医学微生物学三细菌感染与免疫Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望细菌感染是病原菌侵入宿主、在宿主体内生长繁殖及其与机体细菌感染是病原菌侵入宿主、在宿主体内生长繁殖及其与机体相互作用相互作用的病理过程的病理过程。病原菌病原菌（bacterial pathogen）：能引起人或动物疾病的细菌。）：能引起人或动物疾病的细菌。传染传染与与感染感染（infection）：）： 病原菌来自宿主体内称感染或内源性感染病原菌来自宿主体内称感染或内源性感染 (endogenous exogenous infection)。 病原菌来自宿主体外病原菌来自宿主体外 (病人、病兽及其携带者等病人、病兽及其携带者等) 称传染或外源性称传染或外源性感染感染 (exogenous infection) 。细菌细菌致病性致病性（pathogenicity）：病原菌感染宿主并引起疾病的特性。）：病原菌感染宿主并引起疾病的特性。细菌细菌毒力毒力（virulence）：病原菌感染宿主并引起疾病的能力。）：病原菌感染宿主并引起疾病的能力。基本概念与定义基本概念与定义传染源（传染源（infection sources）：）：引起感染或传染的病原微生物来源。引起感染或传染的病原微生物来源。 病人或病兽病人或病兽 带菌者或带菌动物带菌者或带菌动物传播方式：传播方式： 水平传播水平传播（horizontal transmission）：病原微生）：病原微生物通过各种方式从出生后的人到人、动物到人进行播散的方式。物通过各种方式从出生后的人到人、动物到人进行播散的方式。 垂直传播垂直传播（vertical transmission）：病原微生物通过胎盘或）：病原微生物通过胎盘或产道从母体进入胎儿或新生儿的传播方式。产道从母体进入胎儿或新生儿的传播方式。传播途径：传播途径：呼吸道、消化道、泌尿生殖道、血液（输血和注射）、皮呼吸道、消化道、泌尿生殖道、血液（输血和注射）、皮肤感染等（黏膜和皮肤途径）。肤感染等（黏膜和皮肤途径）。 外源性感染与传播方式及途径外源性感染与传播方式及途径正常菌群正常菌群 (normal flora)：是指寄生于正常人或动物的体：是指寄生于正常人或动物的体表及某些与外界相通腔道中的菌群。表及某些与外界相通腔道中的菌群。 微生态平衡微生态平衡 (microeubiosis)：正常菌群之间、正常菌群与：正常菌群之间、正常菌群与宿主之间形成一种质与量的生理性动态平衡。宿主之间形成一种质与量的生理性动态平衡。微生态平衡包括：微生态平衡包括： 定位定位 (location)：正常的寄居部位。正常的寄居部位。 定性定性 (quality)：某一部位正常菌群种类相某一部位正常菌群种类相对固定。对固定。 定量定量 (quantity)：各：各正常菌群数量相对恒定正常菌群数量相对恒定。 内源性感染内源性感染常见的人体正常菌群常见的人体正常菌群人体部位人体部位主要正常菌群种类主要正常菌群种类皮肤皮肤葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌、丙酸杆菌、白假丝酵母菌、非葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌、丙酸杆菌、白假丝酵母菌、非致病性分枝杆菌等致病性分枝杆菌等口腔口腔葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎链球菌、非致病性奈瑟菌、卡他布兰汉葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎链球菌、非致病性奈瑟菌、卡他布兰汉菌、乳杆菌、类白喉棒状杆菌、放线菌、螺旋体、白假丝酵母菌、多种无芽菌、乳杆菌、类白喉棒状杆菌、放线菌、螺旋体、白假丝酵母菌、多种无芽胞厌氧菌等胞厌氧菌等鼻咽腔鼻咽腔葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎链球菌、非致病性奈瑟菌、卡他布兰汉葡萄球菌、甲型和丙型链球菌、肺炎链球菌、非致病性奈瑟菌、卡他布兰汉菌、类杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