第四节 血管内皮细胞血管内皮细胞的功能血管内皮细胞的功能血管内皮细胞的病理生理血管内皮细胞的病理生理血管内皮细胞的药理血管内皮细胞的药理 1 1865年年His首先提出内皮（首先提出内皮（endothelium）这这一概念。随着一概念。随着电电子子显显微微镜镜、细细胞培养、分子生物学等先胞培养、分子生物学等先进进技技术术的的应应用，用，对对内皮内皮细细胞的功能的胞的功能的认识认识逐逐渐渐深入。尤其是深入。尤其是1980年年Furchgott等等发现发现血管内皮舒血管内皮舒张张因子（因子（endothelium-derived relaxing factor EDRF）和）和1988年年Yanagisava等从内皮等从内皮细细胞分离出一胞分离出一种有极种有极强强收收缩缩血管作用和促血管作用和促进进血管增生的内皮素血管增生的内皮素（endothelin ET）后，人）后，人们对们对血管内皮血管内皮细细胞（胞（vascular endothelial cell VEC）的研究已成）的研究已成为为心血管心血管领领域的研究域的研究热热点。点。 血管内皮血管内皮细细胞（胞（VEC）由沿血流方向）由沿血流方向纵纵向排列的向排列的单层单层扁扁平平鳞鳞状上皮状上皮细细胞胞组组成，成人成，成人约约有有1012个个VEC覆盖在覆盖在400500m2的血管内腔表面。是机体重要的代的血管内腔表面。是机体重要的代谢谢和内分泌器官和内分泌器官之一，其功能众多。之一，其功能众多。2一、血管内皮细胞的功能一、血管内皮细胞的功能 (一一)合成和合成和释释放舒血管物放舒血管物质质 1、前列、前列环环素素 VEC是是合合成成前前列列环环素素(PGI2)的的主主要要场场所所。花花生生四四烯烯酸酸经经环环氧氧合合酶酶代代谢谢途途径径先先生生成成内内过过氧氧化化物物PGG2和和PGH2，然然后后在在各各种种合合成成酶酶的的作作用用下下生生成成不不同同的的PGs，如如PGD2、PGE2和和PGF2。在在血血栓栓烷烷A2(thromboxane A2，TXA2)合合成成酶酶的的作作用用下下，生生成成TXA2；在在PGI2合成合成酶酶的作用下生成的作用下生成PGI2。 PGI2是是一一种种强强烈烈的的血血管管平平滑滑肌肌舒舒张张剂剂，扩扩张张血血管管并并抑抑制制血血小小板板聚聚集集。TXA2是是强强烈烈的的血血管管收收缩缩剂剂和和血血小小板板聚聚集集剂剂，其其作作用用正正好好与与PGI2相相拮拮抗抗。两两者者之之间间的的动动态态平平衡衡是是调调控控血血管管壁壁紧紧张张度度、血血小小板板功功能能及及直直管管壁壁细细胞胞迁迁移移生生长长的的重重要要因因素素。另另有有资资料料表表明明，PGI2能能增增加加平平滑滑肌肌细细胞胞胆胆固固醇醇脂脂代代谢谢、抑抑制制巨巨噬噬细细胞胞内内脂脂质质聚聚集以及抑制生集以及抑制生长长因子的因子的释释放。放。3 2、内皮源性舒、内皮源性舒张张因子因子 ACh可可通通过过刺刺激激VEC产产生生使使血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞舒舒张张的的物物质质而而引引起起血血管管舒舒张张，这这种种物物质质后后命命名名为为内内皮皮源源性性舒舒张张因因子子(EDRF)。其其他他舒舒血血管管物物质质，其其舒舒张张作作用用也也取取决决于于内内皮皮细细胞胞是是否否完完整整。这这些些物物质质舒舒张张作作用用也也是是通通过过内内皮皮细细胞胞释释放放EDRF来来介介导导的的。大大量量工工作作提提示示，EDRF与与NO可可能能是是同同一一物物质质。但但进进一一步步证证实实，两两者者的的生生物物学学、生生化化和和药药理理学学特特性性有有一一定定的的差差异异。NO可可能能不不是是EDRF的的惟惟一一成成员员，EDRF通通过过NO发发挥挥作作用用，即即许许多多内内皮皮依依赖赖性性的的舒舒血管物血管物质质作用的共同通路是生成作用的共同通路是生成释释放放NO而而发挥发挥作用。作用。NO产产生生多多种种生生物物效效应应：NO扩扩散散到到内内皮皮细细胞胞下下的的平平滑滑肌肌，使使其其舒舒张张，血血管管扩扩张张；扩扩散散到到血血管管腔腔，抑抑制制血血小小板板和和内内皮皮细细胞胞间间的的粘粘附附，并并抑抑制制凝凝血血酶酶引引起起的的血血小小板板Ca2+i的的升升高高及及伴伴随随的的血血小小板板聚聚集集，阻阻止止血血栓栓的的形形成成；NO可可稳稳定定溶溶酶酶体体膜膜和和抗抗自自由由基基损损伤伤，保保护护细细胞胞免免受受超超氧氧阴阴离离子子损损伤伤，抑抑制制脂脂质质过过氧氧化化和和自自由由基基产产生生，是是细细胞的保胞的保护护因子。因子。4 3、血管内皮、血管内皮细细胞超极化因子胞超极化因子 VEC能能释释放放另另一一种种舒舒张张因因子子，使使血血管管平平滑滑肌肌产产生生动动作作电电位位超超极极化化而而舒舒张张，故故称称为为血血管管内内皮皮细细胞胞超超极极化化因因子子(EDHF)。EDHF能能使使平平滑滑肌肌细细胞胞舒舒张张，扩扩张张血血管管。EDHF不不同同于于EDRF，主主要要舒舒张张小小的的阻阻力力血血管管。