第七章第七章 应应 激激一一 概述概述应应激（激（stress): 指机体受到内外环境的各种因指机体受到内外环境的各种因素刺激时出现的非特异性全身反应。主要表素刺激时出现的非特异性全身反应。主要表现为以交感现为以交感-肾上腺髓质系统和下丘脑肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质轴兴奋为主的神经内分泌反应及肾上腺皮质轴兴奋为主的神经内分泌反应及一系列代谢机能变化。一系列代谢机能变化。（一）（一） 概念概念应激应激本身是机体的一种重要的适应、代偿和保本身是机体的一种重要的适应、代偿和保护机制护机制一定程度的应激可动员机体的各种储备能力一定程度的应激可动员机体的各种储备能力（潜力）（潜力）过度强烈的应激常常会导致新的内环境紊乱，过度强烈的应激常常会导致新的内环境紊乱，给机体带来损害给机体带来损害（二）（二） 应激原（应激原（stressor)凡能引起应激反应的各种因素都称为应激原凡能引起应激反应的各种因素都称为应激原应激原可分为三类：应激原可分为三类：外环境因素：外环境因素：机体内在因素（自稳态破坏）：机体内在因素（自稳态破坏）：心理、社会因素心理、社会因素 ：良性应激（良性应激（eustress)：中奖、获得表彰中奖、获得表彰 恶性应激（恶性应激（distress):受到惩罚、丧失亲人等。受到惩罚、丧失亲人等。（三）（三） 应激反应的基本过程全身适应综合征应激反应的基本过程全身适应综合征一般情况下，应激反应在机体持续时间较短，一般情况下，应激反应在机体持续时间较短，应激原去除后，机体很快恢复稳态。应激原去除后，机体很快恢复稳态。劣性应激原持续作用于机体，则应激反应可劣性应激原持续作用于机体，则应激反应可表现为一个动态的连续过程，并最终导致内表现为一个动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病，称之为全身适应综合征。环境紊乱和疾病，称之为全身适应综合征。可分为三个时期。可分为三个时期。1、警觉期：机体防御保护机制的快速启动期，、警觉期：机体防御保护机制的快速启动期，以交感以交感-肾上腺髓质系统兴奋为主，机体处于肾上腺髓质系统兴奋为主，机体处于最佳动员状态，有利于对抗各种劣性刺激因素。最佳动员状态，有利于对抗各种劣性刺激因素。2、抵抗期：以下丘脑、抵抗期：以下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质轴兴肾上腺皮质轴兴奋和肾上腺皮质激素分泌增多为主，机体代谢奋和肾上腺皮质激素分泌增多为主，机体代谢率升高、炎症、免疫反应减弱。率升高、炎症、免疫反应减弱。3、衰竭期、衰竭期持续强烈的有害刺激将消耗机体的抵抗能力，持续强烈的有害刺激将消耗机体的抵抗能力，此时可再次出现警觉期反应，肾上腺皮质激此时可再次出现警觉期反应，肾上腺皮质激素持续升高，但皮质激素受体的数量和亲和素持续升高，但皮质激素受体的数量和亲和力降低，机体内环境明显失衡，与应激相关力降低，机体内环境明显失衡，与应激相关的疾病、器官功能障碍陆续出现。的疾病、器官功能障碍陆续出现。