第三十四章第三十四章抗菌药物概述抗菌药物概述 一、化学治疗概念一、化学治疗概念化化学学治治疗疗(chemotherapy)及及化化疗疗药药物物： 凡凡对对病病原原微微生生物物、寄寄生生虫虫及及癌癌细细胞胞所所致致疾疾病病的的药药物物治治疗疗统统称称为为化化学学治治疗疗，简简称称化化疗疗。用于化学治疗的药物即化疗药物。用于化学治疗的药物即化疗药物。抗抗微微生生物物药药：凡凡对对病病原原体体产产生生抑抑制制或或杀杀灭灭作作用用，用用于于防防治治感感染染性性疾疾病病的的药药物物。包包括括抗菌药和抗病毒药。抗菌药和抗病毒药。抗抗菌菌药药(antibacterialdrugs)：凡凡对对病病原原体体（主主要要指指细细菌菌，也也包包括括真真菌菌、立立克克次次体体、衣衣原原体体、支支原原体体、螺螺旋旋体体等等）产产生生抑抑制制或或杀杀灭灭作作用用，用用于于防防治治感感染染性性疾疾病病的的药药物。包括抗生素和人工合成的抗菌药。物。包括抗生素和人工合成的抗菌药。抗抗生生素素(antibiotics)：系系某某些些微微生生物物在在其其代代谢谢过过程程中中产产生生的的一一种种对对其其他他微微生生物物具具有有抑抑制制或或杀杀灭灭作作用用的的物物质质，也也包包括括一一些些半半合成衍生物。合成衍生物。抑抑菌菌药药(bacteriostaticdrugs)和和杀杀菌菌药药(bactericidaldrugs)： 抑抑菌菌药药一一般般指指仅仅能能抑抑制制病病原原菌菌的的生生长长繁繁殖殖而而不不能能将将其其杀杀灭灭的的药药物物；杀杀菌菌药药则则是是指对病原菌具有杀灭作用的药物。指对病原菌具有杀灭作用的药物。抗菌谱抗菌谱(antibacterialspectrum)： 抗菌药的抗菌范围。抗菌药的抗菌范围。抗抗菌菌活活性性(antibacterialactivity)：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。最最低低抑抑菌菌浓浓度度（minimal inhibitoryconcentration，MIC）：能能抑抑制制病病原原菌生长的最低药物浓度。菌生长的最低药物浓度。最最低低杀杀菌菌浓浓度度（minimalbactericidalconcentration，MBC）：能能杀杀灭灭病病原原菌的最低药物浓度。菌的最低药物浓度。抗抗生生素素后后效效应应（postantibioticeffect，PAE）：）： 系系细细菌菌与与抗抗生生素素短短暂暂接接触触，当当抗抗生生素素低低于于最最低低抑抑菌菌浓浓度度或或被被消消除除以以后后，细细菌菌生生长仍受到持续抑制的效应。长仍受到持续抑制的效应。耐药性耐药性（抗药性，（抗药性，resistance）：）： 病病原原体体与与抗抗菌菌药药多多次次接接触触后后，对对抗抗菌菌药的敏感性下降甚至消失。药的敏感性下降甚至消失。二、药物、机体、病原体三者之间的辩证关系二、药物、机体、病原体三者之间的辩证关系机体机体抗抗病病能能力力防防治治作作用用与与不不良良反反应应致病作用致病作用体内过程体内过程耐药性耐药性病病原原体体抗抗菌菌药药物物抗菌作用抗菌作用第二节第二节抗菌药物的主要作用机制抗菌药物的主要作用机制一、抑制细菌细胞壁合成一、抑制细菌细胞壁合成内酰胺类、万古霉素类内酰胺类、万古霉素类二、抑制细菌细胞膜功能二、抑制细菌细胞膜功能抗真菌药、多粘菌素抗真菌药、多粘菌素三、抑制细菌蛋白质合成三、抑制细菌蛋白质合成氨基苷类氨基苷类：抑制蛋白质合成的多个环节：抑制蛋白质合成的多个环节氯霉素、大环内酯类、林可霉素类：氯霉素、大环内酯类、林可霉素类：与与细菌核糖体细菌核糖体50S亚基结合，可逆性抑制蛋亚基结合，可逆性抑制蛋白质合成白质合成四环素类：四环素类：与细菌核糖体与细菌核糖体30S亚基结合，亚基结合，与与tRNA竞争竞争A位（接受部位），阻止肽链位（接受部位），阻止肽链延伸延伸四、抑制细菌核酸代谢四、抑制细菌核酸代谢喹诺酮类、利福平喹诺酮类、利福平五、干扰细菌叶酸代谢五、干扰细菌叶酸代谢磺胺类磺胺类+TMP第三节第三节细菌的耐药性细菌的耐药性一、耐药性产生机制一、耐药性产生机制固有耐药性（天然耐药性）固有耐药性（天然耐药性）主要由染色体介导主要由染色体介导获得性耐药性：系由细菌与药物多次获得性耐药性：系由细菌与药物多次接触后产生。接触后产生。主要由质粒介导主要由质粒介导获得性耐药性获得性耐药性1、产生灭活酶、产生灭活酶水解酶：水解酶：内酰胺类内酰胺类钝化酶（合成酶）：氨基苷类钝化酶（合成酶）：氨基苷类2、改变靶部位：、改变靶部位：内酰胺类、大环内酯内酰胺类、大环内酯类类3、增加代谢拮抗物：磺胺类、增加代谢拮抗物：磺胺类4、药物不能到达其靶部位：喹诺酮类、药物不能到达其靶部位：喹诺酮类、氨基苷类、大环内酯类、氨基苷类、大环内酯类、内酰胺类内酰胺类二、避免细菌耐药性的措施二、避免细菌耐药性的措施1、结合细菌学诊断，合理选用抗菌药、结合细菌学诊断，合理选用抗菌药2、足够剂量和疗程、足够剂量和疗程3、联合用药、联合用药4、开发新型抗菌药物、开发新型抗菌药物第四节第四节抗菌药物的合理使用抗菌药物的合理使用一、抗菌药合理应用的基本原则一、抗菌药合理应用的基本原则1、结合细菌学诊断，合理选用抗菌药、结合细菌学诊断，合理选用抗菌药2、根据抗菌药的药动学与感染部位选药、根据抗菌药的药动学与感染部位选药3、针对患者的情况合理用药、针对患者的情况合理用药肝功能不良：避免使用红霉素酯化物、肝功能不良：避免使用红霉素酯化物、氯霉素、四环素类、磺胺类、利福平等氯霉素、四环素类、磺胺类、利福平等肾功能不良：氨基苷类、万古霉素肾功能不良：氨基苷类、万古霉素4、严格控制抗菌药物预防性应用、严格控制抗菌药物预防性应用二、抗菌药物的联合应用二、抗菌药物的联合应用（一）联合用药目的（一）联合用药目的1、发挥抗菌协同作用，提高疗效、发挥抗菌协同作用，提高疗效2、延缓或减少耐药性的产生、延缓或减少耐药性的产生3、对混合感染或不能作细菌学诊断的病、对混合感染或不能作细菌学诊断的病例可扩大抗菌范围例可扩大抗菌范围（二）联合用药的指征（二）联合用药的指征1、病因未明的严重感染、病因未明的严重感染2、单一抗菌药不能控制的混合感染、单一抗菌药不能控制的混合感染3、长期用药可能产生耐药性者、长期用药可能产生耐药性者4、减少剂量，降低毒副反应、减少剂量，降低毒副反应（三）联合用药中药物的相互作用三）联合用药中药物的相互作用类：繁殖期杀菌药，如类：繁殖期杀菌药，如-内酰胺类内酰胺类类：静止期杀菌药，如氨基糖苷类类：静止期杀菌药，如氨基糖苷类类：速效抑菌药，如大环内酯类类：速效抑菌药，如大环内酯类类：慢效抑菌药，如磺胺类类：慢效抑菌药，如磺胺类类和类和类合用可增强疗效类合用可增强疗效类和类和类合用可能出现拮抗作用类合用可能出现拮抗作用第三十五章第三十五章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药 35-1 喹诺酮类喹诺酮类一、一、喹诺酮类药的共性喹诺酮类药的共性1、抗菌机制与作用特点、抗菌机制与作用特点机制机制抑抑制制敏敏感感菌菌DNA回回旋旋酶酶（G-菌菌）和和拓拓朴朴异异构构酶酶（G+菌菌），干干扰扰DNA复复制制产生杀菌作用产生杀菌作用特点特点第第一一代代：以以萘萘啶啶酸酸为为代代表表，抗抗菌菌谱谱窄窄，仅对部分仅对部分G-杆菌有抑制作用杆菌有抑制作用第第二二代代：以以吡吡哌哌酸酸为为代代表表，抗抗菌菌活活性性稍强些，现也已少用稍强些，现也已少用第第三三代代：氟氟喹喹诺诺酮酮类类，抗抗菌菌谱谱广广而而强强，对对G+菌和菌和G-菌均有较强的抗菌活性菌均有较强的抗菌活性2、耐药性、耐药性本本类类药药物物的的抗抗菌菌原原理理与与其其他他抗抗菌菌药药完完全全不不同同，故故对对多多种种细细菌菌仍仍较较敏敏感感。