其其作作用用不不受受NOS抑抑制制剂剂左左旋旋硝硝基基精精氨氨酸酸、吲吲哚哚美美辛辛(环环氧氧酶酶抑抑制制剂剂)或或优优降降糖糖(对对ATP敏敏感感的的钾钾通通道道抑抑制制剂剂)的的影影响响，表表明明该该因因子子不不同同于于NO或或PGs类类活活性性物物质质。Na+-K+-ATP ase抑抑制制剂剂哇哇巴巴因因、四四乙乙胺胺或或高高K+液液等等均均能能减减弱弱EDHF的的作作用用。故故认认为为超超极极化化是是由由平平滑滑肌肌细细胞胞膜膜钙钙依依赖赖的的钾钾通通道道开开放放致致使使K+外外流流所所致致。血血管管内内皮皮依依赖赖性性超超极极化化作作用用可可易易化化血血管管舒舒张张，减弱血管壁减弱血管壁对对一些一些缩缩血管活性物血管活性物质质的反的反应应性。性。5 4、内皮、内皮细细胞胞钠钠利尿利尿肽肽 钠钠利利尿尿肽肽(natriuretic peptide，NP)类类包包括括三三种种不不同同的的基基因因产产物物；A型型(ANP)、B型型(BNP)、C型型(CNP)。ANP主主要要在在心心房房中中合合成成，故故又又称称为为心心钠钠素素；BNP是是心心室室中中合合成成的的循循环环激激素素；CNP主主要要在在脑脑中中合合成成，近近年年又又发发现现离离体体培培养养的的牛牛颈颈总总动动脉脉内内皮皮细细胞胞与与血血管管壁壁能能合合成成CNP，并并证证实实人人的的血血浆浆中中含含有有CNP。CNP的的生生物物效效应应未未完完全全明明了了，现现已已知知静静脉脉注注射射CNP能能降降低低血血压压和和心心输输出出量量，减减少少尿尿量量与与排排钠钠。其其舒舒张张静静脉脉的的作作用用大大于于动动脉脉。CNP强强烈烈刺刺激激cAMP生生成成，抑抑制制血血管管平平滑滑肌肌DNA的的合合成成与血管增生，与血管增生，对对血管血管结结构的影响大于构的影响大于对对血管血管张张力的影响。力的影响。6 5、肾肾上腺髓上腺髓质质素素 内内 皮皮 细细 胞胞 产产 生生 和和 释释 放放 大大 量量 肾肾 上上 腺腺 髓髓 质质 素素(adrenomedullin，ADM)，以以旁旁分分泌泌形形式式作作用用于于血血管管平平滑滑肌肌的的ADM受受体体，通通过过G蛋蛋白白激激活活鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶，使使胞胞内内cGMP含含量量升升高高，引引起起血血管管舒舒张张。晚晚近近证证明明ADM也也以以自自分分泌泌形形式式刺刺激激血血管管内内皮皮细细胞胞钙钙动动员员，通通过过cNOS（结结构构型型NOS)促促进进内内皮皮细细胞胞释释放放NO，也也引引起起血血管管舒舒张张。此此外外，ADM对对血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞增增殖殖与迁移也有一定的抑制作用。与迁移也有一定的抑制作用。71982年年DeMey与与Vanhoutte发发现现，VEC还还可可产产生生使使血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞收收缩缩的的物物质质，即即血血管管内内皮皮衍衍生生的的收收缩缩因因子子(endothelium derived contracting factor，EDCF)。这这类类血血管管收收缩缩物物质质比比舒舒张张物物质质更加复更加复杂杂多多样样，至少有下列几种。，至少有下列几种。 1、内皮素、内皮素 内内皮皮素素(endothelin，ET)是是由由21个个氨氨基基酸酸组组成成的的多多肽肽。ET是是目目前前研研究究最最多多、了了解解较较清清楚楚的的EDCF。有有四四种种结结构构及及药药理理学学性性质质略略有有差差异异的的异异构构体体，分分别别定定为为ET-1、ET-2、ET-3和和ET-。人人的血管内皮的血管内皮细细胞中只生成胞中只生成ET-1。 ET-1是是迄迄今今知知道道的的作作用用最最强强的的血血管管收收缩缩物物，对对不不同同部部位位的的动动脉脉、静静脉脉及及微微血血管管均均显显示示强强烈烈而而持持久久的的收收缩缩作作用用，且且对对静静脉脉的的 作作 用用 比比 动动 脉脉 强强 。 其其 收收 缩缩 血血 管管 的的 效效 应应 是是 血血 管管 紧紧 张张 素素(angiotensin，Ag)的的10倍倍，去去甲甲肾肾上上腺腺素素的的100倍倍，PGF2a的的1000倍。倍。 (二二)VEC合成与合成与释释放的放的缩缩血管物血管物质质8 2、血管、血管紧张紧张素素（Ang） 血血管管壁壁细细胞胞合合成成肾肾素素和和血血管管紧紧张张素素原原。肾肾素素作作用用于于血血管管紧紧张张素素原原生生成成无无血血管管活活性性的的十十肽肽AngI。AngI在在流流经经肺肺循循环环时时，经经肺肺VEC血血管管紧紧张张素素转转换换酶酶(ACE)的的作作用用，转转换换成成有有高高度度血血管管活活性性的的八八肽肽Ang。Ang是是肾肾素素-血血管管紧紧张张素素系系统统(RAS)的的主主要要活活性性肽肽，作作用用于于Ang受受体体，产产生生目目前前所所知知的的全全部部RAS的的生生物物学学效效应应。 