系统性硬化症诊治进展系统性硬化症诊治进展 系统性硬化症系统性硬化症(SSc)(SSc)是一种以皮肤和内脏器是一种以皮肤和内脏器官纤维化为主要特征的全身性自身免疫性官纤维化为主要特征的全身性自身免疫性疾病。疾病。皮肤、消化道、肺、心脏及肾脏等受累皮肤、消化道、肺、心脏及肾脏等受累病因和发病机制不明确，女性多见，多数病因和发病机制不明确，女性多见，多数发病年龄在发病年龄在30305050岁。岁。发病机制发病机制遗传遗传环境因素环境因素发病机制发病机制遗传因素：已有研究明确多个位点上的单遗传因素：已有研究明确多个位点上的单核苷酸多态性（核苷酸多态性（SNP），尤其是位于），尤其是位于MHC II上的上的 SNP与与SSc的易感性以及临床亚型相的易感性以及临床亚型相关。关。环境因素：暴露于二氧化硅粉尘，乙烯基环境因素：暴露于二氧化硅粉尘，乙烯基氯化物和有机溶剂则会导致部分风险增加。氯化物和有机溶剂则会导致部分风险增加。病毒或其他病原体可能是触发因素之一，病毒或其他病原体可能是触发因素之一，如疱疹病毒、巨细胞病毒、如疱疹病毒、巨细胞病毒、EB 病毒。病毒。发病机制发病机制内皮细胞损伤内皮细胞损伤可致微血管功能和结构异常，释可致微血管功能和结构异常，释放炎症因子，促进炎症反应的发生及免疫细胞活放炎症因子，促进炎症反应的发生及免疫细胞活化。化。免疫细胞活化免疫细胞活化可直接或诱导产生促纤维化细胞可直接或诱导产生促纤维化细胞因子和生长因子，从而促进纤维化发展因子和生长因子，从而促进纤维化发展免疫炎症反应可进一步引起内皮细胞损伤，形成免疫炎症反应可进一步引起内皮细胞损伤，形成恶性循环恶性循环。 血管病变血管病变微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血微血管损伤和内皮细胞激活从而导致的血管损伤是管损伤是SScSSc过程中最早发生也是最主要的过程中最早发生也是最主要的病变；病变；其可导致毛细血管的减少、血管平滑肌增其可导致毛细血管的减少、血管平滑肌增殖、血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺殖、血管壁增厚、管腔缩窄、发生组织缺氧以及氧化应激。氧以及氧化应激。此外，激活的内皮细胞可分泌一些炎症因此外，激活的内皮细胞可分泌一些炎症因子，导致炎症细胞的聚集。子，导致炎症细胞的聚集。 血管病变血管病变颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、颗粒酶、内皮细胞特异性自身抗体、病毒、炎性因子或缺血再灌注过程中产生的活性炎性因子或缺血再灌注过程中产生的活性氧自由基等导致氧自由基等导致血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤，从，从而引起内皮细胞活化和功能失调，进一步而引起内皮细胞活化和功能失调，进一步出现毛细血管通透性改变。出现毛细血管通透性改变。微血管损伤的持续存在使微血管损伤的持续存在使血管发生重塑血管发生重塑出出现内膜和中膜增生、肥厚以及外膜纤维化，现内膜和中膜增生、肥厚以及外膜纤维化，最终导致管腔进行性狭窄和阻塞，最终导最终导致管腔进行性狭窄和阻塞，最终导致受累微血管的明显致受累微血管的明显缺失缺失。血管病变血管病变血管损伤在血管损伤在SScSSc早期即可发生。早期即可发生。最典型的临床表现是雷诺现象，多为最典型的临床表现是雷诺现象，多为SScSSc的的首发症状。首发症状。其他：皮肤毛细血管扩张、甲襞微循环改其他：皮肤毛细血管扩张、甲襞微循环改变、肺动脉高压、胃窦血管扩张以及伴有变、肺动脉高压、胃窦血管扩张以及伴有恶性高血压的肾危象。恶性高血压的肾危象。