但但随随着着第第三三代代氟氟喹喹诺诺酮酮类类的的广广泛泛应应用用，耐耐药药菌菌株株逐渐增加，且存在交叉耐药性。逐渐增加，且存在交叉耐药性。3、体内过程、体内过程氟氟喹喹诺诺酮酮类类口口服服吸吸收收好好，在在组组织织和和体体液液中中分分布布广广泛泛，多多数数药药主主要要以以原原形形经经肾肾排排出。出。4、抗菌谱、抗菌谱抗抗菌菌谱谱广广，尤尤其其对对需需氧氧G-杆杆菌菌包包括括铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌有有强强大大杀杀菌菌活活性性；对对耐耐药药金金葡葡菌菌也也有有较较好好抗抗菌菌活活性性；某某些些药药物物对对结结核核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。5、用途、用途氟氟喹喹诺诺酮酮类类目目前前广广泛泛用用于于治治疗疗各各种种敏敏感感菌菌引引起起的的泌泌尿尿生生殖殖系系统统、肠肠道道、呼呼吸吸系系统统、骨骨、关关节节及及皮皮肤肤软软组组织织等等感感染染性性疾疾病。病。5、不良反应：发生率较低、不良反应：发生率较低（1）胃肠道反应）胃肠道反应（2）神神经经系系统统反反应应：头头痛痛、头头晕晕、失眠，甚至可诱发癫痫。失眠，甚至可诱发癫痫。（3）影响软骨发育）影响软骨发育（4）过敏反应）过敏反应二、常用氟喹诺酮类药二、常用氟喹诺酮类药诺氟沙星诺氟沙星(norfloxacin，氟哌酸氟哌酸) 抗抗菌菌谱谱广广，口口服服生生物物利利用用度度较较低低，血血药药浓浓度度低低，但但尿尿道道、肠肠道道药药物物浓浓度度高高，在在胆胆汁汁中中的的浓浓度度也也明明显显高高于于血血药药浓浓度度。临临床床主要用于泌尿道、肠道及胆道感染。主要用于泌尿道、肠道及胆道感染。环丙沙星环丙沙星（ciprofloxacin，环丙氟哌酸）环丙氟哌酸） 口口服服生生物物利利用用度度低低，可可静静脉脉滴滴注注给给药药。本本药药组组织织穿穿透透能能力力强强，抗抗菌菌谱谱广广，尤尤其其对对G-杆杆菌菌的的体体外外抗抗菌菌活活性性是是目目前前喹喹诺酮类药物中最强者。诺酮类药物中最强者。氧氟沙星氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）氟嗪酸） 口口服服吸吸收收迅迅速速完完全全，生生物物利利用用度度高高，体体内内分分布布广广泛泛，脑脑脊脊液液中中浓浓度度及及尿尿药药浓浓度度居居各各种种氟氟喹喹诺诺酮酮类类之之首首。临临床床主主要要用用于于敏敏感感菌菌引引起起的的呼呼吸吸道道、泌泌尿尿生生殖殖道道、胆道、耳鼻喉及皮肤软组织等感染。胆道、耳鼻喉及皮肤软组织等感染。左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin) 为为氧氧氟氟沙沙星星的的左左旋旋体体，口口服服具具有有极极好好的的生生物物利利用用度度，抗抗菌菌活活性性是是氧氧氟氟沙沙星星2倍倍，且且不不良良反反应应小小，是是目目前前喹喹诺诺酮酮类类药药物物中中不不良反应最小者。良反应最小者。洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin) 口口服服吸吸收收好好，生生物物利利用用度度高高，体体内内分分布布广广，抗抗菌菌活活性性高高于于诺诺氟氟沙沙星星及及氧氧氟氟沙沙星星，但不及氟罗沙星。光敏反应最常见。但不及氟罗沙星。光敏反应最常见。氟罗沙星氟罗沙星(fleroxacin) 口口服服吸吸收收好好，生生物物利利用用度度可可达达100%。体体内内抗抗菌菌活活性性强强于于现现有有的的各各喹喹诺诺酮酮类类药药。临临床床主主要要用用于于艾艾滋滋病病患患者者的的细细菌菌感感染染。不不良良反反应应较较多多见见，主主要要是是胃胃肠肠反反应应和和神神经经系系统反应。统反应。司帕沙星司帕沙星(sparfloxacin) 为为长长效效类类药药，每每日日给给药药一一次次；组组织织穿穿透透力力强强，脑脑脊脊液液中中浓浓度度高高。抗抗菌菌谱谱广广，抗抗菌活性强。近年报道，有严重光敏反应。菌活性强。近年报道，有严重光敏反应。 35-2 磺胺类药磺胺类药 一、分类和常用药物一、分类和常用药物1、治治疗疗全全身身感感染染的的磺磺胺胺类类药药：磺磺胺胺嘧嘧啶（啶（SD）、）、磺胺甲恶唑（新诺明，磺胺甲恶唑（新诺明，SMZ）2、治治疗疗肠肠道道感感染染的的磺磺胺胺类类药药：柳柳氮氮磺磺吡啶（吡啶（SASP）3、局局部部外外用用的的磺磺胺胺类类药药：磺磺胺胺米米隆隆（SML，甲甲磺磺灭灭脓脓）、磺磺胺胺嘧嘧啶啶银银（SD-Ag） 二、体内过程二、体内过程 SD血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率低低，脑脑脊脊液液中中浓浓度度高高。主主要要在在肝肝内内乙乙酰酰化化为为无无抗抗菌菌活活性性的的产产物物，在在酸酸性性尿尿液液中中溶溶解解度度低低，易易析析出出结结晶晶，损损害害肾脏。肾脏。 三、抗菌作用三、抗菌作用1、抗菌谱、抗菌谱 为为广广谱谱抑抑菌菌药药，对对多多数数G+和和G-菌菌都都有有效效，对对病病毒毒、立立克克次次体体、支支原原体体、螺螺旋旋体体无无效。效。2、抗菌原理：抑制二氢叶酸合成酶、抗菌原理：抑制二氢叶酸合成酶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶+（-）二二氢氢叶叶酸酸（-）四四氢氢叶酸叶酸PABA磺胺类药磺胺类药甲氧苄啶甲氧苄啶（微生物）（微生物）（人及动物）（人及动物） 注意注意 （1）PABA与与二二氢氢叶叶酸酸合合成成酶酶的的亲亲和和力力较较磺磺胺胺类类强强万万倍倍，为为避避免免耐耐药药，使使用用磺磺胺胺类类药药常常采采用首剂加倍。用首剂加倍。 （2）脓脓液液和和坏坏死死组组织织中中含含有有大大量量PABA、普普鲁鲁卡卡因因水水解解产产生生的的PABA均均可可对对抗抗磺磺胺胺类类药药物物的抑菌作用，必须清疮排脓后方可应用本类药物。的抑菌作用，必须清疮排脓后方可应用本类药物。 （3）人人体体细细胞胞可可直直接接利利用用外外源源性性叶叶酸酸，不不受磺胺类药物影响。受磺胺类药物影响。3、耐药性、耐药性 单单用用易易产产生生，可可与与TMP合合用用。同同类类药药物之间有交叉耐药性。物之间有交叉耐药性。 四、临床用途四、临床用途1、SD可用于治疗流脑可用于治疗流脑2、SMZ可用于治疗呼吸道和泌尿道感染可用于治疗呼吸道和泌尿道感染3、SASP主要用于治疗溃疡性结肠炎主要用于治疗溃疡性结肠炎4、SML适用于烧伤或大面积创伤后感染适用于烧伤或大面积创伤后感染 五、不良反应五、不良反应1、肾损害：、肾损害：SD和和SMZ较常见。较常见。 预防措施预防措施 多饮水多饮水 同服等量碳酸氢钠同服等量碳酸氢钠 定期进行尿液镜检定期进行尿液镜检2、过过敏敏反反应应：可可见见皮皮疹疹、发发热热及及剥剥脱性皮炎，严重应给予糖皮质激素治疗。脱性皮炎，严重应给予糖皮质激素治疗。3、造血系统反应、造血系统反应 可可出出现现白白细细胞胞、粒粒细细胞胞、血血小小板板减减少少和和再再生生障障碍碍性性贫贫血血等等。对对G-6-PD缺缺乏乏的的患患者者易易引引起起急急性性溶溶血血性性贫贫血血。可可通通过过胎胎盘盘屏屏障障，与与胆胆红红素素竞竞争争血血浆浆蛋蛋白白，使使血血中中游游离离胆红素浓度升高，加重新生儿黄疸。胆红素浓度升高，加重新生儿黄疸。35-3其他合成抗菌药其他合成抗菌药甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprim，TMP） 本本品品又又称称磺磺胺胺增增效效剂剂，抗抗菌菌谱谱与与磺磺胺胺类类药药相相似似，半半衰衰期期与与SMZ相相近近，故故常常与与SMZ组成复方制剂。