仅不消失，而且还逐渐变密，钙化，阻碍了材料与机体组织之间的物质代谢，最终因积液、炎症、坏死等，材机体组织之间的物质代谢，最终因积液、炎症、坏死等，材料被排异，是一种不良的结合形式。料被排异，是一种不良的结合形式。2024/7/2753第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n5 5、组织与材料界面：、组织与材料界面：n 组织接触界面：组织接触界面：生物惰性材料植入体内后，生物惰性材料植入体内后，材料与组织的接触界面有薄层纤维组织形成，材料与组织的接触界面有薄层纤维组织形成，有时还会有不同程度的钙盐沉积，该界面属有时还会有不同程度的钙盐沉积，该界面属于不稳定状态，随着时间的延长纤维层逐渐于不稳定状态，随着时间的延长纤维层逐渐变薄或消失，但在界面处无新生组织生长，变薄或消失，但在界面处无新生组织生长，组织形成缓慢，是一种有效的界面结合形式。组织形成缓慢，是一种有效的界面结合形式。n 组织结合界面：组织结合界面：当材料具有组织诱导性能当材料具有组织诱导性能时，材料与组织之间不仅有良好的接触界面，时，材料与组织之间不仅有良好的接触界面，而且可以诱导新组织的形成，材料与组织之而且可以诱导新组织的形成，材料与组织之间形成稳定的结合界面，是一种理想的结合间形成稳定的结合界面，是一种理想的结合形式。形式。2024/7/2754第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n5 5、组织与材料界面：、组织与材料界面： n生物性结合界面：生物性结合界面：该结合界面要求材料必须具有该结合界面要求材料必须具有人体组织的多相结构和生理活性物质，能参加到生人体组织的多相结构和生理活性物质，能参加到生命过程中的分子、原子的运动变化规律之中，不断命过程中的分子、原子的运动变化规律之中，不断交换能量和物质，进入正常的人体新陈代谢，使材交换能量和物质，进入正常的人体新陈代谢，使材料和肌体组织界面形成生物性的结合，纳入肌体的料和肌体组织界面形成生物性的结合，纳入肌体的一部分而长期生理功能和作用，是最理想的界面结一部分而长期生理功能和作用，是最理想的界面结合形式。合形式。2024/7/2755第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n6、 组织相容性的评价方法组织相容性的评价方法n组组织织相相容容性性的的安安全全性性评评价价的的标标准准，目目前前国国内内刚刚颁颁布布了了一一系系列列的的评评价价方方法法，但但有有一一些些也也可可参参考考，美美国国、英英国国、加加拿拿大大联联合合制制订订的的生生物物相相容容性性评评价价方方法法，现现简单介绍如下：简单介绍如下：n急急性性全全身身毒毒性性：用用材材料料和和/ /或或材材料料浸浸提提液液，通通过过单单一一或或多多种种途途径径，由由动动物物模模型型做做试试验验，评评价价其其有有害害作用，只是对小动物作初步的整体安全性观察作用，只是对小动物作初步的整体安全性观察。n刺刺激激试试验验：利利用用上上述述浸浸提提液液作作家家兔兔皮皮内内刺刺激激试试验验，按按注注射射部部位位红红斑斑、疤疤痛痛与与水水肿肿的的形形成成程程度度把把被被检检品品刺激性分为五个等级。刺激性分为五个等级。2024/7/2756第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n6、 组织相容性的评价方法组织相容性的评价方法n细细胞胞毒毒性性：由由细细胞胞培培养养技技术术、测测定定细细胞胞溶溶解解（死死亡亡），抑抑制制细细胞胞生生长长和和其其它它毒毒性性，在在细细胞胞株株选选用用，细细胞胞培培养养操操作作方方法法以以及及结结果果判判断断均均有有不不少少改改进进，但但迄今仍无一个统一完善的方法。迄今仍无一个统一完善的方法。n局部毒性试验：局部毒性试验：n 将将材材料料植植入入到到适适当当部部位位或或组组织织，观观察察790天天，最最后后用用光光学学显显微微境境和和电电子子显显微微镜镜评评价价材材料料对对活活体体组组织的局部毒性作用，但要有织的局部毒性作用，但要有“标准样标准样”作参比。作参比。2024/7/2757第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n6、 组织相容性的评价方法组织相容性的评价方法n致突试验：致突试验：n用用哺哺乳乳动动物物或或非非哺哺乳乳动动物物细细胞胞培培养养技技术术，测测定定由由材材料料或或/和和材材料料浸浸提提液液引引起起的的基基因因突突变变，染色体结构和数量变化或遣传毒性。染色体结构和数量变化或遣传毒性。n亚亚慢慢性性、慢慢性性毒毒性性：方方法法同同急急性性全全身身毒毒性性试试验验只只是是实实验验的的时时间间，前前者者是是比比动动物物寿寿命命的的10%少少一一天天的的时时间间，后后者者是是不不少少于于动动物物寿寿命命的的10%（如如大大鼠鼠2年年，小小鼠鼠18个个月月，狗狗7年的生存期）。年的生存期）。 2024/7/2758第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n6、 组织相容性的评价方法组织相容性的评价方法n致致癌癌基基因因的的生生物物评评价价：致致癌癌基基因因包包括括芳芳香香胺胺，多多环环结结构构，多多核核芳芳香香族族碳碳水水化化合合物物，碱碱性性物物质质，黄黄曲曲霉霉素素，卤卤化化碳碳水水化化合合物物，金属（金属（Ni，Co，Ca）。）。n由由单单一一途途径径或或多多种种途途径径，在在实实验验动动物物整整个个生生存存期期间间，测测之之材材料料或或/和和材材料料浸浸提提液液对对基基因突变的作用。因突变的作用。n 生生殖殖和和发发育育毒毒性性：主主要要是是对对计计划划生生育育材材料料的的毒毒性性刺刺激激性性试试验验，如如避避孕孕药药物物、缓缓释药物等。释药物等。2024/7/2759第五章第五章 生物相容性生物相容性第三节第三节 组织相容性组织相容性 n 思考题思考题n1 1、材料与组织之间的、材料与组织之间的界面结合形式有几种？界面结合形式有几种？n 并简述其内容。并简述其内容。n2 2、组织相容性材料的、组织相容性材料的基本要求是什么？基本要求是什么？n3 3、为什么说生物大分、为什么说生物大分子改性材料的组织相子改性材料的组织相n 容性一般较好？容性一般较好？2024/7/2760第五章 生物相容性第四节第四节 血液相容性血液相容性2024/7/2761 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性nn 材料方面：类型、形态、表面组成、物理、材料方面：类型、形态、表面组成、物理、n 组织相容性组织相容性 化学及力学性能化学及力学性能 生物系统：动物种类、植入部位、受体状况、生物系统：动物种类、植入部位、受体状况、 n 存留时间和使用环境等存留时间和使用环境等n 抗凝血能力：材料表面抑制血管内血液形成抗凝血能力：材料表面抑制血管内血液形成 生物相容性生物相容性 血液相容性血液相容性 血栓的能力血栓的能力n 不损伤血液成份的功能：即材料对血液的溶血不损伤血液成份的功能：即材料对血液的溶血 n 现象，血小板机能降低，白细胞暂时性现象，血小板机能降低，白细胞暂时性n 减少，白细胞功能不降，对血液成份的减少，白细胞功能不降，对血液成份的 n 破坏。破坏。 n 免疫相容性免疫相容性 材料在与活体接触时，不能影响或破坏活体的材料在与活体接触时，不能影响或破坏活体的 n 免免 疫系统。疫系统。n 2024/7/2762 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n1 1、体液与内环境：、体液与内环境：n 人体内的液体称为体液。约占人体重量的人体内的液体称为体液。约占人体重量的60%60%，其中细胞内占，其中细胞内占2/32/3，称为细胞内液；细胞，称为细胞内液；细胞外的外的1/31/3称为细胞外液，主要分为组织液和血称为细胞外液，主要分为组织液和血浆两大部分。组织液是存在于组织细胞周围的浆两大部分。组织液是存在于组织细胞周围的组织间隙中的液体，包括淋巴液和脑脊液。细组织间隙中的液体，包括淋巴液和脑脊液。细胞所需要的营养物质和氧气均有细胞外液直接胞所需要的营养物质和氧气均有细胞外液直接供给，细胞的代谢产物也直接排至细胞外液中。供给，细胞的代谢产物也直接排至细胞外液中。细胞外液是细胞直接生存的环境，称为人体的细胞外液是细胞直接生存的环境，称为人体的内环境。内环境。2024/7/2763 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n一、血液一、血液n2、血液与内环境的稳定、血液与内环境的稳定n 人体的外环境变化剧烈，但人体的内环境只能在一定人体的外环境变化剧烈，但人体的内环境只能在一定范围内变化，必须维持内环境的相对稳定。内环境的稳范围内变化，必须维持内环境的相对稳定。内环境的稳定是在神经和体液的调节下，通过各器官系统的活动而定是在神经和体液的调节下，通过各器官系统的活动而实现的，是维持正常生命的基本条件。人体的外环境通实现的，是维持正常生命的基本条件。人体的外环境通过胃、肠、肺、肾等与血液进行物质交换，血液又不断过胃、肠、肺、肾等与血液进行物质交换，血液又不断与组织液进行物质交换，而组织也与细胞内液进行物质与组织液进行物质交换，而组织也与细胞内液进行物质交换。交换。 营养物质营养物质 营养物质营养物质人体外环境人体外环境 血液血液 组织液组织液 细胞内液细胞内液 代谢产物代谢产物 代谢产物代谢产物2024/7/2764 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n一、血液一、血液n3、血液的组成及理化性能、血液的组成及理化性能 血液有血浆和血细胞两部分组成。血液有血浆和血细胞两部分组成。 （1） 血浆血浆 血浆的组成：血浆的组成：9092%的水；溶质占的水；溶质占810%（血浆蛋白（血浆蛋白68%；非蛋白有机物；非蛋白有机物12%；无机盐；无机盐0.9%）。蛋白中的白蛋白主要功）。蛋白中的白蛋白主要功能是维持血浆胶体渗透压，球蛋白参与人体的免疫作用，纤维蛋白能是维持血浆胶体渗透压，球蛋白参与人体的免疫作用，纤维蛋白与血液凝固有关，无机盐保持血浆晶体渗透压、酸碱度以及与血液凝固有关，无机盐保持血浆晶体渗透压、酸碱度以及 神经肌神经肌肉的正常兴奋。非蛋白有机物主要是尿酸、尿素、肌酸、肌酐、氨肉的正常兴奋。非蛋白有机物主要是尿酸、尿素、肌酸、肌酐、氨基酸氨和胆红素等。基酸氨和胆红素等。 血浆的渗透压：血浆的渗透压：血浆中的多种溶质颗粒有相当大的渗透压，由晶体血浆中的多种溶质颗粒有相当大的渗透压，由晶体物质（电解质、葡萄糖和尿素等）形成的渗透压叫晶体渗透压，由物质（电解质、葡萄糖和尿素等）形成的渗透压叫晶体渗透压，由胶体物质（蛋白类）形成的渗透压叫胶体渗透压，两者之和叫血浆胶体物质（蛋白类）形成的渗透压叫胶体渗透压，两者之和叫血浆渗透压。