免疫炎症免疫炎症自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器自身免疫反应和炎症的证据包括在靶器官和组织中存在大量炎症细胞和炎性特官和组织中存在大量炎症细胞和炎性特征。征。免疫细胞的数量和功能发生改变，在循免疫细胞的数量和功能发生改变，在循环和细胞中出现环和细胞中出现 I 型干扰素（型干扰素（IFN）的）的信号以及多种自身抗体。信号以及多种自身抗体。 免疫炎症免疫炎症-T-T细胞及其细胞因子细胞及其细胞因子SScSSc患者外周血及受累组织中均可发现激活的患者外周血及受累组织中均可发现激活的T T细胞，血清中细胞，血清中IL-2IL-2水平增高。水平增高。ThlThlTh2Th2细胞因子失衡假说，细胞因子失衡假说，Th2Th2分泌的细胞分泌的细胞因子可直接刺激胶原合成及肌纤维母细胞转向因子可直接刺激胶原合成及肌纤维母细胞转向分化，分化，ThlThl分泌的分泌的IFNIFN可阻断这种反应；而可阻断这种反应；而SScSSc患者正是患者正是Th2Th2分泌的细胞因子略占优势，而血分泌的细胞因子略占优势，而血清中清中IFNIFN下降。下降。免疫炎症免疫炎症-B-B细胞及其表面分子细胞及其表面分子SScSSc患者皮肤中高表达多种患者皮肤中高表达多种B B细胞相关基因。细胞相关基因。SScSSc患者外周血中，患者外周血中，B B细胞持续活化，高表达细胞持续活化，高表达CD CD 1919，且与，且与TLR-4TLR-4有协同作用。有协同作用。在在SScSSc中中BAFFBAFF表达明显升高，可能与其维持表达明显升高，可能与其维持B B细细胞的活化有关。胞的活化有关。B B细胞的持续活化可引起高球蛋白血症、产生细胞的持续活化可引起高球蛋白血症、产生自身抗体自身抗体和高表达促纤维化细胞因子。和高表达促纤维化细胞因子。B B细胞还可以直接或间接影响细胞还可以直接或间接影响Th1Th1Th2Th2平衡平衡 活化的活化的B B细胞可产生细胞可产生IL-6IL-6和和IL-10IL-10，诱导，诱导Th2Th2细胞免细胞免疫反应并可直接刺激疫反应并可直接刺激成纤维细胞活化成纤维细胞活化促进纤促进纤维化的发生；维化的发生； B B细胞作为细胞作为APCAPC，高表达，高表达MHC-IIMHC-II类分子及共刺激类分子及共刺激分子，促进分子，促进Th2Th2细胞分化。细胞分化。活化的活化的B B细胞亦可产生细胞亦可产生TGF-TGF-，通过与其他细胞，通过与其他细胞因子复杂的相互作用，间接参与纤维化的发生。因子复杂的相互作用，间接参与纤维化的发生。免疫炎症免疫炎症-B细胞及其表面分细胞及其表面分子子纤维化纤维化SSc的特征之一是的特征之一是纤维化基质在组织内纤维化基质在组织内聚集聚集，包括胶原蛋白、弹性蛋白、糖，包括胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖和纤连蛋白。这一过程导致永胺聚糖和纤连蛋白。这一过程导致永久性的久性的瘢痕化瘢痕化，以及正常组织结构被，以及正常组织结构被致密性强直的结缔组织致密性强直的结缔组织所代替。所代替。 纤维化纤维化皮肤和肺脏分泌的细胞因子和生长因子如皮肤和肺脏分泌的细胞因子和生长因子如TGF-TGF-、CTGFCTGF、PDGFPDGF及内皮素及内皮素-1 -1可活化原位可活化原位成纤维细成纤维细胞胞，促进胶原、蛋白多糖、纤维连接蛋白以及弹，促进胶原、蛋白多糖、纤维连接蛋白以及弹性蛋白的累积。性蛋白的累积。 TGF- TGF-诱导成纤维细胞分化为平滑肌样成肌纤维诱导成纤维细胞分化为平滑肌样成肌纤维细胞，成肌纤维细胞也可促进细胞外基质硬化，细胞，成肌纤维细胞也可促进细胞外基质硬化，进一步加工基质分子和促纤维化因子，并可抑制进一步加工基质分子和促纤维化因子，并可抑制其凋亡，它们在病变组织的累积和持续存在促进其凋亡，它们在病变组织的累积和持续存在促进了纤维化的进展。了纤维化的进展。