组成复方制剂。 抗抗菌菌原原理理为为抑抑制制二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶。当当与与磺磺胺胺类类药药合合用用时时，可可双双重重阻阻断断细细菌菌叶叶酸酸的的合合成成，使使抗抗菌菌作作用用增增强强，并并减减少少耐耐药药菌菌株产生。株产生。 临临床床主主要要用用于于呼呼吸吸道道、泌泌尿尿道道及及肠肠道感染等。道感染等。 长长期期服服用用可可引引起起巨巨幼幼红红细细胞胞性性贫贫血血，应应给给予予亚亚叶叶酸酸钙钙治治疗疗。可可致致畸畸，孕孕妇妇禁禁用。用。第三十六章第三十六章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素36-1青霉素类青霉素类一、天然青霉素一、天然青霉素青霉素青霉素G（penicillinG，benzylpenicillin，苄青苄青霉素）霉素）1、药动学、药动学 （1）口服易破坏，宜静注或肌注）口服易破坏，宜静注或肌注 （2）体体内内分分布布广广，正正常常情情况况下下脑脑脊脊液液中中浓浓度度低低，但但在在脑脑膜膜炎炎时时，由由于于血血脑脑屏屏障障通通透透性性增增加加，使使用用大大剂剂量量时时，脑脑脊脊液液内内可达有效浓度。可达有效浓度。 （3）代代谢谢快快，半半衰衰期期约约30分分钟钟，但但有有明显后效应。明显后效应。 （4）主主要要以以原原形形经经肾肾排排泄泄，从从肾肾小小管管主主动动分分泌泌（与与酸酸性性载载体体结结合合，存存在在着着竞竞争争性拮抗性拮抗)。 为延长为延长PG作用时间，可采取下列措施：作用时间，可采取下列措施： 与丙磺舒合用与丙磺舒合用 使使用用长长效效制制剂剂如如普普鲁鲁卡卡因因青青霉霉素素G，长效西林等。长效西林等。2、抗菌作用、抗菌作用 （1）抗菌谱：）抗菌谱：“三菌一体三菌一体”G+菌菌（包包括括球球菌菌和和杆杆菌菌）、G-球球菌菌、放线菌和螺旋体。放线菌和螺旋体。 （2）抗抗菌菌原原理理：与与青青霉霉素素结结合合蛋蛋白白（PBPs）结结合合，抑抑制制转转肽肽酶酶活活性性，阻阻碍碍粘粘肽肽的的交交叉叉联联结结，抑抑制制细细菌菌细细胞胞壁壁的的合合成成，从而使细胞壁缺损，细菌溶胀死亡。从而使细胞壁缺损，细菌溶胀死亡。 由此抗菌原理可说明由此抗菌原理可说明 属属繁繁殖殖期期杀杀菌菌药药，对对正正在在合合成成细细胞胞壁壁的的细细菌杀菌作用强。菌杀菌作用强。 对对G+菌作用强，对菌作用强，对G-杆菌作用弱。杆菌作用弱。 因因为为：a.G+菌菌细细胞胞壁壁的的主主要要成成分分是是粘粘肽肽，而而G-杆菌细胞壁的主要成分是磷脂，脂多糖等。杆菌细胞壁的主要成分是磷脂，脂多糖等。b.G+菌菌细细胞胞内内外外渗渗透透压压差差较较大大，细细胞胞内内高高渗渗，一一旦旦破破损损，大大量量水水分分流流入入细细胞胞内内；而而G-杆杆菌菌细胞内外渗透压差较小。细胞内外渗透压差较小。 对对人人、病病毒毒细细胞胞无无杀杀伤伤作作用用，因因人人、病病毒毒的细胞没有细胞壁。的细胞没有细胞壁。 （3）耐药性）耐药性 菌种：菌种：金黄色葡萄球菌较易产生。金黄色葡萄球菌较易产生。 原因：原因： 细细菌菌产产生生青青霉霉素素酶酶（-内内酰酰胺胺酶酶），破坏了，破坏了-内酰胺环。内酰胺环。PBPsPBPs结构变异结构变异3、临床用途、临床用途 敏敏感感菌菌引引起起的的各各种种感感染染，如如溶溶血血性性链链球球菌菌引引起起的的咽咽炎炎、扁扁桃桃腺腺炎炎、败败血血症症等等；草草绿绿色色链链球球菌菌引引起起的的心心内内膜膜炎炎；肺肺炎炎球球菌菌引起的大叶性肺炎；引起的大叶性肺炎； G+杆杆菌菌引引起起的的白白喉喉、破破伤伤风风等等需需合合用用特异的抗毒素；特异的抗毒素； 脑脑膜膜炎炎奈奈瑟瑟菌菌引引起起的的流流行行性性脑脑脊脊髓髓膜膜炎炎；淋淋病病奈奈瑟瑟菌菌引引起起的的淋淋病病；梅梅毒毒以以及及钩钩端螺旋体感染等疾病。端螺旋体感染等疾病。4、不良反应、不良反应（1）过过敏敏反反应应：轻轻者者药药热热、皮皮疹疹、哮喘等，重者过敏性休克。哮喘等，重者过敏性休克。临床表现：临床表现：呼呼吸吸衰衰竭竭（胸胸闷闷、呼呼吸吸困困难难、喉喉头水肿等）头水肿等）循环衰竭（血管扩张，血压下降）循环衰竭（血管扩张，血压下降）中枢（先兴奋后抑制）中枢（先兴奋后抑制）预防预防询问病史、过敏史询问病史、过敏史做做皮皮试试（初初次次注注射射、停停药药三三天天以以上或更换批号者）上或更换批号者）避免局部应用避免局部应用避免在饥饿情况下注射避免在饥饿情况下注射注射完应观察半小时注射完应观察半小时注注射射液液需需新新鲜鲜配配制制，宜宜用用生生理理盐盐水水溶解，不宜用高浓度的葡萄糖溶液溶解溶解，不宜用高浓度的葡萄糖溶液溶解注射器应单独使用注射器应单独使用备好急救药品和器材备好急救药品和器材治疗治疗 肾上腺素肾上腺素+ +糖皮质激素糖皮质激素+ +支持疗法支持疗法 （2）局局部部刺刺激激：肌肌肉肉注注射射常常可可引引起起局部疼痛、红肿、硬结等，以钾盐为甚。局部疼痛、红肿、硬结等，以钾盐为甚。 （3）青青霉霉素素脑脑病病：静静滴滴大大剂剂量量青青霉霉素素，可可引引起起肌肌肉肉痉痉挛挛、抽抽搐搐、昏昏迷迷等等反反应应，偶可引起精神失常。偶可引起精神失常。 二、半合成青霉素二、半合成青霉素1、耐酸耐酸青霉素类青霉素类 青青霉霉素素V。可可口口服服，抗抗菌菌谱谱与与青青霉霉素素G相似但较弱。相似但较弱。2、耐酶耐酶青霉素类青霉素类 如如苯苯唑唑青青霉霉素素（新新青青霉霉素素）、双双氯氯西西林林。可可口口服服，且且耐耐酶酶，不不易易被被青青霉霉素素酶酶水水解解，抗抗菌菌活活性性较较青青霉霉素素G弱弱，主主要要用用于于耐耐药药金葡菌感染性疾病。金葡菌感染性疾病。 注意注意 对耐甲氧西林葡萄球菌感染无效对耐甲氧西林葡萄球菌感染无效3、广谱广谱青霉素类青霉素类 如如氨氨苄苄西西林林、阿阿莫莫西西林林等等。耐耐酸酸不不耐耐酶酶可可口口服服，对对G+菌菌作作用用不不及及青青霉霉素素G，对对G-杆杆菌菌有有效效，对对铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌（绿绿脓脓杆杆菌菌）及及耐耐药金葡菌无效。药金葡菌无效。4、抗铜绿假单孢菌广谱抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类青霉素类 如如羧羧苄苄西西林林、哌哌拉拉西西林林等等。本本类类药药物物口口服服后后可可被被胃胃酸酸破破坏坏，故故不不宜宜口口服服。不不耐耐酶酶，对耐药金葡菌无效，但对铜绿假单孢菌有效。对耐药金葡菌无效，但对铜绿假单孢菌有效。 36-2头孢菌素类头孢菌素类 又又称称先先锋锋霉霉素素类类，具具有有抗抗菌菌谱谱广广、作作用用强强、耐耐酸酸、耐耐青青霉霉素素酶酶、疗疗效效高高、过过敏敏反反应应较较少少的的特特点点，通通过过抑抑制制细细菌菌细细胞胞壁壁的的合成而杀菌。合成而杀菌。1、常用药物、常用药物第一代第一代头头孢孢氨氨苄苄（先先锋锋号号）、头头孢孢唑唑啉啉（先先锋锋号）、头孢拉啶（先锋号）、头孢拉啶（先锋号）。号）。第二代第二代 头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛。头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛。第三代第三代头头孢孢噻噻肟肟、头头孢孢哌哌酮酮（先先锋锋必必）、头头孢孢他他定（复达欣）、头孢三嗪（菌必治）。定（复达欣）、头孢三嗪（菌必治）。