Ang通通过过旁旁分分泌泌作作用用于于临临近近的的血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞，引引起起血血管管收收缩缩；作作用用于于支支配配血血管管的的交交感感神神经经突突触触前前膜膜Ang受受体体，促促进进去去甲甲肾肾上上腺腺素素(NA)的的释释放放，增增强强血血管管收收缩缩作作用用。Ang也也能能以以自自分分泌泌的的方方式式作作用用于于内内皮皮细细胞胞的的自自身身受受体体，释释放放PGI2、EDRFNO等等舒舒血血管管因因子子，产产生生舒舒张张血血管管的的作作用用，反反馈馈性性调调节节血血管管紧紧张张性性。Ang还还有有生生长长因因子子的的作作用用，诱诱导导原原癌癌基基因因c-fos与与c-myc的的表表达达，促促进进平平滑滑细细胞胞的的增增生生，增增加加蛋蛋白白质质的的合合成成，使使血血管管壁壁增增厚厚，增增加加血血管管阻阻力力。另另外外，Ang可可诱诱导导内内皮皮细细胞胞ET基基因因表表达达增增强强，并增加血管的反，并增加血管的反应应性。性。9 3、血管内皮收、血管内皮收缩缩因子因子 低低氧氧可可使使脑脑、肺肺血血管管和和冠冠状状动动脉脉收收缩缩，去去内内皮皮细细胞胞后后其其作作用用减减弱弱，提提示示有有内内皮皮依依赖赖性性收收缩缩因因子子的的释释放放，称称为为EDCF1，也也称称低低氧氧诱诱生生的的血血管管内内皮皮收收缩缩因因子子。其其收收缩缩作作用用迅迅速速而而短短暂暂，且且不不能能被被磷磷脂脂酶酶A2、脂脂氧氧合合酶酶抑抑制制剂剂所所阻阻止止，但但被被Ca2+阻阻断断剂剂所所阻阻止止。因因而而EDCFl不不是是内内皮皮素素，也也不不可可能能是是花花三三四四烯烯酸酸的的代代谢谢产产物物。亚亚甲甲蓝蓝(鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶)与与硝硝基基-L精精氨氨酸酸(NOS抑抑制制剂剂)则则能能反反转转内内皮皮依依赖赖性性的的收收缩缩为为舒舒张张，提提示示其其作作用用依依赖赖EDRFNO的存在。的存在。 有有些些VEC可可合合成成环环氧氧合合酶酶的的代代谢谢产产物物，进进而而介介导导内内皮皮依依赖赖性性收收缩缩反反应应，这这种种内内皮皮依依赖赖性性收收缩缩因因子子统统称称为为EDCF2，也也称称环环氧氧合合酶酶依依赖赖性性血血管管内内皮皮收收缩缩因因子子。环环氧氧合合酶酶抑抑制制剂剂吲吲哚哚美美辛辛引引起起收收缩缩反反应应。如如PGH2、TXA2、超超氧氧阴阴离离子子及及血血管管牵牵张张、血血管管内内压压力力升升高高以以及及环环氧氧合合酶酶的的前前体体花花生生四四烯烯酸酸诱诱发发内内皮皮细细胞胞产产生生的的收收缩缩因子，均属因子，均属EDCF2。10 正正常常情情况况下下，机机体体内内凝凝血血、抗抗凝凝血血及及纤纤溶溶系系统统处处于于动动态态平平衡衡，既既能能有有效效地地防防止止出出血血或或渗渗血血现现象象，又又能能保保持持血血管管内内血血流流通通畅畅。VEC在其中起重要的作用。在其中起重要的作用。 1、VEC相关的促凝血相关的促凝血(止血止血)成分成分(1)多多种种凝凝血血因因子子：内内皮皮细细胞胞能能自自身身合合成成因因子子，也也能能结结合合外外源源性性的的因因子子，机机械械损损伤伤可可增增加加在在内内皮皮细细胞胞上上的的表表达达，因因子子a是是因因子子a激激活活因因子子的的辅辅助助因因子子；内内皮皮细细胞胞可可结结合合因因子子和和因因子子a，低低氧氧可可诱诱导导能能直直接接激激活活因因子子的的物物质质在在膜膜表表面面表表达达，因因子子a和和a与与内内皮皮细细胞胞的的结结合合可可将将凝凝血血过过程程局局限限和和定定位位于于内内皮皮细细胞胞表表面面以以及及抑抑制制活活化化的的凝凝血血因因子子参参加加循循环环；因因子子是是内内皮皮细细胞胞合合成成的的一一种种转转移移酶酶，在在钙钙离离子子参参与与下下，被被凝凝血血酶酶激激活活，a能能促促进进纤纤维维蛋蛋白白单单体体间间的的互互相相连连接接，形形成成纤维纤维蛋白多聚体。蛋白多聚体。(三三)VEC在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用11(2)纤纤溶溶酶酶原原激激活活抑抑制制物物(PAI):VEC能能合合成成与与分分泌泌PAI-1和和PAI-2，但但以以PAI-1为为主主。内内毒毒素素、IL-1、TNF、凝凝血血酶酶及及类类固固醇醇激激素素等等可可刺刺激激VEC合合成成PAI-1，分分泌泌于于血血液液和和内内皮皮细细胞胞外外基基质质中中，与与外外连连素素结结合而得到合而得到稳稳定。定。 (3)凝凝血血酶酶活活化化纤纤溶溶抑抑制制物物(TAFI)：新新近近发发现现VEC表表面面的的凝凝血血酶酶调调制制蛋蛋白白与与凝凝血血酶酶形形成成复复合合物物后后，通通过过酰酰解解，使使羧羧肽肽酶酶原原B激激活活，强强烈抑制体内烈抑制体内纤纤溶活性，因此溶活性，因此羧肽羧肽酶酶原原B又称又称TAFI。 (4)血血小小板板活活化化因因子子(PAF)：VEC受受刺刺激激或或受受损损产产生生PAF。PAF是是一一种种强强烈烈的的血血小小板板活活化化剂剂，能能促促使使VEC合合成成凝凝血血酶酶、纤纤维维蛋蛋白白，促使血小板促使血小板释释放与粘附聚集，并使放与粘附聚集，并使纤维纤维蛋白与血小板蛋白与血小板连连接。接。