三阴性乳腺癌治疗进展三阴性乳腺癌治疗进展三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBC的定义及流行病学的定义及流行病学nTNBC的分型、特征及标志物的分型、特征及标志物nTNBC的预后的预后nTNBC的治疗进展的治疗进展三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nT TN NB BC C的的定定义义及及流流行行病病学学n nT T T TN N N NB B B BC C C C的的的的分分分分型型型型、特特特特征征征征及及及及标标标标志志志志物物物物n nT T T TN N N NB B B BC C C C的的的的预预预预后后后后n nT T T TN N N NB B B BC C C C的的的的治治治治疗疗疗疗进进进进展展展展TNBC定义定义 三阴性乳腺癌（三阴性乳腺癌（Triple Triple negativebreast cancer TNBCnegativebreast cancer TNBC）指）指雌雌激素受体激素受体（estrogen receptor ER)estrogen receptor ER)、孕激素受体孕激素受体（progesterone progesterone receptor PR)receptor PR) 和和人表皮生长因子受体人表皮生长因子受体 2 2（human human epidermal growth Factor recep-epidermal growth Factor recep-tor-2,Her-2)tor-2,Her-2)均为阴性的乳腺癌，均为阴性的乳腺癌， 此类乳腺癌临床复发早，进展快，此类乳腺癌临床复发早，进展快，生存短，且目前尚无针对性的治疗，生存短，且目前尚无针对性的治疗，因而逐渐引起医学界的广泛关注。因而逐渐引起医学界的广泛关注。1. Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2004; 10:5367-5374.2. Livasy CA, et al. Mod Pathol 2006; 2: 264-271.3. Bertucci F, et al. Int J Cancer 2008; 123: 236-240.4. Kreike B, et al. Breast Cancer Res 2007; 9(5): R65.TNBCBRCAdeficientBLBC流行病学流行病学n每年全球约每年全球约130130万例乳腺癌新发病例，其中超过万例乳腺癌新发病例，其中超过17万万为三阴乳腺癌为三阴乳腺癌(TNBC)1 30%的的TNBC可发展为转移性乳腺癌可发展为转移性乳腺癌2n年轻妇女罹患年轻妇女罹患TNBC的风险更高，的风险更高，TNBC的平均诊的平均诊断年龄为断年龄为53岁，而其他类型的乳腺癌为岁，而其他类型的乳腺癌为58岁岁nTNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见，达在绝经前非洲裔女性中最为多见，达39%，同一年龄群的非非洲裔女性仅，同一年龄群的非非洲裔女性仅15%左右左右41. Anders CK, Carey LA. Clin Breast Cancer. 2009; 9(s2): S73-S81.2. Rody A, et al. Breast 2007; 16:235-240.3. Dent R, et al. Clin Cancer Res, 2007; 13:44294434.4. Carey LA, et al. Race, JAMA. 2006; 295(21):2492-2502.三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBCTNBC的定义及流行病学的定义及流行病学nTNBCTNBC的分型、特征及标志物的分型、特征及标志物nTNBCTNBC的预后的预后nTNBCTNBC的治疗进展的治疗进展TNBC的分型的分型TNBC不是不是“一种一种”疾病疾病最新的研究，发现六种表型：n基底细胞样型1 BL1n基底细胞样型2 BL2n免疫调节型 IMn间质型 Mn间质干细胞样型 MSLn管腔雄激素样型 