第四代第四代 头孢吡肟头孢吡肟2、各代药物特点、各代药物特点 （1）抗菌谱：）抗菌谱： 抗菌范围：第一代第二代第三代抗菌范围：第一代第二代第三代其中抗其中抗G+菌：第一代第二代第三代菌：第一代第二代第三代抗抗G-菌：第一代第二代第三代菌：第一代第二代第三代 （2）对青霉素酶的稳定性：）对青霉素酶的稳定性： 第一代第二代第三代第一代第二代第三代 （3）肾毒性：第一代第二代第三代）肾毒性：第一代第二代第三代 （4）体内分布：第一代第二代第三代）体内分布：第一代第二代第三代36-3其它其它-内酰胺类内酰胺类（一）（一）-内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药克拉维酸（棒酸）克拉维酸（棒酸） 本本品品对对-内内酰酰胺胺酶酶有有较较强强的的抑抑制制作作用用，保保护护不不耐耐酶酶的的青青霉霉素素和和头头孢孢菌菌素素类类抗抗生生素素免免受受破破坏坏。因因其其本本身身抗抗菌菌作作用用弱弱，一一般般不不单单独独使使用用，与与氨氨苄苄西西林林、阿阿莫莫西西林林、头头孢孢氨氨苄苄等等抗抗生生素素合合用用，可可使使其抗菌活性增强。其抗菌活性增强。组成的复方制剂有组成的复方制剂有奥格门汀（阿莫西林奥格门汀（阿莫西林+克拉维酸）克拉维酸）舒巴坦（青霉烷砜）舒巴坦（青霉烷砜）本本品品的的作作用用机机理理与与作作用用特特点点与与克克拉拉维维酸相似。酸相似。注注意意：本本品品有有过过敏敏反反应应，青青霉霉素素过过敏敏者禁用。者禁用。组成的复方制剂有组成的复方制剂有优立新（氨苄西林优立新（氨苄西林+舒巴坦）舒巴坦）舒哌酮（头孢哌酮舒哌酮（头孢哌酮+舒巴坦）舒巴坦）（二）碳青霉烯类（二）碳青霉烯类本本类类药药物物具具有有抗抗菌菌谱谱广广、抗抗菌菌作作用用强强、毒毒性性低低、对对-内内酰酰胺胺酶酶高高度度稳稳定定而而本身又抑制本身又抑制-内酰胺酶活性的特点。内酰胺酶活性的特点。常常用用药药物物有有亚亚胺胺培培南南(imipenem)、美美罗罗培培南南(meropenem)等等,作作用用机机制制与与青青霉霉素素相相似似，抑抑制制细细菌菌细细胞胞壁壁的的合合成成而而导导致细菌溶胀死亡。致细菌溶胀死亡。亚亚胺胺培培南南在在体体内内可可被被肾肾脱脱氢氢肽肽酶酶灭灭活活，故故需需与与抑抑制制肾肾脱脱氢氢肽肽酶酶的的西西司司他他丁丁（1：1）联合应用才能发挥作用。）联合应用才能发挥作用。大大量量应应用用可可引引起起惊惊厥厥、抽抽搐搐、头头痛痛等中枢系统不良反应。等中枢系统不良反应。思考题思考题1、阐阐述述青青霉霉素素的的抗抗菌菌原原理理、抗抗菌菌谱谱、抗抗菌菌作作用用特特点点、抗抗药药性性、临临床床用用途途及及不不良良反应。反应。2、半半合合成成青青霉霉素素类类抗抗生生素素分分哪哪几几类类？各各类类的的作作用用特特点点有有何何不不同同？每每类类各各举举一一代表药。代表药。3、说说出出头头孢孢菌菌素素类类抗抗生生素素的的共共性性及及各代药物的特点。各代药物的特点。第三十七章第三十七章大环内酯类、林可霉素类与其他抗生素大环内酯类、林可霉素类与其他抗生素37-1大环内酯类大环内酯类红霉素红霉素(erythromycin)药动学药动学 口口服服需需用用肠肠溶溶片片（对对胃胃酸酸极极不不稳稳定定）；主主要要经经胆胆汁汁排排出出，存存在在肝肝肠肠循循环环。不不易易通通过过血脑屏障。血脑屏障。抗菌作用抗菌作用抗抗菌菌谱谱：与与青青霉霉素素相相似似且且较较广广，对对G+菌菌有有强强抑抑制制作作用用，对对某某些些G-杆杆菌菌（百百日日咳咳鲍鲍特特菌菌、流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌）、军军团团菌菌、支支原原体体、衣衣原原体体、立立克克次体、厌氧菌有效。次体、厌氧菌有效。抗抗菌菌原原理理：与与50s亚亚基基结结合合，阻阻止止肽肽链链延延长长，从从而终止蛋白质的合成。而终止蛋白质的合成。耐耐药药性性：易易产产生生但但不不持持久久，停停药药数数月月后后可可恢恢复复敏感性。敏感性。临床用途临床用途 主主要要用用于于对对青青霉霉素素G有有耐耐药药性性的的葡葡萄萄球菌的感染以及对青霉素过敏者；球菌的感染以及对青霉素过敏者； 本本药药是是治治疗疗军军团团菌菌感感染染、百百日日咳咳、弯弯曲曲杆杆菌菌所所致致的的败败血血症症或或肠肠炎炎、支支原原体体肺炎的首选药；肺炎的首选药； 也也常常用用于于治治疗疗厌厌氧氧菌菌引引起起的的口口腔腔感感染染和和肺肺炎炎支支原原体体、肺肺炎炎衣衣原原体体等等非非典典型型病病原原体体所所致致的的呼呼吸吸系系统统、泌泌尿尿生生殖殖系系统统感染。感染。不良反应不良反应 （1）局部刺激）局部刺激 本本品品对对胃胃肠肠道道的的刺刺激激性性较较大大，宜宜饭饭后后服服用用。不不宜宜肌肌内内注注射射，静静注注速速度度应应慢慢，防防止发生血栓性静脉炎。止发生血栓性静脉炎。 （2）肝损害）肝损害 大大剂剂量量或或长长期期应应用用可可致致胆胆汁汁淤淤积积、肝肝肿肿大大和和转转氨氨酶酶升升高高等等，酯酯化化红红霉霉素素尤尤为为明明显。显。乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 耐耐酸酸，口口服服吸吸收收迅迅速速，分分布布广广，能能很很好好渗渗入入细细胞胞内内。抗抗菌菌作作用用与与红红霉霉素素相相似似但但较较弱弱。主主要要用用于于敏敏感感菌菌所所致致的的呼呼吸吸道道、软软组组织织、泌泌尿尿道道等等感感染染，以以及及某某些些耐耐青青霉霉素素菌感染、衣原体感染和弓形虫病等。菌感染、衣原体感染和弓形虫病等。 不良反应较红霉素轻。不良反应较红霉素轻。罗红霉素罗红霉素(roxithromycin) 本本品品对对胃胃酸酸较较稳稳定定，空空腹腹服服用用吸吸收收好好。具具有有组组织织浓浓度度高高，半半衰衰期期长长（1214小小时时）等等特特点点。对对G+菌菌和和厌厌氧氧菌菌作作用用与与红红霉霉素素相相似似，对对肺肺炎炎支支原原体体、衣衣原原体体作作用用较较强强，对对流感嗜血杆菌作用弱。流感嗜血杆菌作用弱。 主主要要用用于于敏敏感感菌菌所所致致的的呼呼吸吸道道、泌泌尿尿道道、皮皮肤肤和和软软组组织织、耳耳鼻鼻咽咽喉喉等等部部位位感感染染。不良反应较红霉素轻，以胃肠反应为主。不良反应较红霉素轻，以胃肠反应为主。阿齐霉素阿齐霉素(azithromycin) 耐耐酸酸，口口服服吸吸收收迅迅速速，组组织织内内浓浓度度高高且且降低缓慢，半衰期长达降低缓慢，半衰期长达6876h， 抗抗菌菌谱谱较较红红霉霉素素广广，对对肺肺炎炎支支原原体体的的作作用用是是大大环环内内酯酯类类中中最最强强者者，对对G-菌菌的的抗抗菌菌活活性性较较红红霉霉素素强强。主主要要用用于于敏敏感感菌菌所所致致呼呼吸吸道道、泌尿生殖道及皮肤、软组织等感染。泌尿生殖道及皮肤、软组织等感染。 不良反应较红霉素轻，以胃肠反应为主。不良反应较红霉素轻，以胃肠反应为主。克拉霉素克拉霉素(clarithromycin，甲红霉素甲红霉素) 口口服服吸吸收收迅迅速速完完全全，组组织织中中浓浓度度高高，有有明明显显首过消除现象，由尿排泄。首过消除现象，由尿排泄。 对对G+菌菌、嗜嗜肺肺军军团团菌菌、肺肺炎炎衣衣原原体体的的作作用用是是大大环环内内酯酯类类中中最最强强者者，对对沙沙眼眼衣衣原原体体、肺肺炎炎支支原原体体、流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌、厌厌氧氧菌菌等等的的作作用用强强于于红红霉霉素。素。 主主要要用用于于呼呼吸吸系系统统感感染染、泌泌尿尿生生殖殖系系感感染染及及皮肤软组织感染等。不良反应主要是胃肠反应。皮肤软组织感染等。不良反应主要是胃肠反应。