(5)血血小小板板反反应应蛋蛋白白：受受刺刺激激或或受受损损的的内内皮皮细细胞胞可可产产生生，释释放放后后贮贮存存在在血血小小板板的的颗颗粒粒中中。当当血血小小板板活活化化时时，释释放放出出来来同同血血小小板板膜膜上上的的糖糖蛋蛋白白ba结结合合，促促使使血血小小板板在在血血管管损损伤伤部部位位的的粘粘附附与与聚集。聚集。TSP还还可致可致纤维纤维蛋白、凝血蛋白、凝血酶酶的生成，有利于止血。的生成，有利于止血。12 2、VEC的抗凝血特性的抗凝血特性(1)抗抗凝凝血血酶酶(AT-)：AT-及及其其辅辅助助因因子子肝肝素素是是血血浆浆中中最最重重要要的的抗抗凝凝物物质质。AT-抑抑制制丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶类类，包包括括凝凝血血酶酶、因因子子a、a、a、a等等，也也能能抑抑制制纤纤溶溶酶酶原原、尿尿激激酶酶、激激肽肽释释放放酶酶等等。肝肝素素是是AT-的的辅辅助助因因子子，可可增增强强AT-与与凝凝血血酶酶的的亲亲和力。和力。(2)蛋蛋白白质质S:由由内内皮皮细细胞胞合合成成和和分分泌泌的的维维生生素素K依依赖赖性性蛋蛋白白，它它与与内内皮皮细细胞胞膜膜以以及及活活化化的的蛋蛋白白质质C(APC)结结合合形形成成附附着着在在细细胞胞表表面面的的复复合合物物，从从而而辅辅助助APC对对因因子子a及及a的的灭灭活活，促促进进纤维纤维蛋白溶解。蛋白溶解。(3)凝凝血血酶酶调调制制蛋蛋白白和和蛋蛋白白C：凝凝血血酶酶调调制制蛋蛋白白(TM)是是内内皮皮细细胞胞表表面面的的一一种种跨跨膜膜蛋蛋白白，与与内内皮皮细细胞胞表表面面的的凝凝血血酶酶结结合合形形成成复复合合物物，明明显显加加强强凝凝血血酶酶对对蛋蛋白白C的的激激活活；因因子子结结合合到到内内皮皮细细胞表面也可加速蛋白胞表面也可加速蛋白C激活。激活。13(4)组组织织因因子子途途径径抑抑制制物物(TFPI)：TFPI是是体体内内惟惟一一的的外外源源性性凝凝血血途途径径的的抑抑制制物物。循循环环血血液液中中的的TFPI主主要要由由VEC产产生生。发发挥挥抗抗凝凝作作用用主主要要靠靠游游离离的的TFPI。其其作作用用是是以以因因子子a依依赖赖方方式式抑抑制制aTF复复合合物物和和a。机机械械性性刺刺激激(如如血血流流切切变变应应力力)及及化化学学性性刺刺激激能促能促进进VEC合成与分泌合成与分泌TFPI。(5)蛋蛋白白聚聚糖糖：较较为为重重要要的的一一种种是是硫硫酸酸乙乙酰酰肝肝素素蛋蛋白白聚聚糖糖(HSPG)。蛋蛋白白聚聚糖糖对对维维持持血血管管壁壁结结构构的的完完整整性性有有重重要要作作用用。另另外外，微微血血管管内内皮皮的的HSPG大大多多有有抗抗凝凝活活性性，而而大大血血管管的的HSPG则则无无。具具有有抗抗凝凝活活性性的的HSPG中中特特定定的的五五糖糖结结构构与与AT-的的赖赖氨氨酸酸残残基基相相结结合合，同同时时a通通过过静静电电吸吸引引与与HSPG结结合合，AT-与与a通通过过精精-丝丝氨氨酸酸结结合，使合，使a及多种凝血因子及多种凝血因子灭灭活。活。(6)纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物(PA)：PA包包括括组组织织型型纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物(t-PA)和和尿尿激激酶酶型型纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物(u-PA)，均均为为丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶。t-PA是是体体内内纤纤溶溶酶酶原原最最主主要要的的激激活活物物。在在血血浆浆中中t-PA主主要要由由血血管管内内皮皮细细胞胞合合成成和和分分泌泌。血血流流切切变变力力增增高高、应应激激刺刺激激、缺缺氧氧、酸酸中中毒毒和和肾肾上腺素等均可刺激上腺素等均可刺激VEC分泌分泌t-PA。 14 1、血小板与内皮、血小板与内皮细细胞胞间间的粘附的粘附当当血血小小板板或或内内皮皮细细胞胞受受到到刺刺激激致致使使粘粘附附分分子子表表达达增增强强时时，以以血血小小板板膜膜上上的的细细胞胞粘粘附附分分子子(CAMs)为为受受体体，以以血血浆浆中中存存在在的的或或由由血血小小板板分分泌泌至至血血浆浆中中的的细细胞胞间间粘粘附附分分子子(ICAMs)或或以以细细胞胞外外基基质质粘粘附附分分子子(MAMs)为为配配体体，发发生生生生化化反反应应过过程程，促促使使粘粘附附发发生生。ICAMs主主要要有有纤纤维维蛋蛋白白原原(Fg)、FN和和vWF；MAMs主主要要有有FN、胶原、胶原、vWF和外和外连连素素(vitronectin)。 2、白、白细细胞与内皮胞与内皮细细胞胞间间的粘附的粘附 正常正常时时有少量白有少量白细细胞粘附于内皮胞粘附于内皮细细胞。当白胞。当白细细胞和胞和(或或)内皮内皮细细胞受到胞受到PAF、白三、白三烯烯B4、TNF甲甲酰酰三三肽肽(甲甲酰酰-甲硫氨甲硫氨酰酰-亮氨亮氨酰酰-苯丙氨酸苯丙氨酸)、佛波醇、佛波醇酯酯等因子刺激等因子刺激时时，粘附分子的表达增，粘附分子的表达增强强，大量白大量白细细胞粘附于内皮胞粘附于内皮细细胞。