渗透压。2024/7/2765 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n一、血液一、血液n3、血液的组成及理化性能、血液的组成及理化性能 （1） 血浆血浆n血浆渗透压的生理意义：血浆渗透压的生理意义：n晶体渗透压的生理意义：毛细管壁能使水分子和晶体物质自由通过，晶体渗透压的生理意义：毛细管壁能使水分子和晶体物质自由通过，所以毛细管两侧（血浆和组织液之间）的晶体渗透压基本相等。红所以毛细管两侧（血浆和组织液之间）的晶体渗透压基本相等。红细胞及一般细胞的细胞膜对物质的通透有一定的选择性，一般水分细胞及一般细胞的细胞膜对物质的通透有一定的选择性，一般水分子能通过，而晶体物质难以通过。若细胞外液的晶体渗透压改变，子能通过，而晶体物质难以通过。若细胞外液的晶体渗透压改变，就会影响水分子进出细胞，因而使细胞的功能和形态发生变化。就会影响水分子进出细胞，因而使细胞的功能和形态发生变化。n若细胞外液的渗透压低于血浆渗透压时，细胞外液中的水分就会进若细胞外液的渗透压低于血浆渗透压时，细胞外液中的水分就会进入红细胞，使红细胞膨胀，体积变大，严重时红细胞会被胀破，使入红细胞，使红细胞膨胀，体积变大，严重时红细胞会被胀破，使血红蛋白逸出，这种现象就叫溶血。血红蛋白逸出，这种现象就叫溶血。2024/7/2766 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n一、血液一、血液n3、血液的组成及理化性能、血液的组成及理化性能 （1） 血浆血浆n胶体渗透压的生理意义：胶体渗透压一般较小，胶体渗透压的生理意义：胶体渗透压一般较小，在正常情况下血浆蛋白是不能通过毛细血管壁的，在正常情况下血浆蛋白是不能通过毛细血管壁的，一般血浆中的蛋白浓度也比组织液中的蛋白浓度一般血浆中的蛋白浓度也比组织液中的蛋白浓度高，因此可使组织液中水分进入血管内，保持血高，因此可使组织液中水分进入血管内，保持血管内的血容量。若胶体渗透压下降，由组织液进管内的血容量。若胶体渗透压下降，由组织液进入毛细血管的水份减少，而保留在细胞间隙中的入毛细血管的水份减少，而保留在细胞间隙中的水份增多，形成水肿，反之引起组织脱水。水份增多，形成水肿，反之引起组织脱水。2024/7/2767 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n一、血液一、血液n3、血液的组成及理化性能、血液的组成及理化性能n（2）血细胞血细胞: 红细胞、白细胞和血小板红细胞、白细胞和血小板n红细胞：红细胞：无细胞核和细胞器，呈双凹型圆盘，中间薄，边缘厚，直无细胞核和细胞器，呈双凹型圆盘，中间薄，边缘厚，直径约径约8微米，主要功能是输送氧气和二氧化碳，对血液的酸碱度有微米，主要功能是输送氧气和二氧化碳，对血液的酸碱度有缓冲作用，发挥作用的是红细胞中的血红蛋白。细胞数量缓冲作用，发挥作用的是红细胞中的血红蛋白。细胞数量（5.0101012/L)，当红细胞数量或血红蛋白含量低于正常范围当红细胞数量或血红蛋白含量低于正常范围时成为贫血时成为贫血n白细胞：白细胞：无色有核细胞，体积比红细胞大，在血液中呈球型，数量无色有核细胞，体积比红细胞大，在血液中呈球型，数量较少，（较少，（4.010109/L)。白细胞数量变化相对红细胞而言要大，白细胞数量变化相对红细胞而言要大，但也有相对的稳定值，疾病会使其变化较大。白细胞的功能通过吞但也有相对的稳定值，疾病会使其变化较大。白细胞的功能通过吞噬及免疫反应，实现人体的防御功能。噬及免疫反应，实现人体的防御功能。n血小板：血小板：骨髓中细胞质脱落下来的小块，呈双面凸起的圆形或椭圆骨髓中细胞质脱落下来的小块，呈双面凸起的圆形或椭圆型，无细胞核，直径型，无细胞核，直径24微米，成人的血小板数量微米，成人的血小板数量100300109/L，血小板的功能主要是促进止血和参与凝血。血小板的功能主要是促进止血和参与凝血。2024/7/2768 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n一、血液一、血液n3、血液的组成及理化性能、血液的组成及理化性能n（3）血量、血型与血压：）血量、血型与血压：n血量：血量：人体内的血液总量，约为体重人体内的血液总量，约为体重78%。血管中流动的血液叫。血管中流动的血液叫循环血液；滞留在肝、肺、腹腔静脉以及皮下静脉，流动较慢，血循环血液；滞留在肝、肺、腹腔静脉以及皮下静脉，流动较慢，血细胞比容较高的血量叫储存血量；失血细胞比容较高的血量叫储存血量；失血10%，血压不会明显下降，血压不会明显下降，失血失血20%，会出现临床症状，若失血，会出现临床症状，若失血30%，又不能及时抢救，会，又不能及时抢救，会有生命危险。有生命危险。n血型：血型：血型是细胞膜上特异抗原的类型。红细胞，白细胞和血小板血型是细胞膜上特异抗原的类型。红细胞，白细胞和血小板以及一般组织都有血型。血型分为两个系统：以及一般组织都有血型。血型分为两个系统：ABO血型系统和血型系统和Rh血型系统血型系统,前者是依据红细胞膜上凝集原的有无和类型划分，后者前者是依据红细胞膜上凝集原的有无和类型划分，后者的抗原结构比较复杂，分为的抗原结构比较复杂，分为C c D d E e六种血型。六种血型。2024/7/2769 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n一、血液一、血液n（3）血量、血型与血压）血量、血型与血压n血型的一般常识：血型的一般常识：n 双亲和子女间血型的关系双亲和子女间血型的关系n双亲血型双亲血型 子女可能有的血型子女可能有的血型 子女不可能有的血型子女不可能有的血型nOO O A B ABnOA O A B ABnOB O B A ABnOAB A B O AB nAA O A B ABnAB O A B ABnAAB A B AB OnBB O B A ABnBAB A B AB OnABAB A B AB O2024/7/2770 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n（3）血量、血型与血压）血量、血型与血压n血压：血压：液体在管内的流动的动力是管道两端存在的压力差，同样血液体在管内的流动的动力是管道两端存在的压力差，同样血液在血管的流动也靠压力差，动脉中的压力最高，小动脉、毛细管液在血管的流动也靠压力差，动脉中的压力最高，小动脉、毛细管中的压力依次减小，静脉中压力最低，正是这种压力差，促使血液中的压力依次减小，静脉中压力最低，正是这种压力差，促使血液从动脉经毛细血管流向静脉，最后返回心脏。血管内的压力就是血从动脉经毛细血管流向静脉，最后返回心脏。血管内的压力就是血压，一般是指动脉血压（血液对动脉血管壁的侧压力）。压，一般是指动脉血压（血液对动脉血管壁的侧压力）。n在每一心动周期中，动脉血压随着心室的收缩和舒张而发生规律性在每一心动周期中，动脉血压随着心室的收缩和舒张而发生规律性的波动。心收缩时动脉血压升高，达到的最高值称为收缩压；心舒的波动。心收缩时动脉血压升高，达到的最高值称为收缩压；心舒张时动脉血压达到的最低值称为舒张压。张时动脉血压达到的最低值称为舒张压。n正常人收缩牙正常人收缩牙90130mmHg 舒张压舒张压6080mmHg （1mmHg=0.133kPa) 2024/7/2771 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n二、血液的凝固与抗凝二、血液的凝固与抗凝n1、血液凝固：、血液凝固：血液流出血管后，逐渐由流体状态转变为不能流动血液流出血管后，逐渐由流体状态转变为不能流动的胶冻状的血块，这一过程称为凝血。凝血过程需要许多称为凝血的胶冻状的血块，这一过程称为凝血。凝血过程需要许多称为凝血因子的物质参与，一般认为有因子的物质参与，一般认为有12种，除一种是钙离子外，其余均为种，除一种是钙离子外，其余均为蛋白质。蛋白质。n2、血液凝固的基本过程：、血液凝固的基本过程： 凝血过程基本上分为三个阶段：凝血过程基本上分为三个阶段：n凝血酶原激活有两个途径：凝血酶原激活有两个途径：n完全依赖血浆内的凝血因子逐步使因子完全依赖血浆内的凝血因子逐步使因子X激活而发生凝血的过程称激活而发生凝血的过程称为为内源性凝血内源性凝血；需要依靠血管外组织释放的因子；需要依靠血管外组织释放的因子III来参与因子来参与因子X激激活的过程称为活的过程称为外源性凝血外源性凝血。凝血酶原激凝血酶原激活物的形成活物的形成凝血酶原转凝血酶原转变为凝血酶变为凝血酶纤维蛋白原转纤维蛋白原转化为纤维蛋白化为纤维蛋白2024/7/2772 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n二、血液的凝固与抗凝二、血液的凝固与抗凝n2、血液凝固的基本过程：、血液凝固的基本过程：n（1）凝血酶原激活物的形成）凝血酶原激活物的形成n内源性凝血内源性凝血 ：当血管壁损伤暴露出胶原纤维时，能促使血小板破裂当血管壁损伤暴露出胶原纤维时，能促使血小板破裂并释放血小板因子，此因子在钙离子与血浆中的有关因子相互作用并释放血小板因子，此因子在钙离子与血浆中的有关因子相互作用下凝血酶原激活物形成（凝血酶原酶复合物），称为内源性凝血。下凝血酶原激活物形成（凝血酶原酶复合物），称为内源性凝血。n外源性凝血：外源性凝血：当血管破裂伴随血管外组织损伤时，组织细胞释放出当血管破裂伴随血管外组织损伤时，组织细胞释放出组织因子组织因子III进入血液进入血液, 在钙离子存在下互相作用形成凝血酶原酶复在钙离子存在下互相作用形成凝血酶原酶复合物，称为外源性凝血。合物，称为外源性凝血。n（2）凝血酶原转化为凝血酶：）凝血酶原转化为凝血酶：存在与血浆中的凝血酶原是没有活存在与血浆中的凝血酶原是没有活性的，而凝血酶原复合物可催化凝血酶原转化为具有活性的凝血酶。性的，而凝血酶原复合物可催化凝血酶原转化为具有活性的凝血酶。n（3）纤维蛋白的形成：）纤维蛋白的形成：血浆中呈溶解状态的纤维蛋白原在凝血酶血浆中呈溶解状态的纤维蛋白原在凝血酶和钙离子的作用下，转变成不溶性的丝状纤维蛋白。这些丝状的不和钙离子的作用下，转变成不溶性的丝状纤维蛋白。这些丝状的不溶纤维蛋白相互交织成网，将细胞网络在内形成血凝块。溶纤维蛋白相互交织成网，将细胞网络在内形成血凝块。2024/7/2773 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n2、血液凝固的基本过程两个系统示意图：n 内源性凝固系统 外源性凝固系统纤维蛋白不溶性细丝状蛋白形成血栓组织损伤产生组织因子（组织凝血活素与血液中一些凝血因子在Ca+存在下相互作用组织凝血酶原激活物存在于血浆中的许多凝血因子，以与损伤的血管表面接触为起点，在血小板因子和Ca+存在下，相互作用，形成血浆酶原激活物血浆凝血因子与血小板因子血浆凝血因子+组织因子（有I-X种）Ca+Ca+血浆凝血酶原激活物组织凝血酶原激活物在肝脏中合成，存在于血浆中，但在血浆中无活性凝血酶原Ca+凝血酶原激活凝血酶Ca+凝血酶纤维蛋白原网罗血细胞2024/7/2774 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n二、血液的凝固与抗凝二、血液的凝固与抗凝n3、人体的抗凝血机制：、人体的抗凝血机制：正常情况下，血液是不会在血管中凝固正常情况下，血液是不会在血管中凝固的，原因很多，主要有以下几个方面：的，原因很多，主要有以下几个方面：na.