第三十一章 免疫缺陷病与自身免疫病学习要点学习要点1.免疫缺陷病、自身免疫病的概念及特征2.免疫缺陷病、自身免疫病的分类3.免疫缺陷病、自身免疫病的治疗原则第一节 免疫缺陷病免疫缺陷病（immunodeficiency disease，IDD）是由免疫系统先天发育不全或后天因素所致免疫功能低下或不全引起的以反复感染为主要临床特征的疾病。其涉及免疫细胞、免疫分子和信号转导的缺陷。一、免疫缺陷病的共同特点（一）对病原体的易感性明显增加免疫缺陷病患者对各种病原体的易感性增加，临床表现易出现反复感染并且难以治愈。感染的性质和严重程度取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫缺陷、吞噬细胞和补体缺陷易发生细菌性感染（化脓性细菌感染）；细胞免疫缺陷导致的感染主要是由病毒、真菌及原虫、胞内寄生菌引起的。（二）易发生肿瘤原发性免疫缺陷患者尤其是 T 细胞缺陷者，恶性肿瘤的发生率较正常人高100300 倍，以白血病和淋巴系统肿瘤居多。（三）易患自身免疫性疾病原发性免疫缺陷患者高度伴发自身免疫病和超敏反应性疾病，其发病率较正常人高 100010000 倍，以系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和恶性贫血多见。IDD 伴自身免疫病者可高达 14%，而正常人群自身免疫病的发病率仅约 0.001%0.01%。（四）有遗传倾向原发性免疫缺陷病大多有遗传倾向。其中 1/3 为常染色体隐性遗传，1/5 为性染色体隐性遗传。15 岁以下的原发免疫缺陷患者多为男性。（五）临床表现和病理损伤多样免疫系统不同成分的缺陷可引起不同的疾病，并累积多个系统和组织，出现不同的功能障碍，而同一疾病的不同患者亦有不同的临床表现。二、免疫缺陷病的分类根据发病原因不同，可分为原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiencydisease，PIDD）和继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease，SIDD）两大类。（一）原发性免疫缺陷病由免疫系统先天发育缺陷而导致免疫功能不全引起的疾病，称为原发性（先天性）免疫缺陷病，是一种罕见的疾病，多见于婴幼儿，严重威胁生命。根据所累积的免疫细胞或免疫分子不同，可分为特异性免疫缺陷病（如 B 细胞或 T 细胞缺陷、 两者联合免疫缺陷） 和非特异性免疫缺陷病 （补体缺陷和吞噬细胞缺陷） 。表表 31-131-1 常见原发性免疫缺陷病常见原发性免疫缺陷病分类免疫缺陷疾病名称对感染的易感性原发性 B 细胞缺陷病无 B 细胞性联无丙种球蛋白血症胞外菌、病毒无同种型转换性联高 IgM 血症胞外菌无 IgA 合成或无 IgG选择性 IgA 缺陷或 IgA、IgG 缺陷呼吸道感染原发性 T 细胞缺陷病无 T 细胞先天性胸腺发育不全（DiGeorge）普遍联合免疫缺陷无 T 细胞及 B 细胞重症联合免疫缺陷普遍 T细胞减少毛细血管扩张性共济失调综合症呼吸道感染补体系统缺陷 C1INH缺陷，C2a 过多遗传性毛细血管水肿胞外菌吞噬细胞缺陷白细胞黏附功能下降白细胞缺陷胞外菌、真菌吞噬细胞杀菌能力低慢性肉芽肿病胞外菌、真菌（二）继发性免疫缺陷病继发性免疫缺陷病又称获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiencydisease，AIDD）是指由于其他疾病或某些理化因素所致的免疫功能障碍，主要发生出生后较晚时期。许多因素可以影响细胞免疫和体液免疫，导致免疫功能低下。继发性免疫缺陷病的常见原因包括感染、恶性肿瘤、营养不良，免疫抑制剂的应用及放射性损伤等。三、免疫缺陷病的治疗原则治疗免疫缺陷病的基本原则：尽可能减少感染并及时控制感染；通过过继免疫或移植免疫器官替代受损或缺失的免疫系统组分。（一）预防和控制感染感染是 IDD 患者的主要并发症和死亡的原因，有效控制和长期预防感染是防治免疫缺陷病的主要措施。（二）补充和替代疗法补充各种免疫分子（免疫球蛋白，细胞因子）以增强机体的免疫功能。如Ig缺陷者输入 Ig，细胞免疫功能缺陷用过继免疫细胞进行治疗。（三）免疫功能重建近来应用骨髓移植、胎儿胸腺、胎肝及干细胞移植术，对重症联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿等疾病的治疗显示出良好的应用前景。第二节 自身免疫病自身免疫 （autoimmunity） 是指机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象， 其表现是产生了针对自身成分的抗体和致敏淋巴细胞。