SSc临床亚型 纤维化纤维化成纤维细胞、内皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、PDGFPDGF受体受体的特异的特异性抗体可能直接活化成纤维细胞或内皮细性抗体可能直接活化成纤维细胞或内皮细胞，造成组织损伤并促进纤维化的发生。胞，造成组织损伤并促进纤维化的发生。SScSSc内皮细胞特异性抗体诱导黏附分子在内内皮细胞特异性抗体诱导黏附分子在内皮细胞的表达，皮细胞的表达，PDGFPDGF受体的特异性抗体促受体的特异性抗体促进成纤维细胞编码胶原基因的表达。进成纤维细胞编码胶原基因的表达。SSc脏器损伤脏器损伤源于血管病变和纤维化源于血管病变和纤维化 间质性肺炎和肺动脉高压是最突出间质性肺炎和肺动脉高压是最突出的死亡原因的死亡原因弥漫型弥漫型SScSSc与局限型与局限型SScSSc患者临床表现与实验患者临床表现与实验室检查的比较室检查的比较EUSTAREUSTAR北京协和医院数据库北京协和医院数据库皮肤纤维化皮肤纤维化通常采用修正通常采用修正 Rodnan 皮肤评分皮肤评分（mRSS）对皮肤纤维化的范围进行定）对皮肤纤维化的范围进行定量评估。量评估。mRSS 可对身体皮肤表面可对身体皮肤表面 17 处皮肤厚度进行评分，从轻到重每一处皮肤厚度进行评分，从轻到重每一处范围为处范围为 0-3 分，总分为分，总分为 51 分。分。雷诺现象和指（趾）端溃疡雷诺现象和指（趾）端溃疡约约7070的患者首发症状为雷诺现象，雷的患者首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他症状数年或诺现象可先于硬皮病的其他症状数年或与其他症状同时发生。与其他症状同时发生。严重雷诺现象可发生指（趾）端溃疡、严重雷诺现象可发生指（趾）端溃疡、坏死。坏死。EUSTAREUSTAR项目中项目中684684例例DUDU患者合并症分析患者合并症分析消化道受累消化道受累消化道受累在消化道受累在SScSSc中常见，仅次于皮肤受累中常见，仅次于皮肤受累和雷诺现象。消化道受累包括口、食道、和雷诺现象。消化道受累包括口、食道、胃、肠道、肝脏、胰腺，其中食管受累最胃、肠道、肝脏、胰腺，其中食管受累最为常见。为常见。糜烂性食管炎、出血、食管下段狭窄等并糜烂性食管炎、出血、食管下段狭窄等并发症。下发症。下2/32/3食管蠕动减弱可引起吞咽困难。食管蠕动减弱可引起吞咽困难。1/31/3硬皮病患者食管可发生硬皮病患者食管可发生BarrettBarrett化生，发化生，发生狭窄和腺癌等并发症的危险性增高。生狭窄和腺癌等并发症的危险性增高。间质性肺炎（间质性肺炎（ILDILD）发生率约发生率约40%40%，仅次于雷诺现象、消化系，仅次于雷诺现象、消化系统、关节受累。统、关节受累。ILDILD常以嗜酸性肺泡炎为先导。在肺泡炎期，常以嗜酸性肺泡炎为先导。在肺泡炎期，HRCTHRCT可显示肺部呈毛玻璃样改变，支气管可显示肺部呈毛玻璃样改变，支气管肺泡灌洗可发现灌洗液中细胞增多。肺泡灌洗可发现灌洗液中细胞增多。 肺功肺功能检查示限制性通气障碍，肺活量减低，能检查示限制性通气障碍，肺活量减低，肺顺应性降低，气体弥散量减低。肺顺应性降低，气体弥散量减低。间质性肺炎（间质性肺炎（ILDILD）伴伴ILDILD的的SScSSc患者中有患者中有28.628.6患者并没有呼吸患者并没有呼吸系统相应症状。系统相应症状。ILDILD呈进行性发展，对治疗反应不佳。呈进行性发展，对治疗反应不佳。对于对于SScSSc患者，应早期并且定期进行肺部患者，应早期并且定期进行肺部HRCTHRCT、肺功能检查，以便早期发现、肺功能检查，以便早期发现ILDILD。肺动脉高压肺动脉高压(PAH)(PAH)PAHPAH是由于肺间质与支气管周围长期纤维是由于肺间质与支气管周围长期纤维化或小动脉内膜增生的结果。