血血管管内内膜膜的的多多相相结结构构使使其其具具有有亲亲水水、光光滑滑、荷荷电电等等特特点点，从从而而不破坏血小板，也不使血浆蛋白变性，不激活凝血因子。不破坏血小板，也不使血浆蛋白变性，不激活凝血因子。nb.血血流流速速度度快快，血血小小板板不不易易在在血血管管壁壁上上大大量量粘粘附附，血血浆浆中中的的凝凝血血因子也不易在局部聚集而相互作用。因子也不易在局部聚集而相互作用。nc.人人体体内内含含有有血血液液凝凝固固的的物物质质。如如肝肝素素、抗抗凝凝血血酶酶、纤纤维维蛋蛋白白溶酶（使纤维蛋白重新断裂而溶解）。溶酶（使纤维蛋白重新断裂而溶解）。nd.其其它它物物理理、化化学学方方法法：血血液液降降温温可可减减缓缓凝凝血血速速度度，如如设设法法除除去去Ca+，（，（如草酸盐），柠檬酸可与如草酸盐），柠檬酸可与Ca+形成终合物。形成终合物。2024/7/2775 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n二、血液的凝固与抗凝二、血液的凝固与抗凝n4、血液凝固的加速与抗凝；、血液凝固的加速与抗凝；n加速凝血的方法：加速凝血的方法：利用粗糙面（温盐水纱布或明胶海棉等）压迫利用粗糙面（温盐水纱布或明胶海棉等）压迫伤口，因为粗糙面可以激活某些因子和促使血小板解体，温热能伤口，因为粗糙面可以激活某些因子和促使血小板解体，温热能加速酶促反应，有利于止血。注射维生素加速酶促反应，有利于止血。注射维生素K可加速肝脏合成某些可加速肝脏合成某些因子，加速凝血。因子，加速凝血。n延缓或防止凝血的方法：延缓或防止凝血的方法：在凝血过程中，钙离子始终起催化作用，在凝血过程中，钙离子始终起催化作用，是造成凝血的关键因素，所以，消除血液中的钙离子可延缓凝血，是造成凝血的关键因素，所以，消除血液中的钙离子可延缓凝血，甚至可以防止血液的凝固。一般用草酸或柠檬酸盐，与钙离子形甚至可以防止血液的凝固。一般用草酸或柠檬酸盐，与钙离子形成沉淀或络合物。成沉淀或络合物。2024/7/2776 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n二、血液的凝固与抗凝二、血液的凝固与抗凝n5、纤维蛋白的溶解：、纤维蛋白的溶解：n已经凝固的血块，在一定的条件下可以重已经凝固的血块，在一定的条件下可以重新液化，该液化过程叫做纤维蛋白溶解新液化，该液化过程叫做纤维蛋白溶解（简称纤溶）。纤溶的过程有两个基本阶（简称纤溶）。纤溶的过程有两个基本阶段：段：血浆中的纤溶酶原激活物纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白原纤溶酶纤维蛋白降解产物2024/7/2777 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n三、材料导致的凝血三、材料导致的凝血材料与血液接触血血浆浆蛋蛋白白快快速速吸吸附附在在材材料料表表面面，产产生生白白蛋蛋白白、球球蛋蛋白白及及各各种种蛋蛋白白的的竞竞争吸附。争吸附。球蛋白纤维蛋白原导致凝血血血小小板板吸吸附附，血血小小板板在在材材料料表表面面受受到到刺刺激激，激激活活变变得得粘粘性性，变变形形，由由圆圆形形变变成成有有伪伪足足的的多多孔孔状状圆圆形形进进而而释释放放APP*，使使更更多多的的血血小小板板变形。变形。血栓的形成凝 血 因 子 被 活化凝血因子X被活化血纤维蛋白沉积血血板板小小放放出出凝凝血血因因子子，血血小小板板变变形形、聚聚集集后后释释放放血血小小板板因因子子，血血小小板板因因子子*，这这两两种种因因子子促促进进血血液液凝凝固固，与与此此同同时时，血血小小板板变变形形，表表面面膜膜破破裂裂，释释放放血血小小板板因因子子，引引发发内内源源性激活。性激活。红血球粘附红细胞发生破坏产生溶血溶血产生的红细胞素2024/7/2778 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n四、材料的结构与血液相容性之间的关系四、材料的结构与血液相容性之间的关系n含水结构：含水或亲水性材料表面具有较好的抗凝血性能。含水结构：含水或亲水性材料表面具有较好的抗凝血性能。n 众众所所周周知知，血血管管壁壁具具有有良良好好的的血血液液相相容容性性，只只要要了了解解血血管管内内壁壁的的形形态态，就就能能更更好好的的了了解解含含水水结结构构对对血血液液相相容容性性的的影影响响。血血管管壁壁的的界界面面自自由由能能非非常常低低，大大约约在在0.10.3 Pa，如如此此低低的的界界面面自自由由能能是是血血管壁与血液相容的重要原因。管壁与血液相容的重要原因。n 血血管管壁壁内内皮皮细细胞胞最最外外层层含含有有大大量量的的碳碳水水化化合合物物，如如含含有有羟羟基基基基因因的的糖糖链链，它它处处在在异异常常的的吸吸水水膨膨润润状状态态，向向细细胞胞外外液液伸伸展展，该该糖糖链链富富含含水水类类似似于于水水凝凝胶胶，厚厚度度大大约约100300A，凝凝胶胶层层的的水水与与血血管管内内皮皮、血血小小板板、红红细细胞胞中中的的水水处处同同一一状状态态，因因而而血血管管内内皮皮、细细胞胞成成分分和和血血的的界界面面能能极极，低低界界面面上上无无蛋蛋白白质质吸吸附附和和变变性性。因因而而不不会会吸吸附附血血小小板板，不会形成凝血因子，应具有较好的抗凝血性不会形成凝血因子，应具有较好的抗凝血性能。能。n 一般而言，水凝胶中的含水率影响血小板的吸附与变性。一般而言，水凝胶中的含水率影响血小板的吸附与变性。2024/7/2779 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n四、材料的结构与血液相容性之间的关系四、材料的结构与血液相容性之间的关系n表面电荷表面电荷n 正正常常血血管管壁壁内内皮皮电电位位为为-8-8-13-13mvmv，血血管管内内皮皮细细胞胞损损伤伤后后胶胶原原组组织织外外露露，电电位位变变为为正正电电。随随即即形形成成血血栓栓。细细胞胞电电泳泳的的测测定定可可知知：红红细细胞胞、白白细细胞胞、血血小小板板在在泳泳场场中中均均向向阳阳极极移移动动，它它们们表表面面均均带带负负电电荷荷。对对凝凝血血影影响响较较大大的的血血小小板板研研究究证证明明血血小小板板表表面面含含有有唾唾液液酸酸而而带带负负电电荷荷。因因此此，带带负负电电的的红红白白细细胞胞、血血小小板板在在带带有有适适当当负负电电荷荷的的材材料料表表面面上上，粘粘附附较较为为困困难难，但但是是容容易易粘粘附附在在表表面面带带有有正电荷的材料上，进而继发凝血与血栓形成正电荷的材料上，进而继发凝血与血栓形成。2024/7/2780 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n四、材料的结构与血液相容性之间的关系四、材料的结构与血液相容性之间的关系n表面电荷表面电荷n 从从减减少少血血小小板板粘粘附附角角度度看看，负负电电荷荷表表面面可可以以提提高高材材料料的的抗抗凝凝血血性性，但但是是与与此此相相反反，内内源源性性凝凝血血因因子子在在带带负负电电荷荷的的材材料料上上易易活活化化并并进进而而激激发发血血小小板板活活化化，这这意意味味着着表表面面带带有有负负电电荷荷的的材材料料不不一定就具有好的抗凝血能力。一定就具有好的抗凝血能力。n 2024/7/2781 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n四、材料的结构与血液相容性之间的关系四、材料的结构与血液相容性之间的关系n表面电荷n怎样的表面才能具有良好的抗凝血性呢？n 内源性凝血因子接触活化过程中，内源性凝血因子接触活化过程中，PK与因与因子子、HMW复合物的尺寸在复合物的尺寸在50100A左右，左右，而血小板的尺寸是而血小板的尺寸是23um，所以有人提出具有所以有人提出具有抗凝血性的材料表面应具有负、正离子镶嵌结构，抗凝血性的材料表面应具有负、正离子镶嵌结构，在此构造下，为抑制血小板粘附材料总体呈负电在此构造下，为抑制血小板粘附材料总体呈负电状，而在局部微观上为防止凝血因子活化，在状，而在局部微观上为防止凝血因子活化，在100A范围内带正电荷。范围内带正电荷。 2024/7/2782 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n四、材料的结构与血液相容性之间的关系四、材料的结构与血液相容性之间的关系n表面张力与界面自由能表面张力与界面自由能n （I）表面张力表面张力：指物质表面层微粒间存在的一种平：指物质表面层微粒间存在的一种平行于表平面的力。它导致液体表面的紧缩，从而维持了行于表平面的力。它导致液体表面的紧缩，从而维持了最小表面积的一定界面，即表面张力的大小反最小表面积的一定界面，即表面张力的大小反 映了表面映了表面自动收缩趋势的大小。自动收缩趋势的大小。 （II）比表面自由能：比表面自由能：表示产生单位面积新表面使体表示产生单位面积新表面使体内自由能的增加。或者表示物质在本体相内的微粒移位内自由能的增加。或者表示物质在本体相内的微粒移位至表面层（非膨胀）而形成单位面积新表面所需消耗的至表面层（非膨胀）而形成单位面积新表面所需消耗的可逆功。对于平衡表面，表面张力与表面自由能在数学可逆功。对于平衡表面，表面张力与表面自由能在数学n值上是相等的，只是在作用上概念不同。值上是相等的，只是在作用上概念不同。 2024/7/2783 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n四、材料的结构与血液相容性之间的关系四、材料的结构与血液相容性之间的关系n表面张力与界面自由能表面张力与界面自由能n（III）接触角和湿润式浸润接触角和湿润式浸润n所谓接触角，即从固所谓接触角，即从固液液气三相的交界处，气三相的交界处，n由固液界面经过液体内部至液由固液界面经过液体内部至液气界面的夹气界面的夹n角称为接触角（角称为接触角（）。）。n90，可以认为液体对本身躺着的固体是不湿润的。可以认为液体对本身躺着的固体是不湿润的。n90，即为可被湿润，即为可被湿润，越小液体对固体的湿润程度越大。越小液体对固体的湿润程度越大。n当当=0或或=180时，则称为完全湿润和完全不湿润。时，则称为完全湿润和完全不湿润。n当当=0固固液液界界面面的的粘粘附附力力与与液液体体的的内内聚聚功功等等同同，在在这这种种情情况况下下，S-S，L-L和和S-L间间分分子子的的的的相相互互作作用用力力是是相相同同的的，当当=180时时，液液固固两两相相之之间间没没有有相相互互作作用用，固固体体不不被被液液体体浸浸润润。