自身免疫反应存在于所有个体，正常生理情况下，自身免疫及时清除体内衰老、损伤的细胞，在维持机体生理环境的稳定中具有重要作用。 在一定条件下， 自身免疫超越了生理限度，导致病理性的免疫应答。自身免疫病（autoimmune disease，AID）是指机体免疫系统对自身成分发生应答，导致机体出现病理改变和相应临床症状的疾病。一、自身免疫病的基本特征（一）患者血清中可检出高滴度的自身抗体和（或）自身致敏 T 淋巴细胞。（二） 患者自身抗体或自身致敏 T 淋巴细胞介导对自身成分的免疫应答，造成相应组织器官病理损伤和功能障碍。（三） 在某些实验动物中可复制出与自身免疫病相似的病理模型，并通过血清或相应致敏淋巴细胞被动转移。（四）大多数的自身免疫病是自发性或特发性的，感染、药物等外因可有一定的影响。（五）病程一般较长，多呈反复发作和慢性迁延的过程。自身免疫反应强度直接影响病情转归。（六）有遗传倾向，大多数是非单一遗传位点的作用。女性多于男性，初发多在育龄年龄，老年人发病率较高。（七）应用免疫抑制剂治疗有效。二、自身免疫病的发生与损伤机制（一）自身免疫病的发生机制1.隐蔽性自身抗原释放隐蔽抗原是指在正常情况下，体内与免疫系统隔离，从未与免疫细胞接触过的某些自身抗原成分（如脑、眼晶体、精子等） 。在外伤、感染等情况下，隐蔽性自身抗原可释放入血或淋巴系统，诱导相应的自身免疫应答，导致自身免疫性疾病。例如眼外伤引起晶状体释放，可导致健侧眼球发生交感性眼炎；输精管结扎术，可因精子释放入血引发自身免疫性睾丸炎。2.自身组织改变一些理化因素（如 X 线或某些药物） 可改变自身抗原的性质，激发机体免疫应答，导致自身免疫性疾病。例如某些小分子的药物与血细胞结合使其表面自身抗原成分发生改变，从而刺激机体发生免疫应答，导致血细胞溶解破坏。3、交叉反应：某些微生物与人体细胞或细胞外基质有相似的抗原表位，这些针对外源性抗原产生的抗体能与被模拟的宿主自身成分发生交叉反应， 这种现象称分子模拟（molecular mimicry）。例如 A 群链球菌胞壁成分与人体心肌间质、心瓣膜、肾基底膜等有相似的抗原表位，此型链球菌感染可导致的心肌炎或肾小球肾炎。4表位扩展依据抗原表位刺激机体免疫应答的强弱，可将表位分为优势表位和隐蔽表位。前者免疫原性强，首先激发免疫应答；后者在隐藏于抗原内部或密度低， 在后续应答过程中才激活免疫细胞。免疫系统在对自身抗原或病原体的持续应答过程中， 诱发应答的抗原表位的数目不断增加的现象，所增加的表位多是隐蔽表位，此现象称表位扩展（epitope spreading）。在自身免疫病发生过程中，APC 可能将自身隐蔽表位提呈给自身反应性淋巴细胞，从而诱发自身免疫病。5免疫忽视的突破免疫忽视是机体的免疫系统对低水平的自身抗原不发生自身免疫应答的现象。当存在多克隆激活剂、表达异常增高的协同刺激因子、细胞因子的作用，使处于免疫忽视状态的自身反应性 T 细胞激活， 辅助 B 细胞产生自身免疫应答。6遗传因素机体针对自身抗原能否产生免疫应答及应答的强度受遗传的控制，其中以 MHC 分子的作用最为重要。自身免疫病的发生与个体的 MHC 有关，不同的 MHC 分子结合提呈抗原的能力不同。 某些个体的 MHC 分子适合提呈某些自身成分的抗原肽，因此易患 AID，如强直性脊柱炎几乎 90%的患者为 HLA-B27；携带 HLA-DR4 的人群易患类风湿性关节炎和寻常型天疱疮。（二）自身免疫病的损伤机制自身抗体和（或）自身反应性T 淋巴细胞介导的对自身细胞或自身成分发生的免疫应答是自身免疫病发生的原因。自身免疫病实际上是由自身抗体，自身反应性 T 淋巴细胞或二者共同引起的针对自身抗原的超敏反应性疾病， 其发生机制和超敏反应的机制完全相同。1由型超敏反应引起的自身免疫病针对细胞表面的抗原或基底膜抗原的自身抗体直接与靶细胞抗原结合，在细胞膜表面形成抗原抗体复合物，通过吞噬细胞的调理作用、ADCC 作用、补体溶细胞作用导致靶细胞的溶解或基底膜损伤。常见类型：抗血细胞表面抗原的抗体引起的的自身免疫病，如自身免疫性溶血性贫血； 抗细胞表面受体的抗体引起的自身免疫病，如毒性弥漫性甲状腺肿； 抗细胞外的基质抗原的自身抗体引起的自身免疫病，如抗基底膜型胶原抗体可引起肺出血肾炎综合症。2抗原抗体复合物引起的自身免疫病可溶性的自身抗原与相应抗体结合可形成循环免疫复合物，其随血流而沉积于某些组织部位，激活补体，吸引中性粒细胞，并活化中性粒细胞和血小板导致相应部位炎症反应，造成组织损伤。如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。