二二 应激反应的基本表现应激反应的基本表现（一）神经内分泌反应（一）神经内分泌反应1、蓝斑、蓝斑-交感交感-肾上腺髓质系统兴奋肾上腺髓质系统兴奋基本效应中中枢枢外外周周 心输出量增加心输出量增加 血液重新分布血液重新分布 改善肺泡通气改善肺泡通气 升高血糖、改善供能升高血糖、改善供能 促进许多激素的分泌促进许多激素的分泌兴奋、警觉；紧张、焦虑兴奋、警觉；紧张、焦虑2、下丘脑、下丘脑-垂体垂体-肾上腺皮质激素系统兴奋肾上腺皮质激素系统兴奋中枢效应中枢效应外周效应外周效应CRH、ACTH分泌增多分泌增多CRH作用于杏仁体调作用于杏仁体调控应激时的情绪、行为控应激时的情绪、行为反应反应CRH促进内非肽释放促进内非肽释放与与LC/NE轴相互影响轴相互影响 GC分泌增多分泌增多升高血糖、脂肪动员升高血糖、脂肪动员稳定溶酶体膜、抑制稳定溶酶体膜、抑制炎症介质释放炎症介质释放维持心血管系统对儿维持心血管系统对儿茶酚胺的反应性茶酚胺的反应性 抑制免疫，感染增加抑制免疫，感染增加蛋白分解过多、负氮平衡，蛋白分解过多、负氮平衡， 影响创伤愈合影响创伤愈合生长发育迟缓生长发育迟缓下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴不不利利影影响响3、其他内分泌变化、其他内分泌变化（促性腺）（间质细胞刺激素） 卵泡刺激素（二）应激的细胞体液反应（二）应激的细胞体液反应细胞表达一些具有保护作用的蛋白质：细胞表达一些具有保护作用的蛋白质：HSP、AP等。等。1、热休克蛋白（、热休克蛋白（heat-shock protein, HSP)指应激原诱导生成或作为细胞固有组分的一组指应激原诱导生成或作为细胞固有组分的一组细胞内蛋白质，其主要功能是帮助新生蛋白质细胞内蛋白质，其主要功能是帮助新生蛋白质的正确折叠、移位，参与受损蛋白质的修复和的正确折叠、移位，参与受损蛋白质的修复和移除，从而在蛋白质水平起到防御作用。又称移除，从而在蛋白质水平起到防御作用。又称之为之为“分子伴娘分子伴娘”（molecular chaperone)应激时应激时HSP生成增多的机制：生成增多的机制：正常情况下正常情况下HSP主要与主要与HSF(热休克蛋白转录因热休克蛋白转录因子子)结合。结合。应激应激原作用原作用蛋白质损伤蛋白质损伤HSP识别受损蛋白识别受损蛋白并与之结合并与之结合释放出游离的释放出游离的HSFHSF聚合成聚合成三聚体三聚体进入细胞核内进入细胞核内与热休克蛋白基因上与热休克蛋白基因上游启动序列结合游启动序列结合启动热休克蛋白基因的转录启动热休克蛋白基因的转录和表达。和表达。与与HSP不同不同 ，AP属于分泌性蛋白质，主要由属于分泌性蛋白质，主要由肝细胞合成。肝细胞合成。2、急性期反应蛋白（、急性期反应蛋白（acute phase protein, AP)定义：应激时由于各种原因使血浆中某些蛋白定义：应激时由于各种原因使血浆中某些蛋白质的浓度迅速升高，这些蛋白质称之为质的浓度迅速升高，这些蛋白质称之为AP。负性急性期反应蛋白（指血浆中的少数蛋白质在负性急性期反应蛋白（指血浆中的少数蛋白质在急性期反应时反而减少）：白蛋白、前白蛋白、急性期反应时反而减少）：白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白运铁蛋白急性期反应蛋白的功能：急性期反应蛋白的功能：（1）抑制蛋白酶）抑制蛋白酶: 创伤、感染引起溶酶体蛋白酶释放，创伤、感染引起溶酶体蛋白酶释放，可对组织细胞造成损伤，可对组织细胞造成损伤，AP可抑制这些蛋白酶的活性可抑制这些蛋白酶的活性（2）清除坏死组织和异物：）清除坏死组织和异物：与与坏死组织和异物结合，起抗体样调理作用坏死组织和异物结合，起抗体样调理作用激活补体的经典途径激活补体的经典途径C反应蛋白的作用最明显反应蛋白的作用最明显（3）抗感染、抗损伤：）抗感染、抗损伤：C反应蛋白、补体抗感染，凝反应蛋白、补体抗感染，凝血蛋白抗凝血。