浸浸润润：固固体体浸浸入入液液体体，使使原原有有的的g-s界界面面由由液液固固界界面面所所代代替替，甚甚至至在在某某些些多多孔孔性性生物的孔隙也浸入大量的液体，这个过程称为浸润。生物的孔隙也浸入大量的液体，这个过程称为浸润。2024/7/2784 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n表面张力与界面自由能表面张力与界面自由能n（III）接触角和湿润式浸润接触角和湿润式浸润n研研究究表表明明，材材料料表表面面张张力力值值越越大大，凝凝血血时时间间越越短短，也也就就是是表表面面能能越越大大，固固体体表表面面和和血血液液接接触触越越容容易易凝凝血血形形成成血血栓栓，因因为为表表面面能能低低的的材材料料具具有有抑抑制制血血小小板板粘粘附附的的作作用用。但但也也有有例例外外：各各向向同同性性碳碳临临界界表表面面张张力力较较高高约约为为5.0 Pa，而而嵌嵌段段聚聚醚醚聚聚氨氨酯酯和和聚聚酯酯聚聚甲甲基基硅硅氧氧烷烷共共聚聚物物的的临临界界表表面面张张力力大大约约为为2.32.8Pa，若若单单从从表表面面张张力力判判断断，各各向向同性碳的抗凝血性能应较差，但事实与其相反。同性碳的抗凝血性能应较差，但事实与其相反。2024/7/2785 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n四、材料的结构与血液相容性之间的关系四、材料的结构与血液相容性之间的关系n亲水性和疏水性亲水性和疏水性n材材料料表表面面与与血血液液接接触触后后，由由于于血血液液中中蛋蛋白白浓浓度度大大于于血血小小板板，蛋蛋白白扩扩散散速速度度也也大大于于血血小小板板，所所以以材材料料表表面面首首先先吸吸附附血血浆浆蛋蛋白白，而而后后是是血血小小板板粘粘附附，释释放放血血小小板板因因子子而而凝凝血血。一一般般而而言言，亲亲水水性性表表面面要要比比疏疏水水性性表表面面吸吸附附蛋蛋白白量量少少，但但也也有有人人发发现现，不不同同性性能能的的材材料料表表面面表表现现出出对对不不同同蛋蛋白白的的吸吸附附性性能能，如如：白白蛋蛋白白易易吸吸附附在在亲亲水水区区，阻阻止止血血小小板粘附，板粘附，-球蛋白在疏水区选择吸附，易使血小板粘附。球蛋白在疏水区选择吸附，易使血小板粘附。n超超疏疏水水表表面面同同样样具具有有较较好好的的血血液液相相容容性性，可可能能是是因因为为界界面面自自由由能能太太大大，蛋蛋白白不不易易在在表表面面吸吸附附，即即材材料料表表面面与与蛋蛋白白或或血血小小板板之之间间的的粘粘附附功远远小于血液内部的内聚功。功远远小于血液内部的内聚功。2024/7/2786 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n四、材料的结构与血液相容性之间的关系四、材料的结构与血液相容性之间的关系n亲水性和疏水性亲水性和疏水性n 材料表面亲、疏水键段的运动能力亦是影响抗凝材料表面亲、疏水键段的运动能力亦是影响抗凝血性能的一个重要因素，只要其表面高分子键段的运动血性能的一个重要因素，只要其表面高分子键段的运动接近液体状态，血小板就很难粘附在这类材料的表面，接近液体状态，血小板就很难粘附在这类材料的表面，即使材料的含水率一样，表面分子运动能力大的材料上即使材料的含水率一样，表面分子运动能力大的材料上所粘附的血小板亦小。若将材料表面分子的运动与上述所粘附的血小板亦小。若将材料表面分子的运动与上述水的运动情况结合起来考虑，对研究血小板在材料表面水的运动情况结合起来考虑，对研究血小板在材料表面的粘附问题是很有意义的。的粘附问题是很有意义的。 2024/7/2787 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n四、材料的结构与血液相容性之间的关系四、材料的结构与血液相容性之间的关系n相分离结构相分离结构n 生生物物体体血血管管内内壁壁宏宏观观上上看看是是极极其其光光滑滑的的，微微观观上上看看血血管管壁壁由由皮皮细细胞胞表表面面膜膜是是一一个个双双层层脂脂质质的的液液体体基基质质层层中中间间镶镶嵌嵌各各类类糖糖蛋蛋白白和和糖糖脂脂质质，这这种种宏宏观观光光滑滑、微微观观多多相相分分离离的的结结构构，使使其其血血管管壁壁具具有有良良好好的的血液相容性。血液相容性。n 相相分分离离时时，对对条条纹纹结结构构而而言言，层层隔隔为为300500时时显显示示出出较较好好的的血血小小板板抑抑制制效效果果，但但层层隔隔增增大大时时，血血小小板板的的粘粘附附数数增增加加，对对于于海海岛岛结结构构的的岛岛的的尺尺寸寸为为0.2 um最最佳佳岛岛的的,尺尺寸寸增增加加，也也会会使使血血小小板板粘粘附增加，变形增大。附增加，变形增大。2024/7/2788 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n四、材料的结构与血液相容性之间的关系四、材料的结构与血液相容性之间的关系n相分离结构相分离结构n相分离具有良好血液相容性的原因可能有三方面：相分离具有良好血液相容性的原因可能有三方面：n a）材材料料表表面面呈呈现现某某种种特特定定形形态态表表面面，软软链链段段富富集集能能优优先先吸吸附附血血浆浆蛋蛋白白中中白白蛋蛋白白，这这种种白白蛋蛋白白表表面面产产生生抑抑制制血小板粘附工作，防止凝血。血小板粘附工作，防止凝血。nb）具具有有微微相相分分离离结结构构的的材材料料表表面面很很少少使使血血小小板板变变形形，因此能抑制血小板血栓的形成。因此能抑制血小板血栓的形成。nc）膜表面有软段富集效应，这种软链段区遮盖硬链段区膜表面有软段富集效应，这种软链段区遮盖硬链段区的特点能降低凝固因子的接触活化。的特点能降低凝固因子的接触活化。 2024/7/2789 复 习 1 1、概念、概念 材料在生理环境中，生物体材料在生理环境中，生物体会对材料产生一定的生物学反应，会对材料产生一定的生物学反应，同时材料也会作用于生物体而产同时材料也会作用于生物体而产生一定的作用，用以表征生物体生一定的作用，用以表征生物体与材料之间相互作用的生物学行与材料之间相互作用的生物学行为就是生物相容性。为就是生物相容性。2024/7/27902、材料与生物系统相互作用的两个方面、材料与生物系统相互作用的两个方面n一是材料反应：一是材料反应：即活体系统对材料的作用，包括即活体系统对材料的作用，包括生物环境对材料的腐蚀、降解、磨损和退化，生物环境对材料的腐蚀、降解、磨损和退化，甚至破坏。甚至破坏。n二是宿主反应：二是宿主反应：即材料对活体系统的作用，包括即材料对活体系统的作用，包括局部和全身反应，如炎症、细胞毒性、凝血、局部和全身反应，如炎症、细胞毒性、凝血、过敏、致癌、畸形和免疫反应等，其结果可能过敏、致癌、畸形和免疫反应等，其结果可能导致对机体的中毒和机体对材料的排斥。导致对机体的中毒和机体对材料的排斥。 复 习2024/7/2791复复 习习n3 材料方面：类型、形态、表面组成、材料方面：类型、形态、表面组成、 n 物理、化学及力学性能物理、化学及力学性能n 生物系统：动物种类、植入部位、受生物系统：动物种类、植入部位、受n 体状况、体状况、 存留时间和使用环境等存留时间和使用环境等n n 抗凝血能力：材料表面抑制血管内血抗凝血能力：材料表面抑制血管内血n 液形成血栓的能力液形成血栓的能力 不损伤血液成份的功能：即材料对血液的溶血不损伤血液成份的功能：即材料对血液的溶血n 现象，血小板机能降低，白细胞暂时现象，血小板机能降低，白细胞暂时n 性减少，白细胞功能不降，对血液性减少，白细胞功能不降，对血液n 成份的破坏。成份的破坏。n 材料在与活体接触时，不能影响或破坏活体的材料在与活体接触时，不能影响或破坏活体的 n 免免 疫系统。疫系统。 组织相容性组织相容性生物相容性生物相容性血液相容性血液相容性免疫相容性免疫相容性2024/7/2792复复 习习4 4、材料在、材料在组织中的反应过程组织中的反应过程 化学过程化学过程 物理过程物理过程浸出物、降解物的作用浸出物、降解物的作用 比表面、形状、光滑度及运动作用比表面、形状、光滑度及运动作用 轻微炎症轻微炎症 细胞消化细胞消化 纤维被膜纤维被膜 纤维长入纤维长入 含有有毒物质含有有毒物质 严重炎症严重炎症 过度纤维变性过度纤维变性 组织坏死，产生肉芽肿或肿瘤组织坏死，产生肉芽肿或肿瘤2024/7/2793复复 习习 n5 5 材料与周围组织的作用材料与周围组织的作用材料植入体内材料植入体内如心血管外体系如心血管外体系炎炎症症细细胞胞消消化化或或酶酶解解植植入入体体、转转化化成成代代谢谢物物排排出体外出体外形形成成由由外外物物的的组组织织囊囊胶胶原原纤纤维维会会包包围围植植入入体体，形形成成被被膜膜，把把正正常常组组织织与与植植入入体隔开体隔开不不 会会 被被 很很快快 代代 谢谢 掉掉（无毒）（无毒）材材料料含含有有毒毒物物质质会会造造成成组组织织坏坏死死发发生生突突变变引起癌症引起癌症高高分分子子植植入入体体往往往往与与囊囊之之间间附附着着极极少少，受外力时会产生受外力时会产生纤维囊变原，影响组织的局部供血系统引起肿瘤纤维囊变原，影响组织的局部供血系统引起肿瘤纤维囊钙化变硬，引起机械性不匹配即发生疼痛纤维囊钙化变硬，引起机械性不匹配即发生疼痛由于缺乏正常的供血，植入部可发生持续性感染由于缺乏正常的供血，植入部可发生持续性感染由由于于循循环环不不畅畅、材材料料变变性性产产物物会会蓄蓄积积在在纤纤维维囊囊内内，形成肿胀。形成肿胀。2024/7/2794复复 习习n6 6、组织相容性基本要求、组织相容性基本要求n 材料不仅要完成所需要的功能，而且在提内还材料不仅要完成所需要的功能，而且在提内还必须是惰性的必须是惰性的组织与材料之间无任何作用，因而组织与材料之间无任何作用，因而对组织无任何影响。（早期论点：材料越惰性，组对组织无任何影响。（早期论点：材料越惰性，组织对材料的容纳程度越大）。织对材料的容纳程度越大）。被动的容纳！被动的容纳！n 在临床实验中发现，植入体内的材料必须与相在临床实验中发现，植入体内的材料必须与相邻的组织有密切的结合才能发挥长期的功效和较好邻的组织有密切的结合才能发挥长期的功效和较好的稳定性，因此材料表面因具有较好的反应活性以的稳定性，因此材料表面因具有较好的反应活性以保证材料与组织之间有较好的结合。保证材料与组织之间有较好的结合。主动的结合！主动的结合！n 本体材料尽量惰性，材料表面有好的反应活性本体材料尽量惰性，材料表面有好的反应活性2024/7/2795复复 习习n7 7、组织与材料界面、组织与材料界面n 暂时附着界面：暂时附着界面：若采用的材料生物相容性较差，当材料植若采用的材料生物相容性较差，当材料植如入人体后肌体组织立即产生强烈的异物反应，组织或细胞如入人体后肌体组织立即产生强烈的异物反应，组织或细胞与材料的附着是短暂的，在较短的时间内就会产生排异反应，与材料的附着是短暂的，在较短的时间内就会产生排异反应，是一种失败的界面附着形式。