37-2林可霉素及克林霉素林可霉素及克林霉素林可霉素（洁霉素，林可霉素（洁霉素，lincomycin）克林霉素（氯洁霉素，氯林可霉素，克林霉素（氯洁霉素，氯林可霉素，clindamycin）1、体内过程体内过程 骨骨组组织织浓浓度度高高，克克林林霉霉素素口口服服吸吸收收好好，林林可可霉霉素素口口服服吸吸收收较较差差。胆胆汁汁中中浓浓度度较较高高，可可通通过过胎胎盘屏障但盘屏障但不易通过血脑屏障不易通过血脑屏障。2、作用和用途、作用和用途 抗菌谱抗菌谱 为为窄窄谱谱抑抑菌菌药药，抗抗菌菌谱谱与与红红霉霉素素相相似似而而较较窄窄，主主要要特特点点是是对对各各类类厌厌氧氧菌菌有有强强大大杀杀菌菌作作用用。对对多多数数G+菌菌敏敏感感，尤尤其其是是金金葡葡菌菌、链链球球菌菌、肺肺炎炎球球菌菌具具有有强强抗抗菌菌作作用用，对多数对多数G-菌及肺炎支原体作用弱。菌及肺炎支原体作用弱。 抗菌原理抗菌原理 与与红红霉霉素素相相同同，与与50s亚亚基基结结合合，抑抑制制蛋白质合成。蛋白质合成。 耐药性耐药性 两两药药之之间间存存在在完完全全交交叉叉耐耐药药性性，与与红红霉霉素存在部分交叉耐药性。素存在部分交叉耐药性。 用途用途 敏敏感感菌菌引引起起的的急急、慢慢性性骨骨髓髓炎炎、呼呼吸吸和和泌泌尿尿系系统统感感染染；厌厌氧氧菌菌引引起起的的腹腹膜膜炎炎、脓脓肿肿、败血症等。败血症等。3、不良反应、不良反应 主主要要为为胃胃肠肠道道刺刺激激，严严重重者者可可致致假假膜性肠炎膜性肠炎。需口服甲硝唑或万古霉素。需口服甲硝唑或万古霉素。37-3 万古霉素类万古霉素类 万古霉素万古霉素(vancomycin) 去甲万古霉素去甲万古霉素(norcancomycin) 替考拉宁替考拉宁(teicoplanin)1、抗菌作用和用途、抗菌作用和用途 抗菌谱抗菌谱 较较窄窄，主主要要对对革革兰兰氏氏阳阳性性球球菌菌，包包括括对对青青霉霉素素产产生生耐耐药药的的金金葡葡菌菌及及耐耐甲甲氧氧西西林林的的葡葡萄萄球球菌菌有有强强效效；对对革革兰兰阳阳性性杆杆菌菌和和厌厌氧菌也敏感，对革兰阴性菌无效。氧菌也敏感，对革兰阴性菌无效。 抗菌原理抗菌原理 抑抑制制细细菌菌细细胞胞壁壁的的合合成成，亦亦可可抑抑制制细细菌胞浆中菌胞浆中RNA的合成。的合成。 耐药性耐药性 一一般般不不易易产产生生，与与其其他他抗抗生生素素之之间间无无交叉耐药性。交叉耐药性。 抗菌活性抗菌活性 万古霉素去甲万古霉素替考拉宁万古霉素去甲万古霉素替考拉宁 用途用途 主主要要用用于于耐耐药药金金葡葡菌菌感感染染，或或对对-内内酰胺类抗生素过敏的革兰阳性菌严重感染。酰胺类抗生素过敏的革兰阳性菌严重感染。2、不良反应、不良反应 肾肾毒毒性性、耳耳毒毒性性严严重重，与与剂剂量量有有关关，应进行血药浓度监测。应进行血药浓度监测。 毒性比较毒性比较 万古霉素去甲万古霉素替考拉宁万古霉素去甲万古霉素替考拉宁第三十八章第三十八章氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素38-1氨基糖苷类氨基糖苷类 一、本类药物共性一、本类药物共性1、体内过程、体内过程 口口服服难难吸吸收收（因因解解离离度度大大），仅仅用用于于肠道感染。全身感染须注射给药；肠道感染。全身感染须注射给药； 主主要要分分布布在在细细胞胞外外液液，不不易易通通过过血血脑脑屏障，但可通过胎盘屏障；屏障，但可通过胎盘屏障； 多多以以原原形形由由肾肾排排出出，故故泌泌尿尿道道浓浓度度较较高高，用用于于泌泌尿尿道道感感染染疗疗效效较较好好，在在碱碱性性环环境中抗菌作用增强。境中抗菌作用增强。2、抗菌作用：属静止期杀菌药、抗菌作用：属静止期杀菌药抗抗菌菌谱谱：较较广广，对对各各种种需需氧氧的的G-杆杆菌菌有有强强大大抗抗菌菌活活性性，对对G-球球菌菌作作用用较较差差，对对G+菌菌作作用用也也较较弱弱，但但对对金金葡葡菌菌（包包括括耐耐药药菌菌株株）则较敏感，则较敏感，对厌氧菌无效对厌氧菌无效。抗抗菌菌原原理理：阻阻碍碍细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成的的各各个个阶阶段段，同同时时增增加加细细菌菌细细胞胞膜膜的的通通透透性性，造造成成细菌死亡。细菌死亡。 耐药性耐药性 主主要要机机制制是是病病原原菌菌产产生生灭灭活活氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素的的酶酶如如乙乙酰酰转转移移酶酶、磷磷酸酸转转移移酶酶和和核核苷苷酸酸转转移移酶酶等等钝钝化化酶酶。耐耐药药性性一一旦旦产产生生持持久久不不变变，同同类类药药物物之之间间存存在在部部分分或或完完全交叉耐药性。全交叉耐药性。3、不良反应、不良反应 主主要要毒毒性性为为对对第第八八对对脑脑神神经经的的损损害害、对对肾肾脏脏的的损损害害、神神经经肌肌肉肉阻阻滞滞作作用用以以及及过过敏反应。敏反应。4、应用注意、应用注意 （1）本本类类抗抗生生素素之之间间不不宜宜联联用用，以以免免加重毒性。加重毒性。 （2）应应定定期期进进行行听听力力测测验验及及肾肾功功能能检检查，避免合用有耳毒性和肾毒性的药物。查，避免合用有耳毒性和肾毒性的药物。 （3）老老年年人人、新新生生儿儿、婴婴幼幼儿儿及及孕孕妇妇慎慎用用，重重症症肌肌无无力力患患者者及及肾肾功功能能不不良良者者禁禁用。用。二、常用药物二、常用药物链霉素链霉素(streptomycin)作用用途作用用途主主要要特特点点是是抗抗结结核核杆杆菌菌作作用用较较突突出出，为治疗结核病的一线药物。为治疗结核病的一线药物。 对对多多数数革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌感感染染有有效效，仍仍为为治治疗疗鼠鼠疫疫的的首首选选药药物物，并并可可与与青青霉霉素素合合用用治治疗疗由由草草绿绿色色链链球球菌菌引引起起的的心心内内膜膜炎炎。对对铜绿假单孢菌几无效铜绿假单孢菌几无效。不良反应不良反应 （1）耳毒性：是本品最严重的毒性作用。）耳毒性：是本品最严重的毒性作用。 （2）急急性性毒毒性性反反应应：常常见见的的是是头头痛痛、头头晕晕及及口口干干、面面部部或或四四肢肢麻麻木木等等症症状状，严严重重者者可用钙剂拮抗。可用钙剂拮抗。 （3）过过敏敏反反应应：过过敏敏性性休休克克发发生生率率比比青青霉霉素素低低，但但死死亡亡率率高高。如如发发生生过过敏敏反反应应，立立即即静注葡萄糖酸钙及肾上腺素抢救静注葡萄糖酸钙及肾上腺素抢救。 （4）对肾脏有轻度毒性。）对肾脏有轻度毒性。庆大霉素庆大霉素(gentamicin) 本本品品抗抗菌菌谱谱较较广广，对对铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌有有效效，对对金金葡葡菌菌（包包括括耐耐药药菌菌株株）敏敏感感，但但对对结结核核杆杆菌菌无无效效。主主要要用用于于敏敏感感菌菌所所致致的的败败血血症症，尿尿路路、呼呼吸吸道道感感染染，烧烧伤伤和和其其他他感感染染，也也可可用于胃肠炎。用于胃肠炎。 主主要要不不良良反反应应为为肾肾毒毒性性（为为本本类类药药物物中中最高者）和耳毒性。最高者）和耳毒性。阿米卡星（丁胺卡那霉素，阿米卡星（丁胺卡那霉素，amikacin） 在在本本类类中中抗抗菌菌谱谱最最广广，最最突突出出优优点点是是具具有有较较好好的的耐耐酶酶性性能能，对对多多种种钝钝化化酶酶稳稳定定，适适用用于于耐耐药药菌菌感感染染，尤尤其其是是铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌、结核杆菌和金葡菌的感染。结核杆菌和金葡菌的感染。 