介胞。介导导白白细细胞和内皮胞和内皮细细胞相互作用胞相互作用的粘附分子三大家族：的粘附分子三大家族：选择选择素家族素家族 、免疫球蛋白家族免疫球蛋白家族 、整合素整合素家族家族 。 (四四)VEC在血细胞与内皮细胞间的粘附作用在血细胞与内皮细胞间的粘附作用15(五五)VEC在管壁修复和重塑中的作用在管壁修复和重塑中的作用 1、促促进细进细胞增殖的物胞增殖的物质质(1)成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子(FGF)：由由内内皮皮细细胞胞和和平平滑滑肌肌细细胞胞分分泌泌。FGF是是强强烈烈的的结结缔缔组组织织细细胞胞促促生生长长因因子子。在在胚胚胎胎发发育育及及血血管管生生成中有重要作用，成中有重要作用，对组织损伤对组织损伤后的修复有促后的修复有促进进作用。作用。(2)血血小小板板衍衍生生生生长长因因子子(PDGF)：血血小小板板颗颗粒粒中中贮贮存存的的PDGF是是其其重重要要来来源源外外，内内皮皮细细胞胞与与平平滑滑肌肌细细胞胞也也能能合合成成、分分泌泌PDGF。(3)转转化化生生长长因因子子(TGF)：有有TGF-和和TGF-两两种种。TGF-与与表表皮皮生生长长因因子子(EGF)有有共共同同的的受受体体，可可促促进进平平滑滑肌肌与与上上皮皮细细胞胞的的生生长长。单单独独TGF-的的主主要要作作用用是是抑抑制制细细胞胞的的生生长长与与分分化化，但但与与EGF、PDGF协同作用下，能促进平滑肌细胞生长。协同作用下，能促进平滑肌细胞生长。其次还有内皮素、血管紧张素其次还有内皮素、血管紧张素均能促进细胞增殖。均能促进细胞增殖。16 2、抑制抑制细细胞增殖的物胞增殖的物质质(1)肝肝素素类类蛋蛋白白聚聚糖糖：VEC和和平平滑滑肌肌细细胞胞均均可可产产生生。其其中中重重要要的的是是硫硫酸酸乙乙酰酰肝肝素素，它它能能使使血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞保保持持静静止止状状态态，抑抑制制平平滑滑肌肌细细胞胞增增殖殖。肝肝素素与与PDGF之之间间的的相相反反作作用用保保持持动动态态平平衡衡。血血小小板板中中含含有有分分解解硫硫酸酸乙乙酰酰肝肝素素的的肝肝素素酶酶，可可破破坏坏上上述述动态动态平衡，增平衡，增强强PDGF的作用。的作用。(2)降降钙钙素素基基因因相相关关肽肽：血血管管壁壁肽肽能能神神经经所所释释放放的的神神经经递递质质，是是一一种种不不依依赖赖内内皮皮细细胞胞的的强强烈烈舒舒血血管管物物质质，作作用用缓缓慢慢而而持持久久，能抑制血管平滑肌能抑制血管平滑肌细细胞的增殖，但可促胞的增殖，但可促进进EC增殖。增殖。另另外外，EDGF、PGI2、肾肾上上腺腺髓髓质质素素等等也也有有抑抑制制平平滑滑肌肌细细胞胞增增殖的作用。殖的作用。17 正正常常时时VEC产产生生的的氧氧自自由由基基与与肾肾上上腺腺分分泌泌的的一一种种血血管管通通透透性性调调节节蛋蛋白白保保持持平平衡衡，维维持持一一定定的的通通透透性性。当当氧氧自自由由基基产产生生过过量量时时，一一方方面面过过多多地地灭灭活活血血管管通通透透性性调调节节蛋蛋白白，另另一一方方面面可可直直接接损伤损伤内皮内皮细细胞，均使通透性升高。胞，均使通透性升高。 大大多多数数炎炎症症介介质质，如如组组胺胺、5-羟羟色色胺胺、缓缓激激肽肽(BK)及及白白三三烯烯(leukotriene，LT)等等及及VEC产产生生的的血血小小板板活活化化因因子子（PAF）作作用用于于内内皮皮细细胞胞膜膜上上相相应应的的受受体体，使使细细胞胞Ca2+i水水平平升升高高，改改变变内内皮皮细细胞胞骨骨架架蛋蛋白白的的结结构构与与功功能能，使使内内皮皮细细胞胞收收缩缩、变变圆圆，增增大大细细胞胞间间隙隙，从从而而增增加加通通透透性性。而而糖糖皮皮质质激激素素、血血管管加加压压素素、儿儿茶茶酚酚胺胺等等可可稳稳定定内内皮皮细细胞胞骨骨架架，增增强强内内皮皮细细胞胞的的屏屏障障功功能能，减减轻轻炎症介炎症介质质等升高通透性的作用。等升高通透性的作用。(六六)VEC的通透性调节的通透性调节18二、血管内皮细胞的病理生理二、血管内皮细胞的病理生理 (一一)VEC与与动动脉粥脉粥样样硬化硬化 血血浆浆中中高高水水平平的的LDL，尤尤其其是是氧氧化化型型的的LDL可可使使内内皮皮细细胞胞发发生生轻轻度度损损伤伤，使使脂脂质质容容易易进进入入内内皮皮，使使内内皮皮活活化化生生成成活活性性氧氧，后后者者又又可可使使脂脂质质氧氧化化损损伤伤血血管管内内皮皮，进进一一步步使使内内皮皮功功能能发发生生改改变变而而使使大大量量脂脂质质进进入入内内皮皮下下；活活化化的的内内皮皮可可产产生生一一些些粘粘附附分分子子，如如血血管管细细胞胞粘粘附附分分子子、细细胞胞间间细细胞胞粘粘附附分分子子1、2，这这些些粘粘附附分分子子使使血血流流中中单单核核细细胞胞与与VEC发发生生粘粘附附，并并进进入入内内皮皮下下间间隙隙；同同时时活活化化的的内内皮皮细细胞胞还还能能合合成成一一种种对对单单核核细细胞胞有有特特异异性性趋趋化化作作用用蛋蛋白白质质，称称单单核核细细胞胞化化学学趋趋化化蛋蛋白白1，可可加加速速单单核核细细胞胞之之迁迁移移过过程程，使使与与内内皮粘附的皮粘附的单单核核细细胞容易通胞容易通过过内皮内皮细细胞胞间间隙，迁移至内皮下。