是一种失败的界面附着形式。n 纤维结合界面：纤维结合界面：若使用的材料生物相容性不佳，材料植入若使用的材料生物相容性不佳，材料植入人体后会在材料的表面形成很厚的结缔组织包裹层，随着时人体后会在材料的表面形成很厚的结缔组织包裹层，随着时间的延长，上述包裹层不仅不消失，而且还逐渐变密，钙化，间的延长，上述包裹层不仅不消失，而且还逐渐变密，钙化，阻碍了材料与机体组织之间的物质代谢，最终因积液、炎症、阻碍了材料与机体组织之间的物质代谢，最终因积液、炎症、坏死等，材料被排异，是一种不良的结合形式。坏死等，材料被排异，是一种不良的结合形式。2024/7/2796复复 习习n 组织接触界面：组织接触界面：生物惰性材料植入体内后，材料与生物惰性材料植入体内后，材料与组织的接触界面有薄层纤维组织形成，有时还会有不组织的接触界面有薄层纤维组织形成，有时还会有不同程度的钙盐沉积，该界面属于不稳定状态，随着时同程度的钙盐沉积，该界面属于不稳定状态，随着时间的延长纤维层逐渐变薄或消失，但在界面处无新生间的延长纤维层逐渐变薄或消失，但在界面处无新生组织生长，组织形成缓慢，是一种有效的界面结合形组织生长，组织形成缓慢，是一种有效的界面结合形式。式。n 组织结合界面：组织结合界面：当材料具有组织诱导性能时，材料当材料具有组织诱导性能时，材料与组织之间不仅有良好的接触界面，而且可以诱导新与组织之间不仅有良好的接触界面，而且可以诱导新组织的形成，材料与组织之间形成稳定的结合界面，组织的形成，材料与组织之间形成稳定的结合界面，是一种理想的结合形式。是一种理想的结合形式。n生物性结合界面：生物性结合界面：该结合界面要求材料必须具有人体该结合界面要求材料必须具有人体组织的多相结构和生理活性物质，能参加到生命过程组织的多相结构和生理活性物质，能参加到生命过程的运动变化规律之中，不断交换能量和物质，进入正的运动变化规律之中，不断交换能量和物质，进入正常的人体新陈代谢，使材料和肌体组织界面形成生物常的人体新陈代谢，使材料和肌体组织界面形成生物性的结合，纳入肌体的一部分，是最理想的界面结合性的结合，纳入肌体的一部分，是最理想的界面结合形式。形式。2024/7/2797复复 习习n8、血液凝固的基本过程：、血液凝固的基本过程：n（1）凝血酶原激活物的形成）凝血酶原激活物的形成n内源性凝血内源性凝血 ：当血管壁损伤暴露出胶原纤维时，能促使血小板破裂当血管壁损伤暴露出胶原纤维时，能促使血小板破裂并释放血小板因子，称为内源性凝血。并释放血小板因子，称为内源性凝血。n外源性凝血：外源性凝血：当血管破裂伴随血管外组织损伤时，组织细胞释放出当血管破裂伴随血管外组织损伤时，组织细胞释放出组织因子组织因子III进入血液进入血液, 在钙离子存在下互相作用形成凝血酶原酶复在钙离子存在下互相作用形成凝血酶原酶复合物，称为外源性凝血。合物，称为外源性凝血。n（2）凝血酶原转化为凝血酶：）凝血酶原转化为凝血酶：存在与血浆中的凝血酶原是没有活存在与血浆中的凝血酶原是没有活性的，而凝血酶原复合物可催化凝血酶原转化为具有活性的凝血酶。性的，而凝血酶原复合物可催化凝血酶原转化为具有活性的凝血酶。n（3）纤维蛋白的形成：）纤维蛋白的形成：血浆中呈溶解状态的纤维蛋白原在凝血酶血浆中呈溶解状态的纤维蛋白原在凝血酶和钙离子的作用下，转变成不溶性的丝状纤维蛋白。这些丝状的不和钙离子的作用下，转变成不溶性的丝状纤维蛋白。这些丝状的不溶纤维蛋白相互交织成网，将细胞网络在内形成血凝块。溶纤维蛋白相互交织成网，将细胞网络在内形成血凝块。2024/7/2798复复 习习n9、材料导致的凝血、材料导致的凝血材料与血液接触血血浆浆蛋蛋白白快快速速吸吸附附在在材材料料表表面面，产产生生白白蛋蛋白白、球球蛋蛋白白及及各各种种蛋蛋白白的的竞竞争吸附。争吸附。球蛋白纤维蛋白原导致凝血血血小小板板吸吸附附，血血小小板板在在材材料料表表面面受受到到刺刺激激，激激活活变变得得粘粘性性，变变形形，由由圆圆形形变变成成有有伪伪足足的的多多孔孔状状圆圆形形进进而而释释放放APP*，使使更更多多的的血血小小板板变形。变形。血栓的形成凝 血 因 子 被 活化凝血因子X被活化血纤维蛋白沉积血血板板小小放放出出凝凝血血因因子子，血血小小板板变变形形、聚聚集集后后释释放放血血小小板板因因子子，血血小小板板因因子子*，这这两两种种因因子子促促进进血血液液凝凝固固，与与此此同同时时，血血小小板板变变形形，表表面面膜膜破破裂裂，释释放放血血小小板板因因子子，引引发发内内源源性激活。性激活。红血球粘附红细胞发生破坏产生溶血溶血产生的红细胞素复习复习10、材料结构与血液相容性、材料结构与血液相容性n1）含水亲水表面）含水亲水表面n2) 表面电荷表面电荷n3）表面张力）表面张力n4）超疏水性）超疏水性n5）相分离）相分离n6）表面生物活性化）表面生物活性化2024/7/27100 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n五、抗凝血材料的分子设计五、抗凝血材料的分子设计n抗凝血材料的分子设计：抗凝血材料的分子设计：n 设计一种高分子不激活任何血液凝固途径是设计一种高分子不激活任何血液凝固途径是最理想最理想 的但也是最困难的。的但也是最困难的。n 另一条设计思路是能抑制血液凝固过程即材料另一条设计思路是能抑制血液凝固过程即材料表面表面 对血液凝固过程抑制反应具有催化活性。对血液凝固过程抑制反应具有催化活性。2024/7/27101第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n五、抗凝血材料的分子设计五、抗凝血材料的分子设计n高含水的扩散表面高含水的扩散表面na.接枝偶合：接枝偶合：水溶性聚合物通过基团的偶合反应接枝到聚合物表面。水溶性聚合物通过基团的偶合反应接枝到聚合物表面。n 如如，PVA、PA、PE-PVA 等等材材料料表表面面含含反反应应基基团团，可可用用NCORNCO，HOCH2CH2OR等，再与葡萄糖接枝。等，再与葡萄糖接枝。nb.接接枝枝共共聚聚： 利利用用引引发发剂剂（BPO、AIBN），高高价价铈铈离离子子引引发发，也也可可用用X射射线线，电电子子束束等等高高能能辐辐射射，辉辉光光放放电电产产生生低低价价等等离离子子体体等等方方法法和和利利用用自自由由基基活活性性中中心心进进行行表表面面接接枝枝。可可用用于于接接枝枝的的单单体体： CH2=C（R）CONH2 CH2=C（CH3）COOCH2CH2OH CH2=CCH3COO（CH2CH2O）CH3nc.涂涂布布方方法法： 将将适适当当聚聚合合物物薄薄层层涂涂布布于于改改性性聚聚合合物物表表面面，涂涂布布的的同同时时一一般般要要伴伴有有适适度度的的交交联联以以防防止止涂涂布布层层溶溶于于周周围围介介质质，如如明明胶胶和和粘粘多糖的涂布。多糖的涂布。2024/7/27102 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n五、抗凝血材料的分子设计五、抗凝血材料的分子设计n微相分离结构：微相分离结构：na.产生微相分离结构的方法很多产生微相分离结构的方法很多, 如如n 亲、疏水单体的嵌段共聚，亲、疏水单体的嵌段共聚，St + HEMA. PEO+SPUn 晶相与非晶相链段的嵌段共聚合。晶相与非晶相链段的嵌段共聚合。n 两两种种电电性性的的高高分分子子电电解解质质的的化化学学交交联联，高高亲亲水水性性和和低低亲亲水水性性聚聚合合物物的的共共混混，高高分分物物与与小小分分子子的的共共混混掺掺杂杂，以以及及采用高分子化学反应引进亲水性基因。采用高分子化学反应引进亲水性基因。2024/7/27103 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n五、抗凝血材料的分子设计五、抗凝血材料的分子设计n举例：举例：n（i）St +B（Butadiene） CH=CH（SBS弹性体）弹性体）n H H n HAC CC CHCHOOCCH3n n O OH n 2024/7/27104 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n五、抗凝血材料的分子设计、五、抗凝血材料的分子设计、n举例：举例：n（ii）临床用的临床用的Ioplex101是一种电解质，可以制成水凝胶是一种电解质，可以制成水凝胶CH2N(CH3)3CH2N(CH3)3CH2N(CH3)3SO3-SO3-SO3-2024/7/27105 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n五、抗凝血材料的分子设计五、抗凝血材料的分子设计n 材料表面的药物化（肝素化）：材料表面的药物化（肝素化）：n利用肝素在材料表面的接枝使材料表面肝素化。利用肝素在材料表面的接枝使材料表面肝素化。n目前抗凝药物目前抗凝药物 肝素、白蛋白、前列腺素（肝素、白蛋白、前列腺素（PG）、）、尿激酶等尿激酶等n 把肝素等抗凝剂通过物理吸附或化学结合固定在生物材料表面。把肝素等抗凝剂通过物理吸附或化学结合固定在生物材料表面。n 化化学学键键固固定定的的肝肝素素较较物物理理吸吸附附的的稳稳定定，共共价价键键比比离离子子键键稳稳定定，但但固固定定愈愈稳稳定，生物活性及抗凝血性能又较低，这是目前要解决的难题。定，生物活性及抗凝血性能又较低，这是目前要解决的难题。SO3HSO3HSO3H2024/7/27106 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n五、抗凝血材料的分子设计五、抗凝血材料的分子设计n 材料表面的药物化（肝素化）：材料表面的药物化（肝素化）：n（i）离子键离子键 n（ii）肝素固定肝素固定肝肝素素2024/7/27107第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n五、抗凝血材料的分子设计五、抗凝血材料的分子设计n材料表面的药物化（肝素化）：材料表面的药物化（肝素化）： n（iii）共价键共价键n（iv）阳离子聚合物与相反电荷作用形成聚离子复合物阳离子聚合物与相反电荷作用形成聚离子复合物n nOCN NCO + HO CH OHn CH3-N-CH3 聚离子复合物聚离子复合物 HepOHepH+-2024/7/27108 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n五、抗凝血材料的分子设计五、抗凝血材料的分子设计n 伪内膜表面伪内膜表面材料表面的内皮细胞固定化材料表面的内皮细胞固定化n 在在抗抗凝凝血血材材料料研研究究中中发发现现，聚聚酯酯、PTFE制制成成的的管管形形材材料料植植入入体体内内易易于于粘粘附附血血浆浆蛋蛋白白进进而而粘粘附附并并激激化化血血小小板板，激激活活内内源源性性凝凝固固系系统统。