LARTNBC特征特征nTNBC核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，切缘易核分级高，组织学分级高，肿瘤侵袭性强，切缘易受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，受侵，多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带，伴“ 缎带样” 结构及地图样坏死、有不同程度的淋巴细胞浸润，而中而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与TNBC易发生远处转移易发生远处转移有关有关TNBC标志物情况标志物情况注注: HR: 激素受体激素受体 ; EGFR: 表皮生长因子受体表皮生长因子受体: CK: 细胞角蛋白细胞角蛋白; cadherin: 钙黏蛋白钙黏蛋白; AR: 雄激素受体雄激素受体ERPRHER2CK 5/6EGFRc-KitP-cadherinp53ARE-cadherinBRCA1+_临床特征临床特征TNTN乳腺癌以乳腺癌以侵袭性侵袭性的临床表现为特征的临床表现为特征与其它类型相比与其它类型相比 最差最差的总生存率和无病生存期的总生存率和无病生存期 腋窝淋巴结转移率腋窝淋巴结转移率低低 但但肺肺转移的发生较早，转移的发生较早，和和骨骨转移相比转移相比 内脏转移率高内脏转移率高 脑脑转移几率也较高转移几率也较高局部复发率较高，复发危险多发生在局部复发率较高，复发危险多发生在治疗后的治疗后的1 13 3年内，年内，三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBCTNBC的定义及流行病学的定义及流行病学nTNBCTNBC的分型、特征及标志物的分型、特征及标志物nTNBCTNBC的预后的预后nTNBCTNBC的治疗进展的治疗进展TNBC的预后的预后n预后极差，预后极差，5年生存率不足年生存率不足15%n复发迅速，诊断后复发迅速，诊断后5年内是死亡高峰。患者脑转移年内是死亡高峰。患者脑转移发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡。发生率高，可迅速出现远处转移而导致死亡。n与非与非TNBC相比，相比，TNBC患者的无病生存与肿瘤大患者的无病生存与肿瘤大小、淋巴结状态和雄激素状态相关。并可据此进小、淋巴结状态和雄激素状态相关。并可据此进行转移复发的风险评估行转移复发的风险评估!以指导临床治疗方案。以指导临床治疗方案。三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌(TNBC)(TNBC)治疗进展治疗进展nTNBCTNBC的定义及流行病学的定义及流行病学nTNBCTNBC的分型、特征及标志物的分型、特征及标志物nTNBCTNBC的预后的预后nTNBCTNBC的治疗进展的治疗进展NCCN指南对指南对TNBC治疗建议治疗建议(1)n激素受体阴性、激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐推荐pT1、pT2、pT3同时同时pN0或或pN1mi(腋窝淋巴结转移灶腋窝淋巴结转移灶2 mm)的患者：的患者：n肿瘤肿瘤0.5 cm或微浸润，其中对或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对者不考虑化疗，对pN1mi者考者考虑化疗；虑化疗；n肿瘤肿瘤0.61.0 cm，考虑化疗，考虑化疗(1类证据类证据)n肿瘤肿瘤1 cm，应行辅助化疗，应行辅助化疗(1类证据类证据)淋巴结阳性淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有指同侧腋窝淋巴结有1个或多个个或多个 2 mm的转的转移灶移灶)的患者；应行辅助化疗的患者；应行辅助化疗(1类证据类证据)NCCN指南对指南对TNBC治疗建议治疗建议(2)nER和和PR阴性、或阴性、或ER阳性和阳性和(或或)PR阳性但内分泌治阳性但内分泌治疗抗拒、且疗抗拒、且HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者：考虑内分泌治疗试验分泌治疗试验有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用有症状内脏转移的患者：化疗。