血蛋白抗凝血。 （4）结合、运输功能：铜蓝蛋白结合过多的游离）结合、运输功能：铜蓝蛋白结合过多的游离Cu2+ , 血红素结合蛋白结合游离的血红素并将其运输到肝脏血红素结合蛋白结合游离的血红素并将其运输到肝脏 处理处理促进吞噬细胞的功能（与促进吞噬细胞的功能（与Fc受体结合）受体结合）抑制血小板磷脂酶，减少炎症介质的释放抑制血小板磷脂酶，减少炎症介质的释放三三 应激时机体的功能代谢变化应激时机体的功能代谢变化 CNS是应激是应激反应的调控中心。昏迷病人对大多数应激反应的调控中心。昏迷病人对大多数应激原不出现反应。原不出现反应。LC/NE的兴奋使机体出现紧张、专注程度升高，但过度的兴奋使机体出现紧张、专注程度升高，但过度兴奋会产生焦虑、害怕和愤怒等情绪。兴奋会产生焦虑、害怕和愤怒等情绪。（一）中枢神经系统的变化（一）中枢神经系统的变化HPA轴的适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和良轴的适度兴奋有助于维持良好的认知学习能力和良好的情绪。但过度兴奋则引起抑郁、厌食和自杀倾向等。好的情绪。但过度兴奋则引起抑郁、厌食和自杀倾向等。（二）免疫系统的变化（二）免疫系统的变化 神经神经-内分泌内分泌-免疫网络学说免疫网络学说急性应激时，外周血吞噬细胞数目增多、活性增急性应激时，外周血吞噬细胞数目增多、活性增强，补体、强，补体、C 反应蛋白等非特异抗感染的反应蛋白等非特异抗感染的AP增增多。多。持续或过度强烈的应激常常导致免疫功能的抑制、持续或过度强烈的应激常常导致免疫功能的抑制、甚至免疫功能紊乱。甚至免疫功能紊乱。应激时变化最明显的两种激素为糖皮质激素和儿应激时变化最明显的两种激素为糖皮质激素和儿茶酚胺。二者对免疫系统均表现为抑制效应。茶酚胺。二者对免疫系统均表现为抑制效应。免疫细胞亦通过产生细胞因子和内分泌激素样物质参与免疫细胞亦通过产生细胞因子和内分泌激素样物质参与应激。尤其在炎症、感染等应激反应中发挥重要作用。应激。尤其在炎症、感染等应激反应中发挥重要作用。（三）心血管系统的变化（三）心血管系统的变化总的表现是：心率加快、心肌收缩力增强、心输出量增总的表现是：心率加快、心肌收缩力增强、心输出量增加、血压升高。加、血压升高。一般情况下冠脉血流量增加，但精神性应激时冠脉痉挛，一般情况下冠脉血流量增加，但精神性应激时冠脉痉挛，血流减少。血流减少。过度强烈的应激常常诱发心律失常、心室纤颤和猝死。过度强烈的应激常常诱发心律失常、心室纤颤和猝死。急性应激时，白细胞、血小板数目增多，凝血因子增多，急性应激时，白细胞、血小板数目增多，凝血因子增多，机体抗感染、抗损伤能力增强，但亦容易导致机体抗感染、抗损伤能力增强，但亦容易导致DIC（四）血液系统的变化（四）血液系统的变化慢性应激可以导致贫血，属低色素性，但补铁无效，主慢性应激可以导致贫血，属低色素性，但补铁无效，主要因为单核吞噬细胞对红细胞破坏加速。要因为单核吞噬细胞对红细胞破坏加速。（五）泌尿生殖系统的变化（五）泌尿生殖系统的变化由于儿茶酚胺和血管紧张素增多，肾血管收缩，由于儿茶酚胺和血管紧张素增多，肾血管收缩，GFR减减少，加之钠、水重吸收增多，出现少尿、尿比重增高。少，加之钠、水重吸收增多，出现少尿、尿比重增高。由于由于GnRH的分泌减少，男性易出现性功能低下，女性的分泌减少，男性易出现性功能低下，女性易出现月经紊乱、闭经，哺乳期妇女还容易导致泌乳停易出现月经紊乱、闭经，哺乳期妇女还容易导致泌乳停止。止。