隙，迁移至内皮下。 内内皮皮功功能能障障碍碍时时，合合成成促促凝凝和和抗抗凝凝物物质质的的平平衡衡失失调调。如如内内皮皮表表面面的的蛋蛋白白聚聚糖糖丢丢失失，使使内内皮皮的的抗抗凝凝作作用用减减弱弱。纤纤溶溶酶酶原原激激活活物物的的合合成成不不足足，使使内内膜膜表表面面形形成成的的微微血血栓栓不不易易溶溶解解，有有利利于于斑斑块块的的形成和形成和发发展。展。19 高高血血压压时时血血管管的的结结构构和和功功能能发发生生明明显显改改变变，阻阻力力血血管管基基础础的的和和ACh诱诱导导的的EDRF释释放放均均显显著著降降低低。而而高高血血压压病病人人均均发发现现血血浆浆ET-1水水平平较较正正常常人人高高，其其升升高高水水平平与与高高血血压压水水平平呈呈正正相相关关。ET的的缩缩血血管管反反应应依依赖赖于于内内皮皮的的完完整整，高高血血压压时时血血管管的的内内皮皮依依赖赖性收性收缩缩增增强强。 血血管管内内皮皮是是否否正正常常对对于于血血管管的的紧紧张张度度有有一一定定的的调调节节作作用用。在在高高血血压压时时，ETEDRF的的比比值值增增大大，血血管管的的舒舒缩缩机机制制失失衡衡，内内皮皮对对于于平平滑滑肌肌收收缩缩的的抑抑制制能能力力下下降降。随随着着年年龄龄的的增增长长，这这种种抑抑制制作作用用更更降降低低，血血管管的的收收缩缩占占优优势势。ET可可以以明明显显刺刺激激血血管管平平滑滑肌肌的的增增殖殖，引引起起高高血血压压，其其机机制制与与ET刺刺激激原原癌癌基基因因表表达达有有关。关。(二二)VEC与高血与高血压压20 VEC与与心心肌肌、脑脑梗梗死死等等许许多多血血栓栓性性疾疾病病有有关关。在在心心肌肌缺缺血血、脑脑缺缺血血病病人人的的血血浆浆和和组组织织中中ET的的浓浓度度明明显显增增加加，引引起起强强烈烈的的缩缩血血管管反反应应，导导致致心心肌肌或或者者脑脑组组织织梗梗死死。内内皮皮细细胞胞损损伤伤，功功能能障障碍碍，释释放放EDRF能能力力降降低低，分分泌泌的的PGl2明明显显减减少少。内内皮皮对对5-HT、ADP或或ACh等等刺刺激激不不引引起起EDRF舒舒血血管管反反应应，而而通通过过ET或直接作用引起冠脉或或直接作用引起冠脉或脑动脑动脉收脉收缩缩。 组组织织缺缺血血的的另另一一个个主主要要原原因因是是破破坏坏的的粥粥样样斑斑块块部部位位血血栓栓形形成成，缺缺血血性性疾疾病病病病人人血血浆浆纤纤溶溶酶酶原原激激活活抑抑制制物物（PAI）水水平平明明显显升升高高，而而t-PA、蛋蛋白白质质S、肝肝素素样样物物质质等等合合成成和和释释放放的的减减少少与血栓性疾病与血栓性疾病发发病率的增加有明病率的增加有明显显的关系。的关系。(三三)VEC与血栓性疾病与血栓性疾病21 EDCFET和和EDRF表表达达和和分分泌泌失失衡衡在在低低氧氧性性肺肺动动脉脉高高压压的的发发生生中中起起重重要要作作用用。低低氧氧能能促促进进ET-1在在肺肺和和肺肺血血管管中中的的高高水水平平表表达达，却却对对体体循循环环灌灌流流的的血血管管中中ET-1的的表表达达和和影影响响不不大大，这这与与低低氧氧可可特特异异诱诱发发肺肺血血管管收收缩缩一一致致，提提示示ET-1对对低低氧氧性性肺肺血血管管收收缩缩有有重重要要作作用用。缺缺氧氧的的肺肺血血管管内内皮皮细细胞胞eNOS mRNA水平明水平明显显降低，可能降低，可能导导致缺氧致缺氧时时肺内肺内NO的合成减少。的合成减少。 缺缺氧氧损损伤伤后后的的肺肺血血管管对对ACh和和ATP等等的的内内皮皮依依赖赖舒舒张张反反应应的的敏敏感感性性和和强强度度显显著著减减弱弱，硝硝普普纳纳的的非非内内皮皮依依赖赖舒舒张张反反应应也也显显著著减减弱弱。肺肺血血管管中中cGMP基基础础含含量量以以及及ACh、ATP和和硝硝普普钠钠所所诱诱导导的的cGMP含含量量明明显显降降低低。NO舒舒血血管管作作用用减减弱弱，缩缩血血管管作作用用增增强强，其其原原因因可可能能因因低低氧氧抑抑制制了了肺肺血血管管平平滑滑肌肌内内鸟鸟苷酸苷酸环环化化酶酶活性所致。活性所致。 (四四)VEC与肺与肺动动脉高脉高压压22 随随着着年年龄龄的的增增加加，老老年年人人或或动动物物血血管管内内皮皮的的硫硫酸酸乙乙酰酰肝肝素素含含量量明明显显降降低低，因因而而AT灭灭活活凝凝血血酶酶的的作作用用受受到到抑抑制制。血血浆浆中中凝凝血血因因子子、的的活活性性增增高高，这这可可能能与与血血栓栓调调节节蛋蛋白白-蛋蛋白白C系系统统的抗凝血活力下降有关。的抗凝血活力下降有关。 老老年年人人血血浆浆纤纤溶溶酶酶原原激激活活抑抑制制物物（PAl）活活性性明明显显高高于于青青年年人，而人，而t-PA活性降低。活性降低。 