化或小动脉内膜增生的结果。EUSTAREUSTAR研究表明有研究表明有12.512.5PAHPAH患者没有相患者没有相应的临床表现。应的临床表现。PAHPAH预后差，应早期、定期对预后差，应早期、定期对SSCSSC患者进行患者进行超声心动图的检查，从而能够早期发现、超声心动图的检查，从而能够早期发现、早期治疗，改善预后。早期治疗，改善预后。心脏受累和肾危象心脏受累和肾危象心脏受累，尤其是心脏受累，尤其是LVEFLVEF降低和心脏传导阻降低和心脏传导阻滞以及肾危象并不少见。滞以及肾危象并不少见。但中国患者中，出现严重心脏受累和肾危但中国患者中，出现严重心脏受累和肾危象患者很少见，可能与种族有关。象患者很少见，可能与种族有关。对对3636例加拿大的中国后裔例加拿大的中国后裔SScSSc患者进行回顾患者进行回顾性分析，并与性分析，并与300300例欧洲后裔进行对比，发例欧洲后裔进行对比，发现中国的患者中没有出现肾危象者，且病现中国的患者中没有出现肾危象者，且病情相对较轻。情相对较轻。外周血管病变外周血管病变肱踝指数是诊断下肢动脉疾病的一个有效肱踝指数是诊断下肢动脉疾病的一个有效的工具。的工具。中国中国EUSTAREUSTAR资料显示，资料显示，SScSSc患者较健康人肱患者较健康人肱踝指数明显降低，更可能出现外周血管病踝指数明显降低，更可能出现外周血管病变。变。国外有关国外有关SScSSc患者下肢大血管病变发生率是患者下肢大血管病变发生率是否增加的研究结果是有争议的。否增加的研究结果是有争议的。自身抗体自身抗体在几乎所有在几乎所有SScSSc患者血清中均可检测到高度患者血清中均可检测到高度特异的自身抗体。特异的自身抗体。尽管尽管SScSSc相关自身抗体作为诊断标志物具有相关自身抗体作为诊断标志物具有临床应用价值，但其参与临床表现的机制临床应用价值，但其参与临床表现的机制仍不清楚。仍不清楚。SScSSc相关的自身抗体相关的自身抗体EUSTAREUSTAR中国中国135135例例SScSSc患者的硬皮病患者的硬皮病相关自身抗体相关自身抗体 SScSSc相关自身抗体与预后相关相关自身抗体与预后相关EUSTAREUSTAR中国数据库显示，抗中国数据库显示，抗Scl-70Scl-70抗体抗体阳性组患者病程显著缩短，提示该类患阳性组患者病程显著缩短，提示该类患者病情发展较为迅速。与之相反，者病情发展较为迅速。与之相反，ACAACA阳性的患者病程更长，提示病情进展缓阳性的患者病程更长，提示病情进展缓慢。慢。2013 2013 年年ACR-EULAR ACR-EULAR 标准标准新的诊断标准敏感性新的诊断标准敏感性0.910.91，特异性，特异性0.920.92SScSSc治疗治疗SScSSc发病机制复杂，目前尚未阐明。因此发病机制复杂，目前尚未阐明。因此SScSSc一直缺乏有效的治疗方法。一直缺乏有效的治疗方法。SScSSc治疗随着早期诊断、早期干预的理念在治疗随着早期诊断、早期干预的理念在不断发展。但目前仍处于不断发展。但目前仍处于临床证据的积累临床证据的积累阶段阶段。SScSSc治疗原则治疗原则免疫调节治疗免疫调节治疗20092009年年EUSTAREUSTAR基于循证医学证据提出基于循证医学证据提出了了SScSSc的治疗建议，免疫调节治疗方面：的治疗建议，免疫调节治疗方面：(1)MTX(1)MTX推荐用于治疗早期弥漫型推荐用于治疗早期弥漫型SScSSc患患者的皮肤损害。者的皮肤损害。(2)CTX(2)CTX推荐用于治疗推荐用于治疗SScSSc相关相关ILDILD。