主主要要不不良良反反应应为为耳耳毒毒性性，肾肾毒毒性性较较小小。可导致二重感染。可导致二重感染。妥布霉素妥布霉素(tobramycin) 抗抗菌菌作作用用与与庆庆大大霉霉素素相相似似，对对铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌作作用用突突出出。主主要要用用于于各各种种严严重重的的G-杆杆菌菌感感染染，尤尤其其是是铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌感感染染，对对耐耐庆庆大大霉霉素素的的菌菌株株仍仍有有效效。耳耳毒毒性性和和肾肾毒毒性低于庆大霉素。性低于庆大霉素。奈替米星（乙基西梭霉素，奈替米星（乙基西梭霉素，netilmicin） 属属新新型型氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素。抗抗菌菌谱谱广广，对对G+球球菌菌、G-杆杆菌菌和和铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌均均有有较较强强抗抗菌菌活活性性。耐耐酶酶性性能能较较强强，对对耐耐其其他他氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素的的G-杆杆菌菌及及耐耐青青霉霉素素的的金金葡葡菌菌仍仍然然有有效效。临临床床主主要要用用于于治治疗疗各各种种敏敏感感菌菌引引起的严重感染。起的严重感染。 本本药药的的耳耳毒毒性性和和肾肾毒毒性性在在氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生素中最低生素中最低。大观霉素大观霉素（壮观霉素，淋必治，（壮观霉素，淋必治，spectinomycin） 口口服服不不吸吸收收，宜宜肌肌内内注注射射，主主要要以以原原形形由由肾肾脏脏排排泄泄。仅仅对对淋淋球球菌菌有有高高度度抗抗菌菌活活性性，对对其其他他细细菌菌无无效效。由由于于容容易易产产生生耐耐药药性性，主主要要用用于于对对青青霉霉素素、四四环环素素耐耐药药或或对对青霉素过敏的淋病患者。青霉素过敏的淋病患者。 38-2多粘菌素类多粘菌素类多粘菌素多粘菌素E(polymyxin，EcolistinE，抗抗敌素敌素)多粘菌素多粘菌素B(polymyxinB)1、体内过程体内过程 口口服服不不易易吸吸收收，不不易易通通过过血血脑脑屏屏障障，从从肾缓慢排出。肾缓慢排出。2、作用和用途、作用和用途 抗菌谱抗菌谱 较较窄窄，对对多多数数G-杆杆菌菌作作用用强强，尤尤其其是是对对铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌高高度度敏敏感感；对对G-球球菌菌、G+菌和真菌无抗菌活性。菌和真菌无抗菌活性。 抗菌原理抗菌原理 与与G-杆杆菌菌细细胞胞膜膜中中的的磷磷脂脂结结合合，增增加加细细胞胞膜膜通通透透性性，对对繁繁殖殖期期和和静静止止期期细细菌菌均均呈呈杀菌作用。杀菌作用。 耐药性：耐药性：不易产生不易产生 用途用途 主主要要用用于于对对其其他他抗抗生生素素耐耐药药的的铜铜绿绿假假单孢菌单孢菌和其他和其他G-杆菌引起的严重感染。杆菌引起的严重感染。3、不良反应、不良反应 对对肾肾和和神神经经系系统统的的毒毒性性较较大大，过过量量或或静静注注速速度度过过快快可可因因神神经经肌肌肉肉阻阻滞滞而而导导致致呼呼吸抑制。吸抑制。思考题思考题 氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素的的共共性性有有哪哪些些？并并比比较该类抗生素各药的特点。较该类抗生素各药的特点。第三十九章第三十九章 四环素类与氯霉素四环素类与氯霉素39-1四环素类四环素类 一、天然四环素类一、天然四环素类 四环素四环素(tetracycline)药动学药动学 （1）口口服服吸吸收收不不完完全全，能能与与Mg2+、Ca2+、Fe2+等多价金属离子形成络合物而妨碍吸收。等多价金属离子形成络合物而妨碍吸收。 （2）体体内内分分布布广广，可可通通过过胎胎盘盘屏屏障障，但但不不易易通过血脑屏障。通过血脑屏障。 （3）主主要要以以原原形形经经肾肾排排泄泄，也也可可从从胆胆汁汁排排泄泄形成肝肠循环。形成肝肠循环。抗菌作用和临床用途抗菌作用和临床用途抗抗菌菌谱谱：广广谱谱，对对G+菌菌、G-菌菌、立立克克次次体体、肺肺炎炎支支原原体体、衣衣原原体体、螺螺旋旋体体、某某些些厌厌氧氧菌菌及及阿阿米米巴巴原原虫虫等等均均有有抑抑制制作作用用，但但抗抗菌菌活活性性较较低低；对对病病毒毒、变变形形杆杆菌菌、铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌、结核分枝杆菌、伤寒杆菌无效。结核分枝杆菌、伤寒杆菌无效。抗抗菌菌原原理理：抑抑制制30s亚亚基基，阻阻止止肽肽链链延延伸伸，抑制蛋白质合成，是快速抑菌药。抑制蛋白质合成，是快速抑菌药。耐耐药药性性：细细菌菌的的耐耐药药状状况况严严重重，耐耐药药机机制制主主要要是是通通过过耐耐药药质质粒粒介介导导。在在天天然然品品之之间间有有交交叉叉耐耐药药性性，与与半半合合成成品品之之间间无无交交叉叉耐耐药性。药性。用用途途：目目前前临临床床已已少少用用，对对立立克克次次体体（如如斑斑疹疹伤伤寒寒、恙恙虫虫病病）、支支原原体体（如如支支原原体体肺炎）等引起的感染有一定的效果。肺炎）等引起的感染有一定的效果。3、不良反应、不良反应 （1）局部刺激）局部刺激 （2）二二重重感感染染：正正常常人人的的口口腔腔、鼻鼻腔腔、肠肠道道等等处处有有多多种种微微生生物物寄寄生生，由由于于互互相相竞竞争争而而维维持持相相对对平平衡衡的的共共生生状状态态。长长期期使使用用广广谱谱抗抗生生素素后后，敏敏感感菌菌被被抑抑制制，不不敏敏感感菌菌和和耐耐药药菌菌乘乘机机在在体体内内大大量量繁繁殖殖，从从而而引引起起新新的的感感染染，称称为为二二重重感感染染或或菌菌群群失失调调症症。常常见见的的有有念念珠珠菌菌感感染染和和耐耐药药金金葡葡菌菌感感染（如伪膜性肠炎）。染（如伪膜性肠炎）。 （3）影响骨骼、牙齿的生长发育）影响骨骼、牙齿的生长发育 （4）肝、肾毒性）肝、肾毒性土霉素土霉素(oxytetracycline) 土土霉霉素素的的抗抗菌菌谱谱与与四四环环素素相相同同，抗抗菌菌活活性性比比四四环环素素弱弱，但但对对阿阿米米巴巴原原虫虫的的作作用用较较强强。主主要要用用于于治治疗疗肠肠道道感感染染性性疾疾病病，特特别用于治疗阿米巴痢疾。别用于治疗阿米巴痢疾。二、半合成四环素类二、半合成四环素类多西环素（强力霉素，多西环素（强力霉素，doxycycline）、）、米诺环素（二甲胺四环素，米诺环素（二甲胺四环素，minocycline）1、体内过程体内过程 （1）多多西西环环素素口口服服吸吸收收快快而而完完全全，受受食食物物影影响响较较小小，但但仍仍受受牛牛奶奶及及多多价价金金属属离离子子干干扰扰；米米诺诺环环素素脂脂溶溶性性更更高高，吸吸收收不不受受食物、牛奶等的影响。食物、牛奶等的影响。 （2）半衰期长）半衰期长 （3）多多西西环环素素主主要要由由胆胆汁汁排排泄泄形形成成肝肝肠肠循循环环，少少部部分分经经肾肾排排泄泄；米米诺诺环环素素脑脑脊脊液液浓浓度度比比其其他他四四环环素素类类高高，可可经经胆汁和肾排出，排泄慢。胆汁和肾排出，排泄慢。2、作用和用途、作用和用途 多多西西环环素素作作用用较较四四环环素素强强210倍倍，但但较较米米诺诺环环素素略略弱弱。与与天天然然品品间间无无明明显显交交叉叉耐药。耐药。 