3自身反应性 T 细胞介导组织炎症损伤 T 细胞对自身抗原可发生免疫应答，损伤机制为：CD8+CTL 可直接攻击相应的靶细胞；CD4+Th1 可通过释放细胞毒性细胞因子，引起淋巴细胞和单核细胞浸润为主的炎症病变，造成组织损伤，如多发性硬化症。4.巨噬细胞、NK 细胞介导的组织炎症损伤巨噬细胞被细胞因子激活具有细胞毒作用，也可通过释放溶酶体酶和细胞因子造成自身组织损伤；NK 细胞通过 ADCC 作用造成靶组织损伤。三、自身免疫病的分类（一）根据发病原因分为原发性自身免疫病和继发性自身免疫病。（二） 根据病变组织涉及的范围可为器官特异性自身免疫病、非器官特异性自身免疫病和介于二者之间的自身免疫病。1.器官特异性自身免疫病器官特异性自身免疫病患者自身抗原是某一器官的特定成分，病变一般局限于存在该抗原的特定的器官。如桥本甲状腺炎（hashimotos thyroiditis） 、毒性弥漫性甲状腺肿（Gravesdisease） 、风湿热和胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）等。2.非器官特异性自身免疫病患者自身抗原多为广泛分布于体内的细胞核和线粒体成分， 病变可累及多种器官组织。 如系统性红斑狼疮、 类风湿关节炎等。3.介于器官特异性和非器官特异性之间的自身免疫病临床多数自身免疫性疾病介于器官特异性和非器官特异性之间，患者病变以某个器官为主，同时不同程度的累及其他几个器官，如重症肌无力、多发硬化症等。四、自身免疫病的的治疗原则理论上治疗自身免疫病的理想方法是重新恢复免疫系统对自身抗原的耐受，但迄今尚未实现这一目标。目前，临床干预措施仅限于缓解或减轻 AID 患者的临床症状。 通常针对疾病的病理变化和组织损伤所致的后果进行治疗，也可通过调节免疫应答的各个环节阻断疾病进程来达到治疗的目的。（一）预防和控制病原体的感染多种病原体的感染可诱发自身免疫病，积极预防和治疗病原微生物的感染，可降低某些自身免疫病的发生率。（二）使用免疫抑制疗法免疫抑制剂是治疗自身免疫病的有效药物。如环孢素 A（cycrosporinA）是目前一种广为推荐的免疫抑制剂，能有效地抑制 T 细胞的分化和增殖。已证实它对早期型糖尿病、肾病综合症、牛皮癣等有较好的疗效。FK-506 是继环孢素 A后发现的另一种真菌代谢物，其结构与环孢素 A 不同，但它的作用与环孢素 A极为相似。FK-506 应用剂量较低，故其副作用较小。（三）抗炎疗法大剂量皮质激素的应用可有效地抑制一些重症自身免疫病所致的炎症反应。糖皮质激素可通过抑制炎症反应减轻自身免疫病的症状； 其它抗炎药物如水杨酸制剂、 各种合成的前列腺素抑制剂等也广泛采用；淋巴因子和补体的拮抗剂亦有利于抑制炎症反应。（四）细胞因子治疗调节Th1 细胞和 Th2 细胞功能失衡可参与自身免疫病的发生，采用细胞因子调节Th1 细胞和 Th2 细胞功能的平衡，可能治疗 AID。（五）特异性抗体治疗特异性抗体已被成功用于治疗多种 AID 实验动物。TNF- 单克隆抗体可用于治疗类风湿性关节炎；抗 CD4 和抗 CD25 可抑制自身反应性 T 细胞的活化及功能，用于治疗胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎等疾病。（六）口服自身抗原诱导耐受口服抗原易诱导免疫耐受，可用于预防和抑制AID 的发生。例如口服重组胰岛素， 用于治疗糖尿病的临床实验研究已获准开展。但是目前口服自身抗原治疗自身免疫病尚存在诸多有待解决的理论与实践问题。免疫耐受与临床医学一、建立免疫耐受动物实验证明直接口服免疫原可诱导全身免疫耐受。其机制可能是通过诱导Th3 细胞分泌细胞因子(TGF-)，抑制 Th 细胞的功能建立起免疫耐受。器官移植前，静脉注射供者的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受，延长移植物的存活时间。小鼠在同种异型器官移植前，移植同种异型的骨髓及胚胎胸腺，既可预防移植物抗宿主反应，又可延长移植物存活时间。二、打破免疫耐受如用于肿瘤及慢性感染的治疗。免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗：肿瘤患者肿瘤抗原密度和免疫原性较低，MHC 分子及 APC 表达共刺激分子低下，基因克隆生产肿瘤疫苗，对瘤细胞转染 MHC 和共刺激分子基因增强表达。细胞因子及其抗体的合理使用：根据细胞因子的生物学活性合理使用细胞因子，如 IFN-。肿瘤细胞常产生 TGF，可用抗 TGF 抗体治疗。联合用药，阻止病原体因变异而逃避免疫：如HIV、HCV 等易突变病毒的治疗。思考题1. 免疫缺陷病和自身免疫病的基本特征。2. 自身免疫病的损伤机制及典型病例（郑文香）