SSc-ILDSSc-ILD：CTX RCTCTX RCT研究研究美国，美国，1313中心，中心，158158例例SScSSc患者患者治疗组口服治疗组口服CTX2mg/kg/d CTX2mg/kg/d 或安慰剂或安慰剂一年一年N Engl J Med，2006CTXCTX改善呼吸功能、呼吸困难改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量分数和生活质量Theslopeoftheregressionissignificantintheplacebogroup(2.01%ofthepredictedFVCperunitscoreforfibrosis,P=0.006)butnotinthecyclophosphamidegroup(0.96percentofthepredictedFVCperunitscoreforfibrosis,P=0.26);thedifferenceintheslopesbetweenthetwogroupswassignificant(P=0.009).CTX改善呼吸功能、呼吸困改善呼吸功能、呼吸困难分数和生活质量难分数和生活质量CTXCTX治疗不良事件治疗不良事件SSc-ILDSSc-ILD：CTX RCTCTX RCT研究研究4545例例SSc-ILDSSc-ILD患者患者CTXCTX每月每月 600mg/m 600mg/m2 2 治疗治疗6 6月，此后月，此后AZAAZA维维持治疗持治疗6 6月（月（2.5mg/kg/d2.5mg/kg/d）强的松强的松20mg 20mg 隔天隔天Arthritis Rheum, 2006CTXCTX治疗后肺功能变化治疗后肺功能变化SSc-ILDSSc-ILD鉴于两项高质量鉴于两项高质量RCTRCT研究研究 - - 尽管有毒性，尽管有毒性，CTXCTX用于用于SSc-ILDSSc-ILD。 （A A级）级）血管病的治疗血管病的治疗SScSSc相关性雷诺现象：相关性雷诺现象：二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析ArthritisRheum,2011SScSSc相关性雷诺现象：相关性雷诺现象：二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析二氢吡啶类钙拮抗剂荟萃分析纳入纳入8 8项临床研究，项临床研究，7 7项为随机对照双盲项为随机对照双盲1 1项为非盲法对照研究，均为交叉研究项为非盲法对照研究，均为交叉研究病例数病例数10-5210-52例例均包含均包含SScSSc患者，其中患者，其中SSc7-27SSc7-27例例治疗时间治疗时间1-161-16周周ArthritisRheum,2011二氢吡啶类钙拮抗剂减轻雷诺现象：二氢吡啶类钙拮抗剂减轻雷诺现象：meta-meta-分析（硝苯地平、尼卡地平）分析（硝苯地平、尼卡地平）硝苯地平减轻雷诺现象：硝苯地平减轻雷诺现象：meta-meta-分析（分析（109109例例SScSSc）SScSSc相关性雷诺现象：伊洛前列素相关性雷诺现象：伊洛前列素meta-meta-分析分析纳入纳入332332例例SScSSc患者患者五项评价静脉伊洛前列腺素；一项为口服；一项为五项评价静脉伊洛前列腺素；一项为口服；一项为CisaprostCisaprost；伊洛前列腺素：静脉每分钟伊洛前列腺素：静脉每分钟0.5-3ng/kg0.5-3ng/kg，持续三天；，持续三天；口服口服50-150mg50-150mg，一天两次；，一天两次；6 6周周伊洛前列腺素能显著降低缺血发作频数，改善雷诺伊洛前列腺素能显著降低缺血发作频数，改善雷诺严重程度严重程度CochraneDatabaseSystRev.2000 SScSSc相关性雷诺现象：伊洛前列素相关性雷诺现象：伊洛前列素 vs vs 硝苯地平硝苯地平 随机对照研究随机对照研究 23例患者，年龄例患者，年龄51vs53岁岁病程病程174vs154yIIOPROST（0.5-2ng/kg/min*6-8周）周）vs硝苯地平（硝苯地平（30mg/d，4周，周，60mg/d，4周）周）SScSSc相关性雷诺现象：伊洛前列素相关性雷诺现象：伊洛前列素 vs vs 硝苯地平硝苯地平 随机对照研究随机对照研究SScSSc相关雷诺相关雷诺荟萃分析提示：二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝荟萃分析提示：二氢吡啶类钙离子拮抗剂硝苯地平和静脉伊洛前列腺素可以降低苯地平和静脉伊洛前列腺素可以降低SScSSc相关相关雷诺现象发作的频数和严重性。