等菌、类杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等外耳道外耳道葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌、非致病性分枝杆菌等葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、铜绿假单胞菌、非致病性分枝杆菌等眼结膜眼结膜葡萄球菌、干燥棒状杆菌、非致病性奈瑟菌等葡萄球菌、干燥棒状杆菌、非致病性奈瑟菌等肠道肠道大肠埃希菌、产气肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希菌、产气肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、肠球菌、类杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、双歧杆菌、真杆菌、乳杆菌、白假丝类杆菌、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、双歧杆菌、真杆菌、乳杆菌、白假丝酵母菌、多种无芽胞厌氧菌等酵母菌、多种无芽胞厌氧菌等尿道尿道葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、非致病性分枝杆菌等葡萄球菌、类白喉棒状杆菌、非致病性分枝杆菌等阴道阴道乳杆菌、大肠埃希菌、阴道棒状杆菌、表皮葡萄球菌、多种无芽胞厌氧菌等乳杆菌、大肠埃希菌、阴道棒状杆菌、表皮葡萄球菌、多种无芽胞厌氧菌等生物拮抗：生物拮抗：人体皮肤及粘膜表面的正常菌群通过生物屏障、人体皮肤及粘膜表面的正常菌群通过生物屏障、化学屏障及营养竞争，拮抗外来病原菌的侵入和定居。化学屏障及营养竞争，拮抗外来病原菌的侵入和定居。营养作用：营养作用：正常菌群参与了食物消化及维生素合成（维生正常菌群参与了食物消化及维生素合成（维生素素K和和B等）。等）。免疫作用：免疫作用：正常菌群可作为抗原，刺激并促进机体免疫器正常菌群可作为抗原，刺激并促进机体免疫器官发育成熟。官发育成熟。抗衰老和抗肿瘤作用：抗衰老和抗肿瘤作用：正常菌群有一定的抗衰老、抗肿瘤正常菌群有一定的抗衰老、抗肿瘤作用，如产生超氧化物歧化酶作用，如产生超氧化物歧化酶SOD抗氧化损伤作用、分解抗氧化损伤作用、分解食物中致癌物亚硝酸盐等。食物中致癌物亚硝酸盐等。 正常菌群的生理功能正常菌群的生理功能微生态失调微生态失调（microdysbiosis）：正常菌群之间、正常）：正常菌群之间、正常菌群与宿主之间的微生态平衡被破坏。菌群与宿主之间的微生态平衡被破坏。 机会性感染机会性感染（opponunistic infection）或）或条件致病性感染条件致病性感染（conditioned infection）：正常菌群在发生）：正常菌群在发生异位寄生异位寄生、菌群失调菌群失调、机体免疫功能低下机体免疫功能低下等特定条件下引起的感染。等特定条件下引起的感染。机会致病菌或条件致性菌机会致病菌或条件致性菌（opportunistic or conditioned pathogen）：引起机会性感染的正常菌群）：引起机会性感染的正常菌群 。 异位寄生：如大肠埃希菌进入血液、泌尿生殖道。异位寄生：如大肠埃希菌进入血液、泌尿生殖道。 菌群失调菌群失调：如抗生素敏感菌大量杀灭、耐药菌大量繁殖。：如抗生素敏感菌大量杀灭、耐药菌大量繁殖。 抵抗力下降抵抗力下降：如艾滋病患者：如艾滋病患者 极易感染。极易感染。菌群失调及机会性感染菌群失调及机会性感染医院感染医院感染（hospital infection or nosocomial infection）：）： 病人病人住院住院48小时后小时后发生的新的感染，不包括住院前已发生的新的感染，不包括住院前已发生或已处于潜伏期的感染。发生或已处于潜伏期的感染。正常菌群是引起医院感染的主要病原体。正常菌群是引起医院感染的主要病原体。