四四 应激与疾病应激与疾病几乎所有的疾病都或多或少包含应激的成分。几乎所有的疾病都或多或少包含应激的成分。应激是某些疾病的应激是某些疾病的“催化剂催化剂”，或者称为，或者称为“触发器触发器”（trigger)只有那些应激起主要致病作用的疾病才称为应激性疾病，只有那些应激起主要致病作用的疾病才称为应激性疾病，如应激性溃疡。如应激性溃疡。而将应激起诱发作用的疾病称为应激相关性疾病，如支气而将应激起诱发作用的疾病称为应激相关性疾病，如支气管哮喘管哮喘,冠心病等。冠心病等。（一）应激性溃疡（一）应激性溃疡1、概念：机体在遭受重伤、重病或其他应激原作用下，、概念：机体在遭受重伤、重病或其他应激原作用下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变，主要表现为胃、十出现胃、十二指肠粘膜的急性病变，主要表现为胃、十二指肠粘膜的糜烂、浅溃疡、渗血等，少数可穿孔。二指肠粘膜的糜烂、浅溃疡、渗血等，少数可穿孔。2、发病机制、发病机制（1）胃粘膜缺血）胃粘膜缺血: 是应激性溃疡形成的最基本条原因。是应激性溃疡形成的最基本条原因。 儿茶酚胺分泌增多是胃粘膜缺血的病理生理学基础。儿茶酚胺分泌增多是胃粘膜缺血的病理生理学基础。（2）胃腔内）胃腔内H+向胃粘膜的反向弥散向胃粘膜的反向弥散缺血使胃粘膜上皮细胞受损、其分泌的粘液和碳酸氢盐缺血使胃粘膜上皮细胞受损、其分泌的粘液和碳酸氢盐减少，胃粘膜屏障遭到破坏，减少，胃粘膜屏障遭到破坏， H+反向弥散，但若血流反向弥散，但若血流充分充分H+可被运走。可被运走。（二）应激与免疫功能障碍（二）应激与免疫功能障碍1、自身免疫性疾病、自身免疫性疾病 ：属应激相关性疾病：属应激相关性疾病如支气管哮喘、如支气管哮喘、SLE等均可以找到一定的精神或心理性等均可以找到一定的精神或心理性应激史。应激史。2、免疫抑制、免疫抑制 ：与儿茶酚胺、糖皮质激素的持续增多有关。：与儿茶酚胺、糖皮质激素的持续增多有关。（1）抑制抗原递呈细胞对抗原的处理）抑制抗原递呈细胞对抗原的处理（2）抑制淋巴细胞）抑制淋巴细胞DNA的合成和有丝分离的合成和有丝分离（3）使淋巴细胞数目减少）使淋巴细胞数目减少 细胞免疫和体液免疫反应都受到抑制细胞免疫和体液免疫反应都受到抑制（三）应激与心血管疾病（三）应激与心血管疾病应激与应激与三种心血管疾病密切相关三种心血管疾病密切相关原发性高血压，原发性高血压，冠冠心病，心病，心律失常心律失常心理情绪性应激是导致这些疾病的重要原因之一。心理情绪性应激是导致这些疾病的重要原因之一。其证据是：其证据是：长期从事与精神紧张有关的职业的人高血长期从事与精神紧张有关的职业的人高血压发病率明显增高。压发病率明显增高。单纯精神性应激可复制出高血压单纯精神性应激可复制出高血压动物模型。动物模型。精神、心理性应激最终仍然是通过儿茶酚胺和皮质激素精神、心理性应激最终仍然是通过儿茶酚胺和皮质激素增多来影响心血管疾病的发生和发展的。增多来影响心血管疾病的发生和发展的。（四）应激与内分泌疾病（四）应激与内分泌疾病1、生长、生长 急性应激急性应激GH分泌增多，慢性应激分泌增多，慢性应激GH分泌减少。分泌减少。心因性侏儒症：心因性侏儒症：长期处于父母粗暴、单亲家庭的儿童生长期处于父母粗暴、单亲家庭的儿童生长延缓。长延缓。2、对性腺轴的影响、对性腺轴的影响 人或动物愤怒时的攻击行为等人或动物愤怒时的攻击行为等 体育竞赛时运动员的失控行为。体育竞赛时运动员的失控行为。（五）应激与心理、精神障碍（五）应激与心理、精神障碍