多多西西环环素素多多用用于于呼呼吸吸道道感感染染；米米诺诺环环素素主主要要用用于于敏敏感感菌菌、衣衣原原体体、支支原原体体、螺螺旋旋体体、立立克克次次体体等等引引起起的的泌泌尿尿道道、呼呼吸吸道道、胆道、乳腺及皮肤软组织感染。胆道、乳腺及皮肤软组织感染。3、不良反应、不良反应 多多西西环环素素常常见见胃胃肠肠刺刺激激症症状状，二二重重感感染染少少见见；米米诺诺环环素素易易引引起起可可逆逆性性前前庭庭反反应应出现眩晕、恶心等，还可引起光敏性皮炎。出现眩晕、恶心等，还可引起光敏性皮炎。39-2氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素(chloramphenicol)1、药动学：体内分布广，脑脊液中浓度高。药动学：体内分布广，脑脊液中浓度高。2、抗菌作用与临床用途、抗菌作用与临床用途 抗抗菌菌谱谱：较较广广，对对G-菌菌作作用用强强，特特别别对对伤伤寒寒沙沙门门菌菌、流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌作作用用强强，但但对对铜铜绿绿假假单单孢孢菌菌无无效效；对对G+菌菌的的作作用用不不如如青青霉霉素素和和四四环环素素；对对立立克克次次体体、沙沙眼眼衣衣原原体体、肺肺炎炎支支原原体体、螺螺旋旋体体等等有效。有效。 抗菌原理抗菌原理 与与细细菌菌核核蛋蛋白白体体50s亚亚基基结结合合，阻阻止止肽肽链延伸，抑制蛋白质合成。为速效抑菌剂。链延伸，抑制蛋白质合成。为速效抑菌剂。 耐药性耐药性 大大肠肠埃埃系系菌菌、志志贺贺菌菌属属和和变变形形杆杆菌菌等等较较多见，伤寒沙门菌及金葡菌较少见。多见，伤寒沙门菌及金葡菌较少见。 用途：用途：已少用已少用 3 3、不良反应、不良反应 （1 1）抑制骨髓造血功能）抑制骨髓造血功能 可逆性抑制可逆性抑制 表表现现为为红红细细胞胞、白白细细胞胞和和血血小小板板减减少少，与与剂剂量量和和疗疗程程有有关关，一一旦旦发发现现及及时时停停药药可可恢复。恢复。 不可逆抑制不可逆抑制 导导致致再再生生障障碍碍性性贫贫血血，与与剂剂量量和和疗疗程程无关，一旦发生常难逆转。无关，一旦发生常难逆转。 （2）灰婴综合症）灰婴综合症 主主要要发发生生在在早早产产儿儿和和新新生生儿儿，原原因因是是肝肝葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶活活性性不不足足及及肾肾排排泄泄能能力力低低下下，造造成成蓄蓄积积中中毒毒。临临床床表表现现为为腹腹胀胀、吐吐奶奶、呼吸不规则、面色灰紫、循环衰竭等。呼吸不规则、面色灰紫、循环衰竭等。思考题思考题 何何谓谓二二重重感感染染？其其发发生生的的根根源源是是什什么？如何避免？么？如何避免？第四十章第四十章 抗真菌药与抗病毒药抗真菌药与抗病毒药40-140-1抗真菌药抗真菌药真菌感染可分为浅表感染和深部感染真菌感染可分为浅表感染和深部感染浅表感染：浅表感染：由各种癣菌引起，危害性小由各种癣菌引起，危害性小深深部部感感染染：多多由由白白色色念念珠珠菌菌和和新新型型隐隐球球菌菌所所致，危害性较大致，危害性较大一、全身性抗真菌药一、全身性抗真菌药(一一) 深部抗真菌药深部抗真菌药两性霉素两性霉素B(B(amphotericinamphotericin B) B) 药动学药动学口口服服、肌肌肉肉注注射射均均难难吸吸收收，且且刺刺激激性性大大，故故需需静脉滴注给药。静脉滴注给药。不易透过血脑屏障。不易透过血脑屏障。两性霉素两性霉素B(B(amphotericinamphotericin B) B)作用和用途作用和用途 对对多多种种深深部部真真菌菌具具有有良良好好的的抗抗菌菌作作用用，主主要要用用于于各各种种真真菌菌性性肺肺炎炎、心心内内膜膜炎炎、脑脑膜膜炎炎及及尿尿路路感感染染等等。治治疗疗真真菌菌性性脑脑膜膜炎炎时时，需需加加用用小小剂剂量量鞘鞘内注射。内注射。 不良反应不良反应 毒毒性性较较大大，最最常常见见的的为为寒寒战战、高高热热等等，还还可可出现严重的肝、肾损害。出现严重的肝、肾损害。氟胞嘧啶氟胞嘧啶(flucytosine) 口口服服吸吸收收迅迅速速而而完完全全，分分布布广广泛泛，可可通通过过血血脑脑屏屏障障。单单用用易易产产生生耐耐药药性性，常常与与两两性性霉霉素素B合合用用治治疗疗白白色色念念珠珠菌菌、新新型型隐隐球球菌菌和和芽芽生生菌菌等等敏敏感感菌菌株株所所致致的的深深部部真真菌菌感染。感染。 不良反应较少。不良反应较少。酮康唑酮康唑( (ketoconazoleketoconazole) ) 属属咪咪唑唑类类广广谱谱抗抗真真菌菌药药，口口服服吸吸收收好好，不不易易通通过过血血脑脑屏屏障障。作作用用机机制制为为抑抑制制真真菌菌细细胞胞膜膜麦麦角角固固醇醇的的合合成成，增增加加细细胞胞膜膜通通透透性性，主主要要用用于浅表和深部真菌感染。于浅表和深部真菌感染。 不良反应主要为肝损害，表现为血清转氨不良反应主要为肝损害，表现为血清转氨酶升高、肝炎，偶有严重肝坏死。酶升高、肝炎，偶有严重肝坏死。氟康唑氟康唑(fluconazole) 属属三三唑唑类类抗抗真真菌菌药药，口口服服吸吸收收迅迅速速而而完完全全，且且不不受受食食物物和和胃胃液液pH值值影影响响。体体内内分分布布广广，可可透透入入脑脑脊脊液液。为为广广谱谱抗抗真真菌菌药药，体体内内抗抗菌菌活活性性比比酮酮康康唑唑强强1020倍。不良反应少，患者多可耐受。倍。不良反应少，患者多可耐受。伊曲康唑伊曲康唑(itraconazole) 属属三三唑唑类类抗抗真真菌菌药药，抗抗真真菌菌作作用用机机制制与与酮酮康康唑唑相相似似，作作用用强强于于酮酮康康唑唑。口口服服吸吸收收良良好好。体体内内分分布布广广，但但脑脑脊脊液液中中浓浓度度低低。对对浅浅表表和和深深部部真真菌菌均均有有较较强强的的抗抗菌菌活活性。不良反应少。性。不良反应少。（二）浅表抗真菌药（二）浅表抗真菌药灰黄霉素灰黄霉素(griseofulvin) 口口服服易易吸吸收收，可可沉沉积积于于皮皮肤肤的的角角质质层层及及毛毛发发、指指（趾趾）甲甲新新生生的的角角质质部部分分，与与角角蛋蛋白白结结合合，抵抵抗抗真真菌菌的的入入侵侵。本本药药不不易易透透过过表表皮皮角角质质层层，外外用用无无效效。主主要要用用于于治治疗疗皮皮肤肤真真菌菌所所致致的的头头癣癣、体体癣癣、股股癣癣及及甲甲癣等。癣等。二、外用抗真菌药二、外用抗真菌药制霉菌素制霉菌素(nystatin) 抗抗菌菌谱谱广广，但但口口服服吸吸收收较较差差，注注射射给给药药毒毒性性较较大大，目目前前主主要要局局部部用用药药治治疗疗皮皮肤肤、口口腔腔及及阴阴道道念念珠珠菌菌感感染染和和阴阴道道滴滴虫病。虫病。40-2 抗病毒药抗病毒药一、抗疱疹病毒药一、抗疱疹病毒药阿昔洛韦阿昔洛韦(aciclovir，无环鸟苷无环鸟苷) 具具有有强强大大的的抗抗疱疱疹疹病病毒毒作作用用，对对乙乙型型肝肝炎炎病病毒毒有有一一定定作作用用。为为治治疗疗单单纯纯疱疱疹疹病病毒毒感感染染的的首首选选药药，还还可可与与免免疫疫调调节节剂剂（干干扰素）联合应用治疗乙型肝炎。扰素）联合应用治疗乙型肝炎。 不良反应较少，孕妇禁用。不良反应较少，孕妇禁用。二、抗艾滋病病毒药二、抗艾滋病病毒药齐多夫定（齐多夫定（zidovudine，AZT） 为为胸胸苷苷类类似似物物，口口服服吸吸收收快快，可可通通过过血血脑脑屏屏障障。可可竞竞争争性性抑抑制制艾艾滋滋病病病病毒毒（HIV）逆逆转转录录酶酶而而干干扰扰病病毒毒DNA的的合合成成。临临床床主主要要用用于于治治疗疗艾艾滋滋病病及及重重症症艾艾滋滋病病相相关症侯群，作为联合用药之一。关症侯群，作为联合用药之一。