医院感染医院感染隐性感染（隐性感染（inapparent infection） ：不出现或有不明显：不出现或有不明显的临床症状和体征（的临床症状和体征（常可获得免疫力常可获得免疫力）。）。 显性感染（显性感染（apparent infection）：有明显）：有明显临床症状和体征临床症状和体征及病理变化。及病理变化。 急性感染（急性感染（acute infection）：）：发病急、进展快，病程短。发病急、进展快，病程短。 慢性感染（慢性感染（chronic infection）：）：发病缓、进展慢，病程长。发病缓、进展慢，病程长。 局部感染（局部感染（local infection）：）：部位局限，如疖、疮等。部位局限，如疖、疮等。 全身感染（全身感染（systemic infection）：出现各种全身症状。）：出现各种全身症状。 细菌感染的类型细菌感染的类型菌血症（菌血症（bacteremia）：）：病原菌短暂侵入血流但病原菌短暂侵入血流但无明显繁无明显繁殖殖，临床症状轻微。伤寒沙门菌等少数强致病性病原菌以，临床症状轻微。伤寒沙门菌等少数强致病性病原菌以菌血症的方式进行体内播散。菌血症的方式进行体内播散。败血症（败血症（septicemia）：）：病原菌侵入血液并病原菌侵入血液并大量繁殖大量繁殖，产，产生各种毒性代谢产物引起明显的全身中毒症状。生各种毒性代谢产物引起明显的全身中毒症状。脓毒血症（脓毒血症（pyemia）：）：化脓性细菌引起的化脓性细菌引起的败血症败血症并通过并通过血流血流播散播散至机体其他组织或器官产生新的化脓性病灶。至机体其他组织或器官产生新的化脓性病灶。毒血症（毒血症（toxemia）：病原菌在局部组织中生长繁殖，细）：病原菌在局部组织中生长繁殖，细菌未侵入血流，但其内、外毒素被吸收入血，损害组织和菌未侵入血流，但其内、外毒素被吸收入血，损害组织和器官引起相应病变和症状。如白喉、中毒性菌痢。器官引起相应病变和症状。如白喉、中毒性菌痢。 全身感染的类型全身感染的类型细菌致病性具有种特异性和宿主特异性细菌致病性具有种特异性和宿主特异性：不同病原菌引起：不同病原菌引起不同疾病不同疾病 ，一些病原菌仅对人或动物致病，一些病原菌仅对人或动物致病人兽共患病原微生物：对人和动物均致病。人兽共患病原微生物：对人和动物均致病。决定细菌致病性的因素：决定细菌致病性的因素： 毒力：毒力：侵袭力、毒素。侵袭力、毒素。 侵入途径：侵入途径：破伤风梭菌破伤风梭菌伤口。伤口。结核分枝杆菌结核分枝杆菌各种途径。各种途径。 侵入数量：侵入数量：金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌2-3万。万。霍乱弧菌霍乱弧菌30-50个。个。 细菌致病性与致病机制细菌致病性与致病机制侵袭力侵袭力 (invasiveness)：细菌对抗宿主机体抗感染免疫力、：细菌对抗宿主机体抗感染免疫力、黏附及侵入宿主细胞、在宿主体内生存和生长繁殖及扩散黏附及侵入宿主细胞、在宿主体内生存和生长繁殖及扩散的能力。的能力。 （1）黏附因子黏附因子 (adhesive factor)：细菌表面组分：细菌表面组分 (普通菌普通菌毛、某些毛、某些OMPs、磷壁酸、磷壁酸) 与宿主细胞表面受体或其胞外与宿主细胞表面受体或其胞外基质基质 (matrix) 特异性结合并附着于细胞表面的现象称为黏特异性结合并附着于细胞表面的现象称为黏附附 (adherence)。黏附是细菌致病的第一步黏附是细菌致病的第一步。 （2）侵袭因子侵袭因子 (invasive factor)： 荚膜荚膜：抗吞噬、保护：抗吞噬、保护作用、黏附；作用、黏附； 侵袭性酶类侵袭性酶类：凝固酶、透明质酸酶、胶：凝固酶、透明质酸酶、胶原酶；原酶； 其他其他：如链球菌：如链球菌M蛋白引发蛋白引发II和和III型变态反应。型变态反应。 细菌侵袭力细菌侵袭力细菌毒素：细菌毒素：外毒素外毒素 (exotoxin) 和和内毒素内毒素 (endotoxin)。 