材材料料表表面面即即形形成成血血浆浆蛋蛋白白层层，血血小小板板、纤纤维维蛋蛋白白、白白细细胞胞等等血血液液成成份份附附着着层层，植植入入数数日日后后形形成成纤纤维维蛋蛋白白网网，红红细细胞胞被被围围入入网网中中，12月月后后出出现现纤纤维维母母细细胞胞，数数月月后后材材料料内内壁壁形形成成血血管管内内膜膜伪伪内内膜膜，在在伪伪内内膜膜上不再产生新的凝血。上不再产生新的凝血。n 据据上上述述实实验验事事实实，人人们们提提出出改改善善抗抗凝凝血血的的最最理理想想途途径径是是在在生生物物材材料料表表面面种种植植、培培养养血血管管内内皮皮细细胞胞。但但是是如如果果把把内内皮皮细细胞胞种种植植在在一一般般材材料料上上，不不仅仅繁繁殖殖很很慢慢，而而会会慢慢慢慢脱脱落落，目目前前人人们们把把一一种种细细胞胞粘粘附附蛋蛋白白首首先固定在材料表面，然后在其上种植、培养细胞。先固定在材料表面，然后在其上种植、培养细胞。n 疏疏水水多多孔孔高高分分子子材材料料能能均均匀匀吸吸附附蛋蛋白白形形成成厚厚度度不不大大，分分布布均均匀匀的的纤纤维蛋白网层，在其上面所形成新的内皮细胞层。维蛋白网层，在其上面所形成新的内皮细胞层。2024/7/27109 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n五、抗凝血材料的分子设计五、抗凝血材料的分子设计n 表面分子结构模型表面分子结构模型n材料表面与血液相容性之间的关系十分复杂，而又一时无法完全搞清楚，材料表面与血液相容性之间的关系十分复杂，而又一时无法完全搞清楚，因此这种关系一直用假说来描述，半个世纪以来，这种假说有十多种。因此这种关系一直用假说来描述，半个世纪以来，这种假说有十多种。假说：假说：n （i）血血液液与与材材料料接接触触而而引引发发的的一一系系列列生生化化反反应应，在在分分子子水水平平上上都都是是起因于血蛋白起因于血蛋白/血细胞正常（天然）构像的改变。血细胞正常（天然）构像的改变。n （ii）材料表面致使血蛋白材料表面致使血蛋白/血细胞正常构像变化的力主要有三种：血细胞正常构像变化的力主要有三种：n a.材料材料/血液界面存在的相互吸附力。血液界面存在的相互吸附力。n b.材料表面分子与血液之间作用力。材料表面分子与血液之间作用力。n c.心脏收缩时血液对材料表面产生的冲击力。心脏收缩时血液对材料表面产生的冲击力。n作为抗凝血材料的表面分子应能消除或减弱这三种力。作为抗凝血材料的表面分子应能消除或减弱这三种力。2024/7/27110 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n五、抗凝血材料的分子设计五、抗凝血材料的分子设计n 表面分子结构模型表面分子结构模型n（iii）为达上述目的，抗凝血材料表面的分子结构必须是海藻状的为达上述目的，抗凝血材料表面的分子结构必须是海藻状的链结构，其特点是水活性的，分子间作用小，以及有足够的链长而链结构，其特点是水活性的，分子间作用小，以及有足够的链长而能在血液中漂动。水溶性可以使材料与血液的界面消失而消除界面能在血液中漂动。水溶性可以使材料与血液的界面消失而消除界面吸附力，小的分子间作用力可减弱它与血蛋白吸附力，小的分子间作用力可减弱它与血蛋白/血细胞间的作用力，血细胞间的作用力，又可在相互作用中通过它本身的构象的变化来维持血蛋白又可在相互作用中通过它本身的构象的变化来维持血蛋白/白细胞白细胞的正常构像。足够的链长可通过其链结构的柔顺性来延长碰撞时间的正常构像。足够的链长可通过其链结构的柔顺性来延长碰撞时间而减少其反冲力。而减少其反冲力。n 满满足足上上述述三三条条件件目目前前最最为为好好PEO，总总之之，只只要要其其链链的的聚聚集集是是液液体体从从而而可可保保证证链链的的柔柔顺顺性性，则则不不管管是是水水溶溶性性或或非非水水溶溶性性的的，就就都都将将可可以消除或减弱假说中的以消除或减弱假说中的3种力而改善材料的抗凝血性。种力而改善材料的抗凝血性。2024/7/27111 第五章 生物相容性 第四节 血液相容性n 思考思考n血血液液的的凝凝固固机机理理，抗抗凝凝的的方方法法，材材料料导导致致的的凝凝血血过过程程，抗抗凝凝血血材材料料的的设设计计原原理理和和实实例例，关关键键是是把把本本节节的的内内容容系系统理解。统理解。nhttp:/news.qq.com/a/20100522/000213.htm (人造生命人造生命)2024/7/27112 第五章第五章 生物相容性生物相容性 第五节第五节 免疫相容性免疫相容性2024/7/271132024/7/27114巨噬细胞吞噬细菌巨噬细胞吞噬细菌巨噬细胞攻击大肠杆菌巨噬细胞攻击大肠杆菌肺巨噬细胞吞噬大肠杆菌肺巨噬细胞吞噬大肠杆菌肺巨噬细胞吞噬大肠杆菌肺巨噬细胞吞噬大肠杆菌2024/7/27115第五章 生物相容性第五节 免疫相容性一、免疫的概念一、免疫的概念 免免疫疫是是人人体体识识别别和和排排除除抗抗原原性性异异物物，维维持自身生理平衡和稳定的各种功能的总称。持自身生理平衡和稳定的各种功能的总称。 免疫的功能：防御、稳定和监视免疫的功能：防御、稳定和监视n防御功能是人体的自我识别的能力，对防御功能是人体的自我识别的能力，对“非非己己”的物质进行排斥和消除。的物质进行排斥和消除。n稳定功能是免疫系统自身控制调节的功能，稳定功能是免疫系统自身控制调节的功能，维持自身的生理平衡和稳定维持自身的生理平衡和稳定.n监视功能是识别和消除体内病变细胞的功能。监视功能是识别和消除体内病变细胞的功能。免疫系统免疫系统免疫系统免疫系统免疫器官免疫器官免疫器官免疫器官免疫分子免疫分子免疫分子免疫分子中枢免疫器官中枢免疫器官中枢免疫器官中枢免疫器官周围免疫器官周围免疫器官周围免疫器官周围免疫器官粒细胞系粒细胞系红细胞、血小板红细胞、血小板红细胞、血小板红细胞、血小板免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞造血干细胞造血干细胞造血干细胞造血干细胞单核吞噬细胞单核吞噬细胞单核吞噬细胞单核吞噬细胞淋巴细胞系淋巴细胞系淋巴细胞系淋巴细胞系免疫膜型分子免疫膜型分子免疫分泌型分子免疫分泌型分子2024/7/27117第五章 生物相容性第五节 免疫相容性免疫器官免疫器官中枢免疫器官中枢免疫器官中枢免疫器官中枢免疫器官周围免疫器官周围免疫器官周围免疫器官周围免疫器官胸胸腺腺骨骨髓髓脾脾淋淋巴巴结结粘粘膜膜皮皮肤肤n n二、免疫的物质基础二、免疫的物质基础n1、免疫器官、免疫器官2024/7/27118第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n（1）皮肤与粘膜：）皮肤与粘膜：机械阻挡和排除作用机械阻挡和排除作用, 局局部分泌液的抗菌作用。部分泌液的抗菌作用。n（2） 血脑：血脑：阻挡病原微生物或其他毒性大分阻挡病原微生物或其他毒性大分子进入血液而流向脑组织和脊髓液，保护中枢子进入血液而流向脑组织和脊髓液，保护中枢神经不受损坏。神经不受损坏。n（3）胎盘屏障：）胎盘屏障：小分子营养物质可通过胎盘小分子营养物质可通过胎盘屏障，而微生物和大分子蛋白质则不能通过。屏障，而微生物和大分子蛋白质则不能通过。胎盘屏障的形成大约需要三个月。胎盘屏障的形成大约需要三个月。2024/7/27119第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n二、免疫的物质基础二、免疫的物质基础n2、吞噬细胞、吞噬细胞n 吞噬细胞分为小吞噬细胞和大吞噬细胞。小吞噬细胞吞噬细胞分为小吞噬细胞和大吞噬细胞。小吞噬细胞主要指血液中的中粒性细胞。大吞噬细胞指固定于各种组织主要指血液中的中粒性细胞。大吞噬细胞指固定于各种组织中的巨噬细胞和血液中的单核巨噬细胞。当病原菌突破皮肤中的巨噬细胞和血液中的单核巨噬细胞。当病原菌突破皮肤粘膜屏障，浸入人体组织后，中粒性细胞首先从毛细血管中粘膜屏障，浸入人体组织后，中粒性细胞首先从毛细血管中游出，聚集到侵入部位，大部分病原菌被吞噬消灭，未被杀游出，聚集到侵入部位，大部分病原菌被吞噬消灭，未被杀死的病原菌经淋巴管到附近淋巴结而被淋巴结内的吞噬细胞死的病原菌经淋巴管到附近淋巴结而被淋巴结内的吞噬细胞杀掉。只有毒力强、数量多的病原菌难以阻挡而进入血液或杀掉。只有毒力强、数量多的病原菌难以阻挡而进入血液或其组织，被血液、肝、脾和骨髓中的吞噬细胞杀死。吞噬细其组织，被血液、肝、脾和骨髓中的吞噬细胞杀死。吞噬细胞组成了第二道防线。胞组成了第二道防线。 2024/7/27120n吞噬细胞对不同的病原菌结果不同，大多数细菌对病吞噬细胞对不同的病原菌结果不同，大多数细菌对病毒会完全吞噬，使细菌死亡。若人体免疫力低下，有毒会完全吞噬，使细菌死亡。若人体免疫力低下，有些病菌可被吞噬细胞吞噬，但不会杀死病菌，成为不些病菌可被吞噬细胞吞噬，但不会杀死病菌，成为不完全吞噬，此时病菌不仅未被杀死，而且病原菌在细完全吞噬，此时病菌不仅未被杀死，而且病原菌在细胞内得到保护，药物和人体的因素难以影响，甚至病胞内得到保护，药物和人体的因素难以影响，甚至病原菌会在吞噬细胞内生长繁殖，引起细胞死亡或随吞原菌会在吞噬细胞内生长繁殖，引起细胞死亡或随吞噬细胞进入血液，引起全身感染。噬细胞进入血液，引起全身感染。2024/7/27121第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n二、免疫的物质基础二、免疫的物质基础n3、补体和溶菌酶、补体和溶菌酶n1）补体）补体:是一种血清球蛋白，有多种组分组成，称为补体是一种血清球蛋白，有多种组分组成，称为补体系统。补体的基本成分有系统。补体的基本成分有9种，种，C1C9。补体性质很不稳补体性质很不稳定，在体液中以非活生物活性状态存在，当在外界因素的定，在体液中以非活生物活性状态存在，当在外界因素的影响下被激活后就表现出生物学作用：影响下被激活后就表现出生物学作用：n一是杀死或溶解细菌或细胞，促进吞噬作用或使病毒失去一是杀死或溶解细菌或细胞，促进吞噬作用或使病毒失去传染性，具有非特异性的防御功能；传染性，具有非特异性的防御功能；n二是被激活的某些补体成分及其裂解产物可以成为重要的二是被激活的某些补体成分及其裂解产物可以成为重要的炎症介质，具有增强血管通透性和吸引吞噬细胞的作用，炎症介质，具有增强血管通透性和吸引吞噬细胞的作用，有利于消灭微生物或参与免疫病理损伤；有利于消灭微生物或参与免疫病理损伤；n三是补体还可使抗原抗体复合物或某些细胞产物激活，参三是补体还可使抗原抗体复合物或某些细胞产物激活，参与溶菌和溶细胞的免疫应答与溶菌和溶细胞的免疫应答2024/7/27122第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n二、免疫的物质基础n2）溶菌酶：一种小分子的碱性蛋白）溶菌酶：一种小分子的碱性蛋白质，广泛存在于唾液、泪液、乳汁、质，广泛存在于唾液、泪液、乳汁、汗液、肠分泌液及吞噬细胞中。溶汗液、肠分泌液及吞噬细胞中。溶菌酶能分解革兰阳性菌细胞壁的成菌酶能分解革兰阳性菌细胞壁的成分，使细胞壁受损而导致菌细胞崩分，使细胞壁受损而导致菌细胞崩溃死亡。对吞噬杀灭细菌有重要意溃死亡。