如果连用3个方案无效或个方案无效或ECOG 评分评分3，终止化疗，给予姑息治疗，终止化疗，给予姑息治疗化疗化疗 受体三阴性乳腺癌组织学分级差受体三阴性乳腺癌组织学分级差,预后差预后差,其内其内分泌治疗及针对分泌治疗及针对2的靶向治疗均不适合于这的靶向治疗均不适合于这一亚群一亚群,化疗是唯一的全身性治疗化疗是唯一的全身性治疗,虽然对化疗敏感虽然对化疗敏感,但易复发转移但易复发转移,目前的乳腺癌治疗指南没有针对这目前的乳腺癌治疗指南没有针对这一亚群推荐的治疗方案。一亚群推荐的治疗方案。细胞毒药物的选择细胞毒药物的选择 目前尚没有针对三阴性乳腺癌的个体化的治疗方案。多目前尚没有针对三阴性乳腺癌的个体化的治疗方案。多数三阴性乳腺癌患者存在数三阴性乳腺癌患者存在1缺失或变异。缺失或变异。治疗治疗1相关肿瘤的方法也适合用于治疗三相关肿瘤的方法也适合用于治疗三阴性乳腺癌阴性乳腺癌,体外试验显示体外试验显示,1相关乳腺癌因相关乳腺癌因1功能失活或缺失导致对能破坏结构的药物极其功能失活或缺失导致对能破坏结构的药物极其敏感敏感,例如烷化剂例如烷化剂,丝裂霉素丝裂霉素,铂类药物铂类药物,以及足叶乙甙以及足叶乙甙,博博来霉素来霉素,然而对于作用于有丝分裂纺锤体细胞毒药物如紫杉然而对于作用于有丝分裂纺锤体细胞毒药物如紫杉类及长春碱类表现出耐药。但有一项报告类及长春碱类表现出耐药。但有一项报告14例经紫杉醇治例经紫杉醇治疗后的转移性三阴性乳腺癌疗后的转移性三阴性乳腺癌,以紫杉醇联合卡铂方案治疗却以紫杉醇联合卡铂方案治疗却取得较好的疗效取得较好的疗效,获获57%,14.3%28。因此紫杉类。因此紫杉类药物在三阴性乳腺癌的疗效值得进一步研究。药物在三阴性乳腺癌的疗效值得进一步研究。铂类化疗铂类化疗 含铂药物类的治疗由于含铂药物类的治疗由于1基因与基因与双链断裂修复有关双链断裂修复有关,而铂类药物可与双链而铂类药物可与双链交联交联,导致双链断裂导致双链断裂,阻滞复制、转录阻滞复制、转录并最终导致细胞死亡并最终导致细胞死亡,因此铂类药物在中因此铂类药物在中可能会更有效。可能会更有效。高剂量化疗高剂量化疗n 受体三阴性乳腺癌对紫杉类和烷化剂有较好的化疗受体三阴性乳腺癌对紫杉类和烷化剂有较好的化疗敏感性但是如果选择常规剂量治疗则其临床预后与其他亚敏感性但是如果选择常规剂量治疗则其临床预后与其他亚型比仍然最差。型比仍然最差。 n HDC HDC 给给 TNBC TNBC 带来希望，显示大剂量化疗能提高高危带来希望，显示大剂量化疗能提高高危乳腺癌患者的乳腺癌患者的( (无事件生存期无事件生存期) )和和, ,特别是针对特别是针对三阴性乳腺癌和组织分级三阴性乳腺癌和组织分级3 3乳腺癌。鉴于以上研究乳腺癌。鉴于以上研究, ,高剂高剂量化疗可考虑用于受体三阴性乳腺癌的治疗量化疗可考虑用于受体三阴性乳腺癌的治疗, ,特别是针对特别是针对于淋巴结转移数目于淋巴结转移数目9 9个以上的高危乳腺癌患者个以上的高危乳腺癌患者36,36,以期提以期提高其无复发生存及总生存率。高其无复发生存及总生存率。新辅助化疗新辅助化疗n临床研究显示临床研究显示,受体三阴性乳腺癌对新辅助化疗敏感性高。受体三阴性乳腺癌对新辅助化疗敏感性高。在比较三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效研在比较三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效研究表明究表明:三阴性乳腺癌的病理完全缓解率三阴性乳腺癌的病理完全缓解率()明显高于明显高于非三阴性乳腺癌非三阴性乳腺癌,有效率高达有效率高达83%86%,17%40%,无论是否为三阴性乳腺癌无论是否为三阴性乳腺癌,如果能达到如果能达到,患者均可获患者均可获益且生存期相同益且生存期相同(=0.24),但如果未获得病理但如果未获得病理,三阴性三阴性乳腺癌的总生存期低于非三阴性乳腺癌乳腺癌的总生存期低于非三阴性乳腺癌(0.000 1)。在。在各种新辅助化疗方案中以各种新辅助化疗方案中以4周期、及周期、及5-连续输注化疗后序贯连续输注化疗后序贯3周期紫杉醇周期紫杉醇(每周每周1次次)疗效最高疗效最高,并具并具有较高病理完全缓解率。有较高病理完全缓解率。转移性受体三阴性乳腺癌的化疗转移性受体三阴性乳腺癌的化疗n三阴性乳腺癌易出现复发及转移三阴性乳腺癌易出现复发及转移,复发转移后生存期短复发转移后生存期短,其预后差是否因肿瘤耐药或是肿瘤迅速增长尚不确定其预后差是否因肿瘤耐药或是肿瘤迅速增长尚不确定,需要需要作进一步研究。目前报道的对晚期三阴性乳腺癌的化疗方作进一步研究。