细菌毒素：外毒素、内毒素细菌毒素：外毒素、内毒素特性特性外毒素外毒素内毒素内毒素来源来源革兰阳性菌和部分革兰阴性菌革兰阳性菌和部分革兰阴性菌革兰阴性菌革兰阴性菌化学性质化学性质蛋白质或多肽蛋白质或多肽细胞壁的脂多糖细胞壁的脂多糖释放方式释放方式外分泌为主外分泌为主细菌裂解后释放为主细菌裂解后释放为主热稳定性热稳定性不稳定（金葡菌肠毒素除外）不稳定（金葡菌肠毒素除外）稳定（稳定（l00 l小时不失活）小时不失活）基因位置基因位置质粒或噬菌体质粒或噬菌体细菌染色体细菌染色体毒性毒性强（致死量约强（致死量约1 1微克）微克）较弱（致死量数百微克）较弱（致死量数百微克）作用机制作用机制多样化多样化诱导炎性细胞因子及引起细胞坏死诱导炎性细胞因子及引起细胞坏死临床表现临床表现需与靶细胞表面受体结合后发挥需与靶细胞表面受体结合后发挥毒性作用，故对组织器官有选择毒性作用，故对组织器官有选择性毒性，故临床表现差异较大性毒性，故临床表现差异较大 机体发热、白细胞反应、休克等，可依机体发热、白细胞反应、休克等，可依赖脂类直接进入各种细胞，不同细菌内赖脂类直接进入各种细胞，不同细菌内毒素引起的临床症状和体征基本相似毒素引起的临床症状和体征基本相似抗原性抗原性较强，可诱生高效价抗毒素较强，可诱生高效价抗毒素较弱，诱生的抗体无保护性较弱，诱生的抗体无保护性疫苗疫苗甲醛处理后能制成保持抗原性但甲醛处理后能制成保持抗原性但毒性消失或明显降低的类毒素毒性消失或明显降低的类毒素甲醛处理后不能脱毒，不能制成类毒素甲醛处理后不能脱毒，不能制成类毒素外毒素：外毒素：根据对不同宿主组织细胞的选择性及致病机制的根据对不同宿主组织细胞的选择性及致病机制的差异，外毒素可分为神经毒素、细胞毒素和肠毒素。差异，外毒素可分为神经毒素、细胞毒素和肠毒素。 （1）神经毒素神经毒素 (neurotoxin)：引起神经组织或细胞传导功：引起神经组织或细胞传导功能紊乱，能紊乱，毒性强烈毒性强烈 。如破伤风梭菌痉挛毒素阻断抑制性神。如破伤风梭菌痉挛毒素阻断抑制性神经递质释放，引起呼吸衰竭而死亡。经递质释放，引起呼吸衰竭而死亡。 （2）细胞毒素细胞毒素 (cytotoxin)：抑制蛋白合成、破坏细胞膜：抑制蛋白合成、破坏细胞膜等。白喉毒素失活肽链延伸因子等。白喉毒素失活肽链延伸因子EF-2，抑制蛋白合成。，抑制蛋白合成。 （3）肠毒素肠毒素 (enterotoxin)：肠上皮细胞功能紊乱导致腹泻。：肠上皮细胞功能紊乱导致腹泻。如霍乱毒素激活腺苷环化酶、如霍乱毒素激活腺苷环化酶、cAMP升高导致腹泻。升高导致腹泻。 细菌外毒素细菌外毒素毒素分子由毒素分子由A、B两种亚单位组成，两种亚单位组成，A亚单位有毒性亚单位有毒性，B亚亚单位无毒性但能与细胞受体结合单位无毒性但能与细胞受体结合。A、B亚单位分离时无亚单位分离时无毒性，完整的毒素分子才有毒性作用。毒性，完整的毒素分子才有毒性作用。 A-B型外毒素型外毒素ToxicToxicBindingBindingA ACell surfaceCell surfaceB B内毒素（内毒素（LPS）生物学活性复杂多样，其主要毒性相关的）生物学活性复杂多样，其主要毒性相关的生物学活性如下：生物学活性如下： （1）发热反应：发热反应：LPS诱导单核诱导单核-巨噬细胞产生巨噬细胞产生TNF-和和IL-1作用于下作用于下丘脑体温调节中枢引起发热反应。丘脑体温调节中枢引起发热反应。 （2）白细胞反应：白细胞反应：先降先降 (黏附血管内皮细胞黏附血管内皮细胞) 后升后升 (刺激骨髓释放大量刺激骨髓释放大量中性粒细胞从骨髓入血中性粒细胞从骨髓入血)。 （3）弥漫性血管内凝血（弥漫性血管内凝血（DIC）与休克：）与休克：激活凝血系统引起小血管血激活凝血系统引起小血管血栓，大量凝血因子消耗引起出血甚至休克。栓，大量凝血因子消耗引起出血甚至休克。 （4）致炎作用：致炎作用：激活单核激活单核-巨噬细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞产生巨噬细胞、淋巴细胞、血管内皮细胞产生大量大量TNF-、IL-1、IL-6等促炎细胞因子（等促炎细胞因子（pro-inflammatory cytokine）并引起组织炎性损伤。）并引起组织炎性损伤。 LPS：内毒素：内毒素抗感染免疫抗感染免疫 (anti-infection immunity)：机体所防止病原生物：机体所防止病原生物入侵或清除体内病原微生物及其有害产物的防御功能。入侵或清除体内病原微生物及其有害产物的防御功能。 