对吞噬杀灭细菌有重要意义。义。2024/7/27123第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n n二、免疫的物质基础二、免疫的物质基础n4、免疫细胞、免疫细胞n参与免疫应答或与其有关的细胞称为免疫细胞。参与免疫应答或与其有关的细胞称为免疫细胞。n1)胸腺依赖性淋巴细胞（胸腺依赖性淋巴细胞（T细胞）：细胞）：胸腺分化胸腺分化细胞，来源于骨髓的多能干细胞，经血液流动细胞，来源于骨髓的多能干细胞，经血液流动分布并集中在到淋巴结和脾脏的胸腺依赖区，分布并集中在到淋巴结和脾脏的胸腺依赖区，但会不断释放但会不断释放T细胞到淋巴和血液中，全身反细胞到淋巴和血液中，全身反复循环，发挥免疫调节和细胞免疫功能。复循环，发挥免疫调节和细胞免疫功能。n2)骨髓依赖性淋巴细胞（骨髓依赖性淋巴细胞（B细胞）：细胞）：同样来源同样来源于骨髓干细胞，定居于淋巴结和脾脏的外周免于骨髓干细胞，定居于淋巴结和脾脏的外周免疫器官的骨髓依赖区，主要功能是体液的免疫。疫器官的骨髓依赖区，主要功能是体液的免疫。2024/7/27124第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n n二、免疫的物质基础二、免疫的物质基础n4、免疫细胞、免疫细胞n3)杀伤细胞（杀伤细胞（K细胞）和自然杀伤细胞细胞）和自然杀伤细胞（NK细胞）：细胞）：杀伤细胞必须依赖抗体才杀伤细胞必须依赖抗体才能杀伤靶细胞，可以杀伤不易被吞噬细能杀伤靶细胞，可以杀伤不易被吞噬细胞吞噬的较大的病原生物、肿瘤细胞等。胞吞噬的较大的病原生物、肿瘤细胞等。自然杀伤细胞不需要抗体的参与，在体自然杀伤细胞不需要抗体的参与，在体内还未产生抗体前发挥重要的免疫防御内还未产生抗体前发挥重要的免疫防御和监视。和监视。2024/7/27125n4)单核吞噬细胞：单核吞噬细胞：吞噬多种病原微生物、肿瘤吞噬多种病原微生物、肿瘤细胞、衰老损伤的死亡细胞，是人体非特异性细胞、衰老损伤的死亡细胞，是人体非特异性免疫细胞，因抗体或不提的参与而增强；吞噬免疫细胞，因抗体或不提的参与而增强；吞噬细胞还有抗原活化作用，将抗原信息传递给细胞还有抗原活化作用，将抗原信息传递给T、B细胞；吞噬细胞还可以分泌多种参与免疫应细胞；吞噬细胞还可以分泌多种参与免疫应答的生物活性物质。答的生物活性物质。2024/7/27126第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n n二、免疫的物质基础二、免疫的物质基础n5、免疫分子、免疫分子n1）免疫膜型分子：）免疫膜型分子：n 在生物体内产生排斥反应的本质是由细胞在生物体内产生排斥反应的本质是由细胞表面的同种异型抗原诱导产生。代表个体特异表面的同种异型抗原诱导产生。代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原或移植抗原。性的同种抗原称为组织相容性抗原或移植抗原。机体内与排斥有关的抗原系统多达机体内与排斥有关的抗原系统多达20种以上，种以上，其中能引发强烈迅速排斥反应的是编码基因紧其中能引发强烈迅速排斥反应的是编码基因紧密连锁的基因群。免疫应答过程中免疫信息的密连锁的基因群。免疫应答过程中免疫信息的传递有赖于细胞间的相互作用，这种相互作用传递有赖于细胞间的相互作用，这种相互作用的物质基础是细胞表面的多种抗原、受体和其的物质基础是细胞表面的多种抗原、受体和其他分子等免疫膜型分子。他分子等免疫膜型分子。2024/7/27127第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n n二、免疫的物质基础二、免疫的物质基础n5、免疫分子、免疫分子n2）分泌型免疫分子：）分泌型免疫分子：由免疫细胞和非免由免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的抗体分子。如由浆疫细胞合成和分泌的抗体分子。如由浆细胞分泌合成的免疫球蛋白分子是一种细胞分泌合成的免疫球蛋白分子是一种特异性的抗体分子，每一种浆细胞可以特异性的抗体分子，每一种浆细胞可以克隆产生一种抗体分子，所以血清中的克隆产生一种抗体分子，所以血清中的抗体是多种抗体分子的混合物。抗体是多种抗体分子的混合物。2024/7/27128n在体液或血液中除了抗体分子外，还有另一种在体液或血液中除了抗体分子外，还有另一种参与免疫效应的大分子，称为补体分子。补体参与免疫效应的大分子，称为补体分子。补体分子是正常血清中的单一组分，它可被抗体和分子是正常血清中的单一组分，它可被抗体和抗原形成的复合物所活化，产生溶菌和溶细胞抗原形成的复合物所活化，产生溶菌和溶细胞现象。单独的抗体或补体均不能引发细胞溶解现象。单独的抗体或补体均不能引发细胞溶解现象。此外，还有肌体细胞合成和分泌的小分现象。此外，还有肌体细胞合成和分泌的小分子多肽因子，可以调节多种细胞的生理功能，子多肽因子，可以调节多种细胞的生理功能，在免疫系统中发挥重要的调节作用。在免疫系统中发挥重要的调节作用。2024/7/27129第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n n三、人体补体系统简介三、人体补体系统简介三、人体补体系统简介三、人体补体系统简介n1、补体系统的激活：、补体系统的激活：人体补体系统是由人体补体系统是由20多种血浆多种血浆蛋白组成的，如果以蛋白组成的，如果以C来表示，则可表示为来表示，则可表示为C1、C4、C2、C3、C5、C6、C7、C8、C9来表示来表示9个主要的补个主要的补体成分。体成分。补体系统补体系统补体系统补体系统的的的的 激激激激 活活活活经典激活途径经典激活途径经典激活途径经典激活途径：旁路激活途径旁路激活途径旁路激活途径旁路激活途径：经经C1激活开始，激活开始，按上按上述顺序活化述顺序活化绕过绕过C1、C4和和C2，而从而从C3开始开始2024/7/27130第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n n三、人体补体系统简介三、人体补体系统简介三、人体补体系统简介三、人体补体系统简介n2、补体被激活后表现的生物学作用、补体被激活后表现的生物学作用n一是杀死或溶解细菌和细胞，促进内吞噬作用一是杀死或溶解细菌和细胞，促进内吞噬作用或使病毒失去传染性，从而具有重要的非特异或使病毒失去传染性，从而具有重要的非特异性的防御功能。性的防御功能。n二是激活的某些补体成分及其裂解产物可成为二是激活的某些补体成分及其裂解产物可成为重要的炎症介质，具有增强血管通透性和吸引重要的炎症介质，具有增强血管通透性和吸引吞噬细胞作用。吞噬细胞作用。n三是补体可使抗原抗体复合物或某些细菌产物三是补体可使抗原抗体复合物或某些细菌产物（如脂多糖等）的激活，参与溶菌或溶细胞等（如脂多糖等）的激活，参与溶菌或溶细胞等免疫应答。免疫应答。2024/7/27131第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n四、生物材料对补体的激活四、生物材料对补体的激活n1、应用实例：、应用实例：n人工肾透析时患者出现暂时性白细胞减人工肾透析时患者出现暂时性白细胞减 少症少症激激活了补体旁路，活了补体旁路，C3与材料表面发生共价键合，产生与材料表面发生共价键合，产生补体分解产物补体分解产物C3a、C3b。 C3b与活性表面结合，与活性表面结合，而而C3a进入体液，被白细胞或嗜中粒性细胞表面的进入体液，被白细胞或嗜中粒性细胞表面的受体结合而导致白细胞或嗜中粒细胞的聚集，被肺受体结合而导致白细胞或嗜中粒细胞的聚集，被肺毛细血管捕捉。毛细血管捕捉。 2024/7/27132 编织的人工血管在植入人体后可通过编织的人工血管在植入人体后可通过经典途径和旁路途径引起补体的激活。表经典途径和旁路途径引起补体的激活。表面带有氨基、羧基、氰基或酚基的聚合物，面带有氨基、羧基、氰基或酚基的聚合物，表面均可以吸附免疫球蛋白而引起经典途表面均可以吸附免疫球蛋白而引起经典途径的补体激活。径的补体激活。2024/7/27133第五章 生物相容性第五节 免疫相容性C1，C4，C2经典途径激活，经典途径激活，C3转化酶转化酶C3C3bC3a旁路激活，旁路旁路激活，旁路C3转化酶转化酶与表面共价结合与表面共价结合C5转化酶形成转化酶形成顺序激活顺序激活C5bC9活性表面的正反馈活性表面的正反馈与细胞上与细胞上C3b受体受体CR1作用作用如为非活性表面灭活成灭活成IC3b生物材料对补体系统激活示意图生物材料对补体系统激活示意图2024/7/27134第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n2、补体被激活后表现的生物学作用、补体被激活后表现的生物学作用n一是杀死或溶解细菌和细胞，促进内吞噬作用或使病一是杀死或溶解细菌和细胞，促进内吞噬作用或使病毒失去传染性，从而具有重要的非特异性的防御功能。毒失去传染性，从而具有重要的非特异性的防御功能。n二是激活的某些补体成分及其裂解产物可成为重要的二是激活的某些补体成分及其裂解产物可成为重要的炎症介质，具有增强血管通透性和吸引吞噬细胞作用。炎症介质，具有增强血管通透性和吸引吞噬细胞作用。n三是补体可使抗原抗体复合物或某些细菌产物（如脂三是补体可使抗原抗体复合物或某些细菌产物（如脂多糖等）的激活，参与溶菌或溶细胞等免疫应答。多糖等）的激活，参与溶菌或溶细胞等免疫应答。n四是补体与抗原复合体结合后。粘附于红细胞或血小四是补体与抗原复合体结合后。粘附于红细胞或血小板，使复合体已被吞噬。板，使复合体已被吞噬。2024/7/27135第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n3、补体激活对人体的影响、补体激活对人体的影响n过敏反应过敏反应n透析时血压下降透析时血压下降n慢性并发症慢性并发症n植入表面吸附大量白细胞植入表面吸附大量白细胞n参与血栓形成参与血栓形成2024/7/27136第五章 生物相容性第五节 免疫相容性细胞类型对补体激活后的反应多形核白细胞多形核白细胞聚集（聚集（C5a）趋化作用（趋化作用（ C5a ）调理作用（调理作用（ C3b ）释放水解酶（释放水解酶（ C5a ）释放组织因子（释放组织因子（ C5a ）释放血小板激活因子（释放血小板激活因子（ C5a ）血小板血小板释放释放5-羟色胺（羟色胺（ C3a C5a ）聚集（兔子：聚集（兔子：C3b）（）（人：旁路人：旁路+纤维蛋白）纤维蛋白）血小板减少（狗）血小板减少（狗）巨噬细胞巨噬细胞趋化反应（趋化反应（ C5a ）调理作用（调理作用（ C3b ）分泌白细胞介素（分泌白细胞介素（ C5a ）4 4、补体系统对细胞功能、补体系统对细胞功能、补体系统对细胞功能、补体系统对细胞功能 的影响的影响的影响的影响2024/7/27137第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n5、补体激活的预防办法n减少材料表面可能与减少材料表面可能与C3b结合的数量，而结合的数量，而C3b片断中含有片断中含有-SH 和和-COOH.n将补体激活产生的将补体激活产生的C3a 及及C5a在血液净化在血液净化治疗中排出体外。