拉米夫定（拉米夫定（lamivudine，3TC） 为为核核苷苷类类逆逆转转录录酶酶抑抑制制剂剂，对对齐齐多多夫夫定定产产生生耐耐药药性性的的HIV有有效效，临临床床主主要要与与齐齐多夫定合用治疗艾滋病。多夫定合用治疗艾滋病。 对对乙乙肝肝病病毒毒也也有有效效，能能竞竞争争性性抑抑制制HBV-DNA聚聚合合酶酶，同同时时终终止止DNA链链的的延延长长而而选选择择性性抑抑制制乙乙肝肝病病毒毒（HBV）的的复复制制，适用于治疗适用于治疗HBV所致的慢性乙型肝炎。所致的慢性乙型肝炎。 常常见见不不良良反反应应有有上上呼呼吸吸道道及及胃胃肠肠道道反反应。孕妇禁用。应。孕妇禁用。三、抗流感病毒药三、抗流感病毒药利巴韦林（利巴韦林（ribavirin，病毒唑）病毒唑） 为为广广谱谱抗抗病病毒毒药药，对对多多种种RNA和和DNA病病毒毒均均有有抑抑制制作作用用。临临床床对对甲甲、乙乙型型流流感感、疱疱疹疹、麻麻疹疹、结结膜膜炎炎、甲甲型型肝肝炎炎、流流行行性性出出血血热热及及小小儿儿腺腺病病毒毒肺肺炎炎等等都都有有一一定定的的防防治作用。治作用。 有较强的致畸作用，孕妇禁用。有较强的致畸作用，孕妇禁用。金刚烷胺金刚烷胺(amantadine) 能能选选择择性性抑抑制制甲甲型型流流感感病病毒毒，阻阻止止病病毒毒进进入入宿宿主主细细胞胞并并抑抑制制其其复复制制。主主要要用用于于防防治治甲甲型型流流感感，亦亦可可治治疗疗帕帕金金森森病病。主主要要不不良良反反应应为为中中枢枢神神经经系系统统和和胃胃肠肠道道反反应应，孕妇禁用。孕妇禁用。四、抗肝炎病毒药四、抗肝炎病毒药干扰素（干扰素（interferon，IFN） 是是机机体体细细胞胞在在病病毒毒感感染染或或其其他他诱诱导导剂剂刺刺激激下下产产生生的的一一类类具具有有生生物物活活性性的的糖糖蛋蛋白白，主主要要分分为为、三三类类。目目前前临临床床常常用用的的是是基基因因重重组组技技术术生生产产的的-干扰素。口服无效，需注射给药。干扰素。口服无效，需注射给药。 本本品品有有广广谱谱的的抗抗病病毒毒和和免免疫疫调调节节作作用用，用用于于治疗各种病毒感染性疾病。治疗各种病毒感染性疾病。第四十一章第四十一章 抗结核病药与抗麻风病药抗结核病药与抗麻风病药40-1 40-1 抗结核病药抗结核病药 抗抗结结核核病病药药常常分分两两类类：一一线线抗抗结结核核病病药药和和二二线线抗抗结结核核病病药药。前前者者包包括括异异烟烟肼肼、利利福福平平、乙乙胺胺丁丁醇醇、吡吡嗪嗪酰酰胺胺和和链链霉霉素素等等，特特点点是是疗疗效效好好，毒毒性性较较小小。后后者者包包括括对对氨氨基基水水杨杨酸酸钠钠、喹喹诺诺酮酮类类、阿阿米米卡卡星星等等，多多用用于于对对一一线线抗抗结结核核药药产产生生耐耐药药性性的的替替代代治治疗。疗。一、常用抗结核病药一、常用抗结核病药异烟肼（异烟肼（isoniazid，INH，雷米封）雷米封） 药动学药动学1、穿穿透透力力强强，分分布布广广，包包括括脑脑脊脊液液、胸胸水水、腹腹水水、纤纤维维化化或或干干酪酪样样病病灶灶及及淋淋巴巴结。结。2、大大部部分分在在肝肝内内乙乙酰酰化化，分分快快代代谢谢型型和和慢慢代代谢谢型型，与与人人种种有有关关，我我国国人人口口中中以以快快代代谢谢型型为为主主，白白种种人人中中以以慢慢代代谢谢型型为为主。主。 作用和用途作用和用途1、对对结结核核杆杆菌菌有有高高度度选选择择性性，对对其其他细菌无作用。他细菌无作用。2、抗菌原理是抑制分枝菌酸的合成。、抗菌原理是抑制分枝菌酸的合成。3、单单用用易易产产生生耐耐药药性性，故故常常联联合合用用药。药。4、为治疗各型结核病的首选药。、为治疗各型结核病的首选药。 不良反应不良反应1、神经系统反应、神经系统反应 周围神经炎周围神经炎中枢兴奋，失眠甚至惊厥中枢兴奋，失眠甚至惊厥 原因原因 可可能能是是由由于于异异烟烟肼肼与与维维生生素素B6结结构构相相似似，能能竞竞争争同同一一酶酶系系或或促促进进维维生生素素B6排排泄泄增增多多，造造成成维维生生素素B6缺缺乏乏，从从而而导导致致中中枢枢抑抑制制性性递递质质-氨氨基基丁丁酸酸生生成成减减少少所所致致。同同服服维维生生素素B6可可以以预预防。防。2、肝损害：与利福平合用易发生。、肝损害：与利福平合用易发生。利福平利福平（rifampicin，RFP，甲哌利福霉素）甲哌利福霉素） 药动学药动学1、口口服服吸吸收收快快而而完完全全，食食物物及及PAS-Na可减少其吸收。可减少其吸收。2、分分布布广广，脑脑脊脊液液可可达达有有效效浓浓度度，穿穿透透力力强强，能能进进入入细细胞胞内内、结结核核空空洞洞组组织织、痰液及胎儿体内。痰液及胎儿体内。3、为为肝肝药药酶酶诱诱导导剂剂，药药物物和和代代谢谢物物均为桔红色。均为桔红色。 作用和用途作用和用途 抗菌谱抗菌谱 较较广广，对对G+和和G-菌菌多多有有抑抑制制作作用用，尤尤其其是是对对耐耐药药金金葡葡菌菌有有较较强强的的抗抗菌菌作作用用，对对沙沙眼衣原体和某些病毒也有抑制作用。眼衣原体和某些病毒也有抑制作用。 抗菌机制抗菌机制 特特异异性性地地抑抑制制分分枝枝杆杆菌菌的的DNA依依赖赖性性RNA多聚酶，阻碍多聚酶，阻碍mRNA的合成。的合成。 耐药性耐药性 单单用用易易产产生生，故故常常与与其其他他抗抗结结核核药药合合用。用。 用途用途 各各种种结结核核病病、麻麻风风病病和和耐耐药药金金葡葡菌菌及及其他敏感菌所致的感染。其他敏感菌所致的感染。 不良反应不良反应 肝损害肝损害乙胺丁醇（乙胺丁醇（ethambutol，EMB） 口口服服吸吸收收良良好好，不不受受食食物物干干扰扰，脑脑膜膜炎炎时时脑脑脊脊液液中中浓浓度度可可达达有有效效抗抗菌菌浓浓度度。选选择择性性对对结结核核分分枝枝杆杆菌菌有有较较强强抑抑制制作作用用，对对其其他他细细菌菌无无效效。单单用用可可产产生生耐耐药药性性，与与其其他抗结核药无交叉抗药性。他抗结核药无交叉抗药性。 不不良良反反应应较较少少，主主要要为为球球后后视视神神经经炎炎，表现为视力模糊、视野缩小等。表现为视力模糊、视野缩小等。链霉素链霉素(streptomycin) 为为最最早早用用于于抗抗结结核核病病的的药药，抗抗结结核核分分枝枝杆杆菌菌的的作作用用弱弱于于异异烟烟肼肼、利利福福平平。穿穿透透力力差差，不不易易渗渗入入细细胞胞内内。不不易易透透过过血血脑脑屏屏障障，也也不不易易进进入入纤纤维维化化、干干酪酪化化、厚厚壁壁空空洞的病灶内。洞的病灶内。 主主要要用用于于各各种种结结核核病病的的急急性性期期，对对渗渗出性病灶疗效较好。出性病灶疗效较好。 易易产产生生耐耐药药性性和和严严重重的的耳耳毒毒性性，现现已已少用。少用。对氨基水杨酸对氨基水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS） 对对结结核核杆杆菌菌有有选选择择性性抑抑制制作作用用，无无杀杀菌菌作作用用，不不易易透透入入细细胞胞内内和和脑脑脊脊液液，不不良良反应多，常见胃肠道反应。反应多，常见胃肠道反应。 优点为不易产生耐药性。优点为不易产生耐药性。氟喹诺酮类氟喹诺酮类 本本类类药药物物中中的的环环丙丙沙沙星星、氧氧氟氟沙沙星星等等均均有有良良好好的的抗抗结结核核杆杆菌菌的的作作用用，具具有有作作用用强强，与与其其他他抗抗结结核核病病药药无无交交叉叉耐耐药药性性，口口服服生生物物利利用用度度高高，组组织织分分布布广广，不不良良反反应应少等优点。少等优点。 临临床床上上常常与与其其他他抗抗结结核核药药联联用用治治疗疗多多重耐药结核分枝杆菌感染。重耐药结核分枝杆菌感染。二、抗结核病药的应用原则二、抗结核病药的应用原则1、早期用药、早期用药2、联合用药、联合用药3、规范用药、规范用药4、全程督导、全程督导