固有免疫固有免疫 (innate immunity)：遗传获得遗传获得的免疫力。的免疫力。 适应性免疫适应性免疫 (adaptive immunity)：个体出生后个体出生后受病原微生物抗原受病原微生物抗原 (antigen) 刺激后产生的一系列免疫防御功刺激后产生的一系列免疫防御功能。能。 体液免疫体液免疫(humoral immunity)：抗体：抗体(antibody)介导的免疫。介导的免疫。细胞免疫细胞免疫(cellular immunity )：T细胞介导的免疫。细胞介导的免疫。抗抗 (细菌细菌) 感染免疫感染免疫屏障结构屏障结构 ：皮肤与黏膜屏障（结构完整以及尿液冲洗皮肤与黏膜屏障（结构完整以及尿液冲洗 、汗腺、汗腺分泌乳酸、正常菌群等）、血脑屏障和胎盘屏障。分泌乳酸、正常菌群等）、血脑屏障和胎盘屏障。固有免疫细胞：固有免疫细胞：中性粒细胞和单核中性粒细胞和单核-巨噬细胞、巨噬细胞、NK细胞细胞固有免疫分子：固有免疫分子：补体、抗菌肽、溶菌酶等。补体、抗菌肽、溶菌酶等。固有抗固有抗 (细菌细菌) 感染免疫感染免疫细胞免疫：细胞免疫：CD4+Thl细胞：细胞：识别识别MHC-II-抗原肽复合物抗原肽复合物后激活巨噬细胞吞噬和后激活巨噬细胞吞噬和NK细胞杀伤被细菌感染的细胞；细胞杀伤被细菌感染的细胞；CD8+CTL：通过穿孔素蛋白颗粒酶途径、通过穿孔素蛋白颗粒酶途径、CTL表面表面FasL/靶细胞靶细胞Fas途径杀伤被细菌感染的细胞。途径杀伤被细菌感染的细胞。体液免疫：体液免疫：中和抗体：中和抗体：与病原微生物或毒素结合后使其与病原微生物或毒素结合后使其感染性或毒性消失的抗体；感染性或毒性消失的抗体；调理吞噬：调理吞噬：IgG Fab和和Fc段段分别与病原微生物和吞噬细胞分别与病原微生物和吞噬细胞FcR结合，增强吞噬与杀灭结合，增强吞噬与杀灭能力；能力； 激活补体：激活补体：溶解细菌或感染的细胞；溶解细菌或感染的细胞； 抗体依抗体依赖细胞介导细胞毒作用：赖细胞介导细胞毒作用：IgG Fab和和Fc段分别与病原微生段分别与病原微生物和物和NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞细胞、巨噬细胞、中性粒细胞FcR结合后通过补体结合后通过补体、吞噬、细胞毒杀灭细菌等病原微生物。、吞噬、细胞毒杀灭细菌等病原微生物。 适应性抗适应性抗 (细菌细菌) 感染免疫感染免疫抗胞外菌感染的免疫机制：抗胞外菌感染的免疫机制：吞噬细胞吞噬、特异性抗体、吞噬细胞吞噬、特异性抗体、特异性细胞免疫。特异性细胞免疫。 抗胞外菌感染的免疫机制抗胞外菌感染的免疫机制抗胞内菌感染的免疫机制：抗胞内菌感染的免疫机制：结核分枝杆菌、伤寒沙门菌、结核分枝杆菌、伤寒沙门菌、布鲁菌等胞内寄生菌使抗体、补体等体液性抗菌物质难以布鲁菌等胞内寄生菌使抗体、补体等体液性抗菌物质难以起作用，清除感染的胞内寄生菌主要依赖细胞免疫。起作用，清除感染的胞内寄生菌主要依赖细胞免疫。 抗胞内菌感染的免疫机制抗胞内菌感染的免疫机制黏膜免疫系统黏膜免疫系统 (mucosal immune system)：由分布在消化：由分布在消化道、呼吸道、泌尿生殖道等黏膜组织中的淋巴样组织及相道、呼吸道、泌尿生殖道等黏膜组织中的淋巴样组织及相关细胞组成。关细胞组成。黏膜抗感染免疫作用：主要依赖黏膜表面的分泌型黏膜抗感染免疫作用：主要依赖黏膜表面的分泌型IgA (SIgA)，也包括少量，也包括少量IgM，可与细菌等病原微生物结合使，可与细菌等病原微生物结合使其失去感染性。此外有抗菌肽、溶菌酶等。其失去感染性。此外有抗菌肽、溶菌酶等。 黏膜免疫系统及其抗感染机制黏膜免疫系统及其抗感染机制正常菌群生理作用及条件致病机制。正常菌群生理作用及条件致病机制。全身感染类型及其差异。全身感染类型及其差异。内、外毒素化学组成及其毒性机制差异。内、外毒素化学组成及其毒性机制差异。带菌者、水平传播、垂直传播、黏附因子、侵袭力、带菌者、水平传播、垂直传播、黏附因子、侵袭力、抗抗感染免疫、中和抗体概念。感染免疫、中和抗体概念。抗胞内、胞外菌感染免疫机制的差异。抗胞内、胞外菌感染免疫机制的差异。本章要点本章要点Thank you !