由由此此可可见见，老老年年人人机机体体内内皮皮细细胞胞介介导导的的促促凝凝作作用用增增强强，抗抗凝凝作作用用减减弱弱，纤纤溶溶作作用用减减弱弱，血血小小板板粘粘附附和和聚聚集集作作用用亢亢进进，血血液液处处于于高高凝凝状状态态，有有利利于于血血栓栓形形成成，这这是是老老年年人人容容易易发发生生心心、脑脑血管意外的重要原因之一。血管意外的重要原因之一。(五五)VEC与血管的老年性与血管的老年性变变化化23 在在某某些些病病理理的的条条件件下下，如如革革兰兰阴阴性性细细菌菌败败血血症症、革革兰兰阳阳性性细细菌菌败败血血症症，VEC可可以以表表达达TF，从从而而启启动动血血管管内内凝凝血血过过程程。同同时时刺刺激激内内皮皮释释放放vWF，并并使使VEC凝凝血血酶酶调调制制蛋蛋白白表表达达减减少少与与PAl-1增增加加，这这些些改改变变均均可可促促进进血血管管内内凝凝血血的的发发生生或或(与与)发发展展。随随之之VEC出出现现t-PA明明显显增增加加，促促进进纤纤溶溶酶酶原原大大量量激激活活成成为为纤纤溶溶酶酶，出出现现继继发发性性纤纤溶溶。另另外外，白白细细胞胞与与VEC粘粘附附，粒粒细细胞胞释释放放大大量量活活性性氧氧和和弹弹性性蛋蛋白白酶酶，均均可可造造成成VEC损损伤伤。病病原体，如原体，如细细菌、病毒可侵入菌、病毒可侵入VEC进进行繁殖，行繁殖，导导致致VEC损伤损伤。 DIC病病人人出出现现血血栓栓性性微微血血管管病病态态，其其特特点点是是微微血血管管血血管管内内皮皮细细胞胞病病变变，从从而而导导致致微微血血栓栓形形成成。出出现现类类DIC改改变变。其其中中部部分分病病人人PGI2合合成成酶酶mRNA表表达达明明显显减减少少，PGI2合合成成减减少少，而而TM、t-PA、PAI-1、vWF、P选选择择素素均均有有不不同同程程度度的的增增加加，这这些些改改变变提提示示血血栓栓性性微微血血管管病病态态过过程程中中血血管管内内皮皮细细胞胞受受到到激激惹与惹与损伤损伤。(六六)VEC与与DIC24三、血管内皮细胞的药理三、血管内皮细胞的药理(一一)调调整整PGI2与与TXA2比比值值 许许多多心心血血管管疾疾病病与与PGI2与与TXA2平平衡衡失失调调有有关关。凡凡倾倾向向于于血血栓栓形形成成的的因因素素均均与与TXA2生生成成增增多多或或PGl2减减少少有有关关；而而在在出出血血性性疾疾病病中中，则则与与PGI2生生成成增增多多或或TXA2减减少少有有关关。用用下下列列药药物物调调整整PGl2与与TXA2比比值值，有有利利于于防防治治冠冠心心病病、心心肌肌梗梗死死、心心律失常和高血律失常和高血压压等心等心脑脑血管疾病。血管疾病。 (1)抑制抑制环环氧合氧合酶酶：阿司匹林可抑制原生型：阿司匹林可抑制原生型环环氧合氧合酶酶和和诱诱生型生型环环氧合氧合酶酶，阻断，阻断环环加氧加氧酶酶途径途径产产物的形成。物的形成。临临床用小床用小剂剂量阿量阿司匹林治司匹林治疗疗心肌梗死、不心肌梗死、不稳稳定心定心绞绞痛、妊娠高血痛、妊娠高血压压、缺血性、缺血性脑脑血管病、血栓性疾病等血管病、血栓性疾病等。吲哚吲哚美辛、布洛芬、苯磺美辛、布洛芬、苯磺唑酮唑酮与与阿司匹林作用相似。阿司匹林作用相似。 25(2)抑抑制制TXA2合合成成酶酶：目目前前已已发发现现咪咪唑唑类类衍衍生生物物(如如二二氯氯胺胺咪咪唑唑、SQ80388等等)、吡吡啶啶类类衍衍生生物物(如如OKY-1555、OKY-1581等等)、前前列列腺腺素素类类衍衍生生物物(PTA2、9、11-偶偶氮氮前前列列腺腺烯烯酸酸)、达达唑唑氧氧苯苯(dazoxiben)及及肼肼苯苯达达嗪嗪等等均均可可抑抑制制TXA2合合成成。如如达达唑唑氧氧苯苯选择选择性抑制性抑制TXA2合成合成酶酶，主要作，主要作为为抗凝抗凝药药用于用于临临床。床。(3)TXA2拮拮抗抗剂剂：磺磺曲曲苯苯(sulotroban)为为磺磺胺胺衍衍生生物物，直直接接拮拮抗抗TXA2的作用，抗血小板聚集，延的作用，抗血小板聚集，延长长出血出血时间时间。(4)PGI2类类似似物物：临临床床上上已已使使用用性性质质稳稳定定的的PGl2类类似似物物。Iloprost是是PGI2的的16-甲甲基基，18-乙乙炔炔类类似似物物。具具有有与与PGI2等等强强度度的的抑抑制制血血小小板板聚聚集集和和扩扩张张心心血血管管作作用用。Cicaprost具具有有和和Iloprost相相似似的的内内在在活活性性，但但扩扩张张血血管管降降低低血血压压和和抑抑制制血血小小板板聚聚集集的的作作用用更更强强。依依前前列列醇醇钠钠、前前列列地地尔尔和和利利马马前前列列素素等等均均为为PGI2类类似物。似物。26 (二二)影响影响EDRFNO的合成的合成释释放放 血血管管的的舒舒缩缩状状态态是是体体内内舒舒血血管管物物质质(如如PGI2、EDRFNO、CGRP等等)和和缩缩血血管管物物质质(如如ET、血血管管紧紧张张素素、NA、升升压压素素等等)抗抗衡衡的的结结果果。VEC受受损损，NO的的基基础础释释放放减减少少，可可使使血血压压持持续续升升高高，出出现现高高血血压压；妇妇科科病病的的子子痫痫前前期期肾肾小小球球及及脐脐VEC病病变变，NO释释放放减减少少，伴伴有有高高血血压压。冠冠心心病病、动动脉脉粥粥样样硬硬化化、肺肺动动脉脉高高压压和和高高血血脂脂症症均均伴伴有有VEC释释放放EDRFNO障障碍碍。