目前报道的对晚期三阴性乳腺癌的化疗方案选择有案选择有:含铂类如方案含铂类如方案(紫杉醇联合卡铂紫杉醇联合卡铂);非铂类方非铂类方案如单药紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药物及最近报道案如单药紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药物及最近报道的方案的方案(氟尿嘧啶氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸+长春瑞滨长春瑞滨),方案是目前对于既往接受过蒽环类和或紫杉类的复发转移方案是目前对于既往接受过蒽环类和或紫杉类的复发转移性三阴性乳腺癌较为有效的方案。性三阴性乳腺癌较为有效的方案。靶向治疗靶向治疗n分子靶向治疗以肿瘤细胞的特征性改变为作用靶分子靶向治疗以肿瘤细胞的特征性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤作用的同时，减少对正点，在发挥更强的抗肿瘤作用的同时，减少对正常细胞的毒副作用，三阴性乳腺癌可能的靶点有：常细胞的毒副作用，三阴性乳腺癌可能的靶点有：n1.细胞表面受体，如细胞表面受体，如EGFR、C-kit， n2.MAP蛋白激酶通路蛋白激酶通路n3.蛋白激酶蛋白激酶B（AKT）通路）通路n4.DNA损伤修复阻断剂，如损伤修复阻断剂，如ADP-核糖聚合酶核糖聚合酶 1（PARP1）阻断剂）阻断剂n5.Scr靶向治疗靶向治疗 过度表达是特征之一过度表达是特征之一,针对此靶点的针对此靶点的抗抗抗体抗体(西妥西单抗西妥西单抗)有可能成为治疗的有有可能成为治疗的有效药物。效药物。西妥昔单抗是针对西妥昔单抗是针对 EGFR 的单克隆抗体的单克隆抗体 ,单药治疗单药治疗组虽然耐受性好，但疗效差。而联合卡铂治疗效缓解率组虽然耐受性好，但疗效差。而联合卡铂治疗效缓解率18%，临床受益率，临床受益率27%。n研究表明，西妥西单抗与紫杉醇二者联合研究表明，西妥西单抗与紫杉醇二者联合,用于治用于治疗皮肤转移的患者取得了明显的疗效。疗皮肤转移的患者取得了明显的疗效。n由于铂类药物在中特殊的作用由于铂类药物在中特殊的作用,联合应用联合应用西妥昔单抗和顺铂在三阴乳腺癌的治疗中已发现西妥昔单抗和顺铂在三阴乳腺癌的治疗中已发现有一定的效果。有一定的效果。n贝伐单抗贝伐单抗是针对血管内皮生长因子（是针对血管内皮生长因子（VEGF）的人源化）的人源化单克隆抗体，单克隆抗体，51例三阴性乳腺癌患者进行顺铂加贝伐例三阴性乳腺癌患者进行顺铂加贝伐单抗的新辅助化疗，其中临床完全缓解单抗的新辅助化疗，其中临床完全缓解12例，临床部例，临床部分缓解分缓解24例，稳定例，稳定5例，进展例，进展1例例:顺铂加贝伐单抗的新顺铂加贝伐单抗的新辅助化疗虽然毒性反应大，但对三阴性乳腺癌的疗效辅助化疗虽然毒性反应大，但对三阴性乳腺癌的疗效较好。较好。n多聚多聚ADP核糖聚合酶核糖聚合酶PARP抑制剂抑制剂PARP1，PARP1是是 DNA修复酶，与修复酶，与 BRCA1一样在一样在 DNA损伤修复与细胞损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用，凋亡中发挥着重要作用，BRCA1 突变的细胞对突变的细胞对PARP1更加敏感，使用更加敏感，使用 PARP1 能阻止能阻止 BRCA1 和和BRCA2 修复受损的双链修复受损的双链DNA而导致细胞死亡或细胞而导致细胞死亡或细胞凋亡凋亡 。n其他靶向治疗药物其他靶向治疗药物Scr和和 abl激酶抑制剂如达沙替尼激酶抑制剂如达沙替尼 、nc-kit选择性酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼，选择性酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼，nMEK抑制剂如抑制剂如CI1040、nRAS法尼基转移酶抑制剂法尼基转移酶抑制剂BM214662、nRAF抑制剂如抑制剂如BMY43-9006、nMAPK抑制剂如抑制剂如PD184352; n值得注意的是目前上述靶向治疗药物研究大多是针对晚期乳值得注意的是目前上述靶向治疗药物研究大多是针对晚期乳腺癌的腺癌的& 期临床试验，且相关临床数据较，因此疗效尚期临床试验，且相关临床数据较，因此疗效尚不能完全肯定。为了给临床治疗提供循证医学证据有待进一不能完全肯定。为了给临床治疗提供循证医学证据有待进一步研究。步研究。谢谢谢谢