治疗中排出体外。n补体成分的裂解产物不稳定，易于自行补体成分的裂解产物不稳定，易于自行衰变；血清中含有多种补体成分的抑制衰变；血清中含有多种补体成分的抑制物或灭活因子可以灭火特定的补体成分。物或灭活因子可以灭火特定的补体成分。2024/7/27138第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n五、移植免疫五、移植免疫n（一）概述（一）概述n 丧失功能的器官可以通过器官移植重建其生丧失功能的器官可以通过器官移植重建其生理功能，用于移植的器官有自体移植理功能，用于移植的器官有自体移植（autologousautologous、transplantationtransplantation) )同种异体移植同种异体移植（isogeneic transplantationisogeneic transplantation) ) 、异种移植、异种移植（heterogous transplantationheterogous transplantation) )和人工器官移植和人工器官移植（artifical organs transplantationartifical organs transplantation) )。在异体。在异体移植中只有同卵双生子之间由于遗传背景完全相移植中只有同卵双生子之间由于遗传背景完全相同，互相之间移植的器官不会排斥外，临床上进同，互相之间移植的器官不会排斥外，临床上进行的器官移植均会产生免疫排斥问题。目前临床行的器官移植均会产生免疫排斥问题。目前临床上一直比较成功的是肾移植和骨髓移植。上一直比较成功的是肾移植和骨髓移植。2024/7/27139第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n（二）宿主抗移植物反应（二）宿主抗移植物反应n受者对供体器官产生的排斥反应称为宿主抗移受者对供体器官产生的排斥反应称为宿主抗移植物反应。根据移植物与宿主的组织相容程度，植物反应。根据移植物与宿主的组织相容程度，以及受者的免疫状态移植排斥反应分为超急排以及受者的免疫状态移植排斥反应分为超急排斥、急性排斥和慢性排斥三种类型。斥、急性排斥和慢性排斥三种类型。n1、超急排斥：、超急排斥：超急排斥一般在移植超急排斥一般在移植24小时左小时左右发生，主要由于右发生，主要由于ABC血型抗体或抗血型抗体或抗I类主要类主要组织相容性抗原的抗体引起。这些抗体可激活组织相容性抗原的抗体引起。这些抗体可激活补体直接破坏靶细胞，或导致血小板聚集，无补体直接破坏靶细胞，或导致血小板聚集，无有效方法治疗，最终导致移植失败。有效方法治疗，最终导致移植失败。2024/7/27140第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n（二）宿主抗移植物反应（二）宿主抗移植物反应n2、急性排斥、急性排斥n是排斥反应中最常见的一种，一般在移植后是排斥反应中最常见的一种，一般在移植后数天到几个月内发生，进行迅速。肾移植发数天到几个月内发生，进行迅速。肾移植发生排斥时常表现为体温升高、局部长通、肾生排斥时常表现为体温升高、局部长通、肾功能降低、少尿或无尿等。细胞免疫应答是功能降低、少尿或无尿等。细胞免疫应答是急性免疫排斥的主要原因。大多数急性排斥急性免疫排斥的主要原因。大多数急性排斥可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解。可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解。2024/7/27141n（二）宿主抗移植物反应（二）宿主抗移植物反应n3、慢性排斥、慢性排斥n一般在移植后数月至数年发生，主要病理特征一般在移植后数月至数年发生，主要病理特征是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生，使动是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生，使动脉腔狭窄，逐渐纤维化。主要原因是免疫性炎脉腔狭窄，逐渐纤维化。主要原因是免疫性炎症所致。目前无理想的治疗措施。症所致。目前无理想的治疗措施。2024/7/27142第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n（三）移植物抗宿主反应（三）移植物抗宿主反应n 如果免疫攻击方向是由移植物针对宿主，即如果免疫攻击方向是由移植物针对宿主，即移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤，称为移植物抗宿主反疫应答并引起组织损伤，称为移植物抗宿主反应。发生移植物抗宿主反应需要一些特定条件，应。发生移植物抗宿主反应需要一些特定条件，如宿主与移植物之间组织相容性不好；移植物如宿主与移植物之间组织相容性不好；移植物中具有一定量的免疫细胞；宿主处于免疫无能中具有一定量的免疫细胞；宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损状态。移植物抗宿主反应或免疫功能严重缺损状态。移植物抗宿主反应主要出现在骨髓移植中。移植物抗宿主反应主主要出现在骨髓移植中。移植物抗宿主反应主要表现在异体和异种移植物上，人工器官的移要表现在异体和异种移植物上，人工器官的移植无移植物抗宿主反应。植无移植物抗宿主反应。2024/7/27143第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n（四）移植排斥的防止（四）移植排斥的防止n1、HLA配型：配型：引起抑制免疫应答的抗原称为移植抗原，引起抑制免疫应答的抗原称为移植抗原，也成组织相容性抗原，组织相容性抗原又分为主要组也成组织相容性抗原，组织相容性抗原又分为主要组织相容性抗原和次要组织相容性抗原。主要组织相容织相容性抗原和次要组织相容性抗原。主要组织相容性抗原是人类白细胞抗原，即性抗原是人类白细胞抗原，即HLA抗原。由于抗原。由于HLA具具有多个基因座的共显性表达，人群中有众多的同种异有多个基因座的共显性表达，人群中有众多的同种异型，形成型，形成HLA的多态性，因而无血缘关系的无关个体的多态性，因而无血缘关系的无关个体之间，之间，HLA完全相配的个体几率几乎为零。因此选择完全相配的个体几率几乎为零。因此选择HLA完全相同的器官移植困难极大，但可以尽量选择完全相同的器官移植困难极大，但可以尽量选择HLA相近的供体，尤其是相近的供体，尤其是DR座配型相同。座配型相同。2024/7/27144第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n（四）移植排斥的防止（四）移植排斥的防止n2、免疫抑制、免疫抑制n采取免疫抑制措施可以有效的抑制移植排斥反采取免疫抑制措施可以有效的抑制移植排斥反应。如使用免疫抑制药物、抗胸腺细胞球蛋白应。如使用免疫抑制药物、抗胸腺细胞球蛋白和抗和抗T细胞单克隆抗体，也可在移植前采用输细胞单克隆抗体，也可在移植前采用输血的措施。血的措施。n3、移植耐受的诱导移植耐受的诱导n免疫抑制药物本身毒性较大，不是解决移植排免疫抑制药物本身毒性较大，不是解决移植排斥的根本方法，最好的方法是诱导供、受体间斥的根本方法，最好的方法是诱导供、受体间的免疫耐受。诱导移植耐受的方法有照射法诱的免疫耐受。诱导移植耐受的方法有照射法诱导耐受，药物诱导耐受和抗体诱导耐受。导耐受，药物诱导耐受和抗体诱导耐受。2024/7/27145第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n七、影响免疫的因素七、影响免疫的因素n1、年龄：青壮年免疫功能最强壮，、年龄：青壮年免疫功能最强壮，n2、神经内分泌：免疫系统的功能受神经、内、神经内分泌：免疫系统的功能受神经、内分泌的调解。体育锻炼可增强免疫力。分泌的调解。体育锻炼可增强免疫力。n3、遗传：遗传因素是免疫功能强弱的主要因、遗传：遗传因素是免疫功能强弱的主要因素。素。n4、药物：有些激素会引起免疫抑制。、药物：有些激素会引起免疫抑制。n5、营养：极度营养不良，尤其是缺乏蛋白质、营养：极度营养不良，尤其是缺乏蛋白质和热量不足对免疫系统影响较大。和热量不足对免疫系统影响较大。n6、环境：温度、湿度、清洁度、病虫害密度、环境：温度、湿度、清洁度、病虫害密度等因素。等因素。2024/7/27146第五章 生物相容性第五节 免疫相容性n 思考题思考题n1、免疫有哪些主要功能？、免疫有哪些主要功能？n2、产生免疫排斥的主要原因是什么？、产生免疫排斥的主要原因是什么？n3、补体的基本概念和激活的主要途径是、补体的基本概念和激活的主要途径是什么？什么？n4、免疫的物质基础有哪些？、免疫的物质基础有哪些？n5、移植排斥的主要方法有哪些？、移植排斥的主要方法有哪些？ 2010国家重大研究课题国家重大研究课题 国家鼓励发展的重大领域国家鼓励发展的重大领域n农业领域（优质作物，病害防治）农业领域（优质作物，病害防治）n能源领域（煤炭能源领域（煤炭 太阳能）太阳能）n信息领域信息领域 （传输（传输 智能智能 数据处理）数据处理）n资源环境领域（环境利用与保护）资源环境领域（环境利用与保护）n人口健康领域（疾病治疗与预防）人口健康领域（疾病治疗与预防）n材料领域材料领域n综合交叉领域（交通综合交叉领域（交通 低碳低碳 灾害预防，生物基础）灾害预防，生物基础）n重要科学前沿领域重要科学前沿领域国家重大研究课题国家重大研究课题n材料领域材料领域n新型轻质高性能材料：新型轻质高性能材料： 航空航天航空航天 交通运输交通运输n高性能碳纤维复合材料：国民经济与国防建设高性能碳纤维复合材料：国民经济与国防建设n新型功能材料：激光材料新型功能材料：激光材料 探测材料探测材料 超导材料超导材料n生物医学材料：组织诱导材料生物医学材料：组织诱导材料 生物降解材料生物降解材料n材料服役行为：核反应堆材料服役行为：核反应堆 高温高压高温高压 深海材料深海材料的安全的安全 寿命以及防护寿命以及防护n材料制备科学：材料加工制备新技术材料制备科学：材料加工制备新技术国家重大研究课题国家重大研究课题n重要学科前沿重要学科前沿n蛋白质研究：分子修饰蛋白质研究：分子修饰 信号转导信号转导 结构与功能结构与功能n量子调控研究量子调控研究 量子通讯量子通讯 量子计算量子计算 量子仿真量子仿真n纳米研究与应用纳米研究与应用 纳米基础纳米基础 纳米器件纳米器件 纳米技术纳米技术n发育与生殖研究：胚胎发育的分子基础发育与生殖研究：胚胎发育的分子基础 器官发器官发育调控机理育调控机理 遗传信息分子机理遗传信息分子机理 n干细胞研究干细胞研究