雷诺现象发作的频数和严重性。(A(A级级) )SScSSc相关雷诺相关雷诺鉴于费用和可行性，专家建议：鉴于费用和可行性，专家建议： - -钙拮抗剂（主要是硝苯地平）是治疗钙拮抗剂（主要是硝苯地平）是治疗SScSSc首首选的治疗选的治疗( (一线用药一线用药) )； - - 若钙拮抗剂治疗失败或严重者，尚推荐静若钙拮抗剂治疗失败或严重者，尚推荐静脉类前列腺素治疗（主要是伊洛前列腺素）脉类前列腺素治疗（主要是伊洛前列腺素）SScSSc相关指趾血管病变相关指趾血管病变- -指趾溃疡指趾溃疡EUSTAREUSTAR：加拿大数据：加拿大数据 - 684 - 684例出现指趾溃疡例出现指趾溃疡 - 47.6% - 47.6%需住院治疗需住院治疗 - 34.2% - 34.2%合并感染合并感染 - 26.3% - 26.3%指趾坏疽指趾坏疽 - 9.5% - 9.5%导致截肢导致截肢SScSSc相关指趾血管病变相关指趾血管病变- -指趾溃疡指趾溃疡钙通道阻滞剂：钙通道阻滞剂： 松弛血管平滑肌，解除动脉痉挛松弛血管平滑肌，解除动脉痉挛 降低周围血管阻力和增加血流量降低周围血管阻力和增加血流量伊洛前列素：人工合成的稳定的前列腺素类似物伊洛前列素：人工合成的稳定的前列腺素类似物 扩张血管和抑制血小板聚集扩张血管和抑制血小板聚集 抗氧化的作用抗氧化的作用内皮素内皮素-I -I拮抗剂：内源性的血管收缩剂和促细胞分裂剂拮抗剂：内源性的血管收缩剂和促细胞分裂剂 抑制血管收缩，抑制血管内皮细胞增生、平滑肌细胞肥大、抑制血管收缩，抑制血管内皮细胞增生、平滑肌细胞肥大、肺血管壁肥厚肺血管壁肥厚SScSSc相关指趾血管病变相关指趾血管病变- -指趾溃疡指趾溃疡伊洛前列腺素伊洛前列腺素RCTRCT研究研究样本量样本量Wigley(1992): iloprost vs placebo7 vs 4Wigle (1994,RCT):iloprost vs placeboRademaker(1989):iloprost vs nifedipineScorza(2001,RCT):iloprost vs nifedipine64 vs 6712 vs 1123 vs 23SScSSc相关指趾血管病变相关指趾血管病变- -指趾溃疡指趾溃疡伊洛前列腺素伊洛前列腺素 vs placebo vs placebo手指皮肤损害：手指皮肤损害：7373例例 - 35 - 35例接受伊洛前列腺素，例接受伊洛前列腺素，3838例接受安慰剂例接受安慰剂 - - 方法：输注，方法：输注，6h/d6h/d，5d5d，iloprostiloprost或或 placebo placebo - - 评价：第评价：第9 9周时手指损伤减少周时手指损伤减少50%50%人数，新发溃人数，新发溃疡等疡等AnnInternMed,1994SScSSc相关指趾血管病变：指趾溃疡相关指趾血管病变：指趾溃疡伊洛前列腺素伊洛前列腺素 vs placebo vs placebo 伊洛前列腺素伊洛前列腺素 placebo损伤减少损伤减少50% 基本治疗一致基本治疗一致3-week6-week9-week 新发溃疡新发溃疡 9-week 手指损伤治愈手指损伤治愈9-week20.0%28.1%25.7%16/64 (25%)15%5.4%15.2%18.4%22/67 (32.8%)25%P0.20SScSSc相关指趾血管病变相关指趾血管病变- -指趾溃疡指趾溃疡伊洛前列腺素伊洛前列腺素 vs vs 硝苯地平硝苯地平皮肤损害（溃疡、甲沟炎、裂纹）：伊洛前列腺素降低皮肤损害（溃疡、甲沟炎、裂纹）：伊洛前列腺素降低皮肤损害皮肤损害伊洛前列腺素治疗前后比较：伊洛前列腺素治疗前后比较： 13.26 +/- 2.05 vs 9.26 +/- 1.32 13.26 +/- 2.05 vs 9.26 +/- 1.32，p=0.002p=0.002；硝苯地平治疗前后比较：硝苯地平治疗前后比较： 10.83 +/- 2.09 vs 12.17 +/- 3.02 10.83 +/- 2.09 vs 12.17 +/- 3.02，p=n.s;p=n.s;伊洛前列腺素伊洛前列腺素 vs vs 硝苯地平：硝苯地平：p=0.016p=0.016ScorzaR，2001SScSSc相关血管病变治疗相关血管病变治疗- -指趾溃疡治疗指趾溃疡治疗伊洛前列腺素显著改善指趾溃疡（伊洛前列腺素显著改善指趾溃疡（A A级）级）伊洛前列腺素疗效优于硝苯地平（伊洛前列腺素疗效优于硝苯地平（A A级）级）硝苯地平治疗指趾溃疡的疗效不确定硝苯地平治疗指趾溃疡的疗效不确定SScSSc相关手指溃疡：相关手指溃疡：波生坦波生坦 （RAPIDS-2,2011,188RAPIDS-2,2011,188例例SScSSc）手指溃疡愈合的生存分析手指溃疡愈合的生存分析AnnRheumDis,2011SScSSc相关血管病变相关血管病变- -指趾溃疡治疗指趾溃疡治疗波生坦：波生坦：活动性手指溃疡治愈、完全活动性手指溃疡治愈、完全/ /部分部分愈合时间，所有活动或不活动溃疡愈合、愈愈合时间，所有活动或不活动溃疡愈合、愈合时间均未优于安慰剂合时间均未优于安慰剂潜在的肝损，致畸形潜在的肝损，致畸形波生坦和钙离子拮抗剂尚未被证实有效治疗波生坦和钙离子拮抗剂尚未被证实有效治疗SScSSc患者活动性手指溃疡患者活动性手指溃疡SScSSc相关血管病变相关血管病变- -指趾溃疡预防指趾溃疡预防波生坦波生坦(RAPIDS-1(RAPIDS-1和和2,2,均为均为SScSSc患者患者) )AnnRheumDis,2011SScSSc相关血管病变相关血管病变- -指趾溃疡预防指趾溃疡预防波生坦波生坦(RAPIDS-1(RAPIDS-1和和RAPIDS-2)RAPIDS-2)波生坦治疗波生坦治疗4 4周（周（RAPIDS-1:210SScRAPIDS-1:210SSc）新发损害下降新发损害下降48%48%SScSSc相关血管病变相关血管病变- -指趾溃疡预防指趾溃疡预防钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂缺乏高质量研究：硝苯地平缺乏高质量研究：硝苯地平 - - 两项小样本研究：两项小样本研究：RademakerRademaker（19891989，样本量，样本量1010例）例）；ScorzaScorza（20012001，Clin Exp RheumatolClin Exp Rheumatol）4646例，治疗例，治疗前前 10.83 +/- 2.09 10.83 +/- 2.09 治疗后治疗后12.17 +/3.02, p=n.s;12.17 +/3.02, p=n.s;- 30mg/d- 30mg/d治疗治疗1010例，例，6 6周，结果降低周，结果降低50%50%新发溃疡，新发溃疡，NNT3.3NNT3.3Thomas，BrJDermatol1987SScSSc相关血管病变相关血管病变- -指趾溃疡预防指趾溃疡预防两项高质量两项高质量RCTRCT研究（研究（RAPIDS-1RAPIDS-1和和RAPIDS-2RAPIDS-2）证实波生坦）证实波生坦可以预防弥漫性可以预防弥漫性SScSSc手指溃疡，尤其多发溃疡者手指溃疡，尤其多发溃疡者 (A (A级级) )波生坦波生坦62.5 mg62.5 mg每日二次，共每日二次，共4 4周，周，125mg125mg每日二次，共每日二次，共1212周周在治疗方面，当钙拮抗剂和类前列腺素治疗失败的，可以在治疗方面，当钙拮抗剂和类前列腺素治疗失败的，可以应用波生坦治疗。