但但在在中中毒毒性性休休克克时时，细细菌菌内内毒毒素素作作用用于于巨巨噬噬细细胞胞、VEC与与血血管管平平滑滑肌肌细细胞胞的的相相应应的的受受体体，诱诱导导iNOS的的基基因因表表达达，产产生生大大量量的的NO，引引起起低血低血压压。下列。下列药药物可影响物可影响EDRFNO的的释释放：放：1、L-精氨酸：合成精氨酸：合成NO的特异化学前体的特异化学前体 。2、NO供供体体：硝硝酸酸甘甘油油、硝硝普普钠钠等等的的扩扩血血管管作作用用是是它它们们释释放放NO的的结结果。果。 3、NOS抑制抑制剂剂。 27 (三三)降低降低ET的效的效应应 正常血正常血浆浆ET水平很低，而在高血水平很低，而在高血压压、肺高、肺高压压、冠心病、心、冠心病、心肌梗死、急性肌梗死、急性肾肾功能衰竭和蛛网膜下腔出血等病人血功能衰竭和蛛网膜下腔出血等病人血浆浆中中ET水水平平显显著增加。提示著增加。提示ET可能在可能在这这些疾病的些疾病的发发生和生和发发展中起重要作展中起重要作用。内皮素的拮抗用。内皮素的拮抗剂剂已成已成为为研究的研究的热热点并取得了重大的点并取得了重大的进进展。展。选择选择性性ETA受体拮抗受体拮抗剂剂，如，如BQ-123、FRl39317、TTA386有望有望用于防治用于防治肾肾衰和冠脉与衰和冠脉与脑脑血管血管痉挛痉挛；选择选择性性ETB受体拮抗受体拮抗剂剂，如如IRL-1038对对支气管哮喘有治支气管哮喘有治疗疗作用。有作用。有资资料表明，非料表明，非选择选择性性ET受体拮抗受体拮抗剂剂，如，如PDl42893、R046-2005、FR901367、PDl42893、TM-ET-1能降低血能降低血压压，减少血管，减少血管痉挛痉挛。现证现证明，血明，血浆浆中中ET-l水平升高与水平升高与动动脉硬化（脉硬化（AS）的）的发发病有关，所以用病有关，所以用ET受体拮抗受体拮抗剂剂阻断阻断ET-1对对VSMCs的增殖作用，有利于防治的增殖作用，有利于防治AS。 28 (四四)减弱血管减弱血管紧张紧张素素的效的效应应(1)血血管管紧紧张张素素转转化化酶酶抑抑制制剂剂(ACEl)：代代表表药药物物有有卡卡托托普普利利、依依那那普普利利、赖赖诺诺普普利利等等。具具有有广广乏乏的的药药理理作作用用：舒舒张张血血管管，降降低低血血压压；增增加加心心脑脑肾肾的的血血流流量量；抗抗心心血血管管病病理理性性的的重重构构；保保护护VEC。临临床床用用于于治治疗疗高高血血压压、充充血血性性心心衰衰、心心肌肌缺缺血血、脑脑缺缺血血、AS等等。其其机机制制与与血血管管内内皮皮细细胞胞有有关关。高高血血压压是是AS的的危危险险因因素素之之一一，卡卡托托普普利利降降低低血血压压有有抗抗AS作作用用；而而对对非非高高血血压压患患者者有有抗抗AS作作用用，ACEI通通过过抑抑制制Ag的的产产生生，抑抑制制VSMC的的迁迁移移和和增增殖殖，同同时时抑抑制制激激肽肽酶酶，保保护护缓缓激激肽肽，再再通通过过2激激肽肽受受体体产产生生NO及及PGl2，发发挥挥保保护护动动脉脉内内皮皮和和扩扩张张血血管管作作用用。 (2)Ang受受体体(AT)：拮拮抗抗剂剂分分三三大大类类：AT1受受体体拮拮抗抗剂剂、AT2受受体体拮拮抗抗剂剂与与ATlAT2受受体体拮拮抗抗剂剂。ATl和和(或或)AT1AT2受受体体拮拮抗抗剂剂可可用用于于高高血血压压、充充血血性性心心力力衰衰竭竭、缺缺血血性性心心脏脏病病、脑脑卒卒中中、AS及及血血管管成成形形术术后后的再狭窄等心血管疾病的的再狭窄等心血管疾病的预预防。防。对对AT2受体拮抗受体拮抗剂剂了解了解较较少。少。29 (五五)钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂 钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂在在临临床用于抗高血床用于抗高血压压、保、保护护缺血心肌和缺血心肌和脑组脑组织织、抗心律失常、抗慢性心功能不全和抗、抗心律失常、抗慢性心功能不全和抗AS等。其机制与等。其机制与VEC有关。有关。钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂具有很好的抗具有很好的抗AS作用，主要用于防止新的作用，主要用于防止新的血管血管损伤损伤形成，延形成，延缓缓AS的的发发展展过过程。依拉地平、程。依拉地平、马马尼地平、地尼地平、地尔尔硫蕈和硫蕈和维维拉帕米等均有抗拉帕米等均有抗AS作用。但作用。但这类药这类药物降物降压压作用明作用明显显，对对非高血非高血压压病人，用于防治病人，用于防治AS不能推广。不能推广。钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂抗抗动动脉硬化的机制是多方面的。脉硬化的机制是多方面的。影响脂代影响脂代谢谢；抗氧化；抗氧化；抗血小板：降低血小板的粘附、聚集和血栓形成，恢复抗血小板：降低血小板的粘附、聚集和血栓形成，恢复PGI2与与TXA2平衡；平衡；抑制抑制VSMC的增殖，阻滞的增殖，阻滞VSMC向内膜的迁移增殖。向内膜的迁移增殖。 30