应用波生坦治疗。Seibold，ArthritisRheum2005;AnnRheumDis2006抗纤维化治疗抗纤维化治疗波生坦波生坦ETET1 1在在SScSSc血管病的发展中起重要作用血管病的发展中起重要作用.ET.ET1 1在刺激纤维母细胞、平滑肌细胞以及纤在刺激纤维母细胞、平滑肌细胞以及纤维母细胞的细胞外基质合成方面也有重要维母细胞的细胞外基质合成方面也有重要作用。作用。因此推测因此推测ET-1ET-1受体拮抗剂应该有抗纤维化作受体拮抗剂应该有抗纤维化作用。用。波生坦波生坦目前已有研究证实波生坦可改善目前已有研究证实波生坦可改善SScSSc患者的患者的皮肤纤维化。皮肤纤维化。波生坦对治疗波生坦对治疗SScSSc相关相关ILDILD的疗效尚未被研究的疗效尚未被研究证实。证实。伊马替尼伊马替尼甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate(imatinib mesylate，IM)IM)是是一种人工合成的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，一种人工合成的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，最早被用于治疗慢性粒细胞白血病。近年最早被用于治疗慢性粒细胞白血病。近年来发现其具有抗纤维化作用。来发现其具有抗纤维化作用。目前认为，目前认为，IMIM可以通过抑制可以通过抑制PDGFRPDGFR和和TGFTGF，并可能通过影响调节性，并可能通过影响调节性T T细胞的增殖细胞的增殖和功能达到治疗和功能达到治疗SScSSc的目的。的目的。伊马替尼伊马替尼IMIM治疗治疗SScSSc的临床研究刚刚起步。已有研究的临床研究刚刚起步。已有研究报道，报道，IMIM可以改善可以改善SScSSc患者皮肤纤维化、手患者皮肤纤维化、手功能，但对改善肺功能不肯定。可逆转功能，但对改善肺功能不肯定。可逆转PAHPAH动物模型的肺动脉压力。动物模型的肺动脉压力。目前国际上已经开始启动多项目前国际上已经开始启动多项IMIM治疗治疗SScSSc的的大规模临床试验研究，其中大规模临床试验研究，其中EULAREULAR已经有已经有5 5项多中心的临床研究正在进行中。项多中心的临床研究正在进行中。正在进行的系统性硬化临床研究正在进行的系统性硬化临床研究 自体造血干细胞移植自体造血干细胞移植(AHSCT)(AHSCT)AHSCTAHSCT已被用于多种严重自身免疫病的治疗。已被用于多种严重自身免疫病的治疗。欧洲、美国、日本均有多中心欧洲、美国、日本均有多中心I I期临床期临床试验对试验对AHSCTAHSCT治疗严重治疗严重SScSSc进行了评价，结进行了评价，结果均提示果均提示AHSCTAHSCT治疗后多数患者的皮肤症状治疗后多数患者的皮肤症状改善，肺功能稳定或改善。改善，肺功能稳定或改善。间充质干细胞（间充质干细胞（MSCsMSCs）MSCsMSCs作为具有多种分化能力的干细胞以及免作为具有多种分化能力的干细胞以及免疫调节细胞，可能在疫调节细胞，可能在SSc SSc 病理过程和治疗中病理过程和治疗中起到重要作用。起到重要作用。随着研究的进一步深入，随着研究的进一步深入，MSCs MSCs 在未来可能在未来可能为为SSc SSc 提供新的治疗方法。提供新的治疗方法。THANKS