第二章第二章 病毒性疾病病毒性疾病第一节第一节 病毒性肝炎病毒性肝炎学习要求学习要求 掌握内容掌握内容： 病毒性肝炎的病原学，传播途病毒性肝炎的病原学，传播途 径，流行特点，径，流行特点，临床表现，病毒标记物检查的临床意义、治疗原临床表现，病毒标记物检查的临床意义、治疗原则、预防。则、预防。 熟悉内容熟悉内容： 肝功能实验室检查，发病机制。肝功能实验室检查，发病机制。 了解内容了解内容： 诊断及鉴别诊断，并发症防治，各型肝炎基因诊断及鉴别诊断，并发症防治，各型肝炎基因检测的临床意义。检测的临床意义。 概述 病毒性肝炎(viral hepatitis)是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。HAVHBVHCVHDVHEV发现发现73年年Feiston70年年Dane89年年Chroo77年年Rizzeetto89年年Reyes归属归属嗜肝嗜肝RNA病毒科病毒科嗜肝嗜肝DNA病毒科病毒科黄病毒科黄病毒科卫星病毒科卫星病毒科杯状病毒杯状病毒结构结构无包膜无包膜球形核衣壳球形核衣壳（2732nm）包膜：包膜：HbsAg核核心心：HBcAg、HBeAg 、DNA、DNA-P（Dane颗粒颗粒42/27nm）包膜包膜核心核心（55nm）缺陷病毒缺陷病毒(依赖依赖HBsAg复制）复制）（36nm）(同同HAV）(3234nm)基基 因因组组(Kb)RNA （7.5） 单股线状正链单股线状正链DNA （3.2） 双股环状有缺口双股环状有缺口负链上四个负链上四个ORF10个亚型个亚型RNA （9.4） 单股线状正链单股线状正链UTR-编编 码码 区区(S/NS)-UTR6个个基基因因型型，准准种种RNA （1.7） 单股环状负链单股环状负链RNA （7.5） （同（同HAV）编编 码码 区区 三三 个个ORF抗抗原原/抗体抗体1 3111五种肝炎病毒五种肝炎病毒概述主要临床表现： 疲乏、食欲减退，厌油、恶心、腹胀、肝大、肝功能异常部分病人出现黄疸。甲型和戊型表现急性感染，经粪口传播。急性病例24个月恢复，但乙.丙、丁型肝炎可呈慢性感染，肝硬化甚至发展为肝细胞癌，主要经血液、体液传播。概述 病毒性肝炎的治疗： 目前尚缺乏特效的治疗方法。 预防：甲型、乙型肝炎可疫苗进行预防。 病原学 目前已证实的病毒性肝炎致病因子： 甲型 (HAV) 乙型（HBV） 丙型（HCV） 丁型（HDV） 戊型（HEV） 庚型肝炎 ： 目前未能定论 TTV（输血传播）： 97年发现未定论 未分型（X型）：日本学者提出143例患者 不能与上述区分，但是病毒性肝炎，定为X型（未分型）病原学其它病毒引起的肝炎：巨细胞病毒EB病毒（发热贫血）单纯疱疹病毒风疹病毒 均可引起肝炎 黄热病毒SARS冠状病毒SEN病毒在艾滋病血清提取是否引起肝炎未定论。 病原学 以上病毒引起的肝炎为全身感染的一部分，不包括在“病毒性肝炎”的范畴内。 一、甲型肝炎病毒HAV是微小的核糖核酸病毒（RNA病毒）1973年在急性肝炎病人的大便中发现。1987获得HAV全长核苷酸序列。1981年归类为肠道病毒属72型1993年将HAV归类于微小RNA病毒科中的嗜肝RNA病毒。该属仅有HAV一种（由于在生化、生物、 物理和分子生物学的特征与肠道病毒有所不同） 主要在肝细胞浆内复制1、HAV形态、大小 ： 直径为27-32nm，无包膜，球型，由32个壳粒组成20面体对称核衣壳2、电镜下HAV颗粒 空心颗粒： 为未成熟的不含RNA的颗粒、 具有抗原性，无传染性 实心颗粒 ：为完整的HAV，有传染性3、HAV基因结构 ：为单股线状RNA，由 7478个核苷酸组成分三个编码区：P1区 ：编码结构蛋白（核衣壳结构蛋白）P2区：P3区：编码非结构蛋白 基因型：HAV分7个基因型： 、 、型来自人类 、来自猿猴目前我国已分离的HAV均为型4 4、HAVHAV血清型、抗原抗体系统血清型、抗原抗体系统 HAV HAV只有一个抗原抗体系统和一个血清型只有一个抗原抗体系统和一个血清型 （感染人血清型只有一个）（感染人血清型只有一个）感染后产生免疫球蛋白感染后产生免疫球蛋白IgMIgM抗体抗体：近期感染标志，感染后近期感染标志，感染后6 6个月之个月之 内消失，一般持续内消失，一般持续8 81212周。周。IgGIgG抗体抗体：过去感染标志，可长期存在，持续过去感染标志，可长期存在，持续多年。多年。 5 5、HAVHAV体外培养体外培养 从病人和动物体分离的野型株从病人和动物体分离的野型株HAVHAV接种，接种， 四周四周才检出抗原。才检出抗原。 在体外细胞培养中在体外细胞培养中HAVHAV生长复制缓慢，滴度低，生长复制缓慢，滴度低，不引起细胞病变溶解，死亡、不阻断宿主细不引起细胞病变溶解，死亡、不阻断宿主细胞的蛋白质合成胞的蛋白质合成 在细胞内形成持续感染状态，很少释放到细胞在细胞内形成持续感染状态，很少释放到细胞外外, ,经多次传代，致病力减退消失，经多次传代，致病力减退消失，用于甲肝用于甲肝的疫苗制作。的疫苗制作。6、HAV低抗力（肠道病毒抵抗力最强的）耐受力： （1）能耐受60，30分钟 （2）室温生存一周 （3）干粪中25存活30天 （4）在贝壳类动物、污水、淡水 海水、泥土中存活数月灭活：（1）煮沸100一分钟完全灭活（80 5分钟）（2）紫外线（1.1w，0.9cm） 1分种灭活（3）余氯1.5-2.5mg/L 15分钟灭活（4）甲醛325 、5分钟灭活（5）70洒精 、3 分钟灭活二、乙型肝炎病毒（二、乙型肝炎病毒（HBVHBV）乙肝病毒为乙肝病毒为脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸病毒（病毒（DNADNA） 乙肝病毒只感染人，其中鸭肝病毒、土拔乙肝病毒只感染人，其中鸭肝病毒、土拔 鼠病毒、地松鼠病毒只感染动物鼠病毒、地松鼠病毒只感染动物（一）（一）HBVHBV形态、形成、功能三种抗原抗形态、形成、功能三种抗原抗 体体系统临床意义系统临床意义1 1、HBVHBV形态特点形态特点：电镜下电镜下HBVHBV感染者血清中存感染者血清中存在三种形式颗粒在三种形式颗粒（1 1）大球型颗粒）大球型颗粒：为完整的病毒颗粒，直径为完整的病毒颗粒，直径42nm42nm，又称，又称DaneDane（戴恩颗粒）（戴恩颗粒） 。（2 2）小球型颗粒）小球型颗粒：直径直径22nm22nm（3 3）管形颗粒）管形颗粒：直径直径22nm22nm，长，长100-1000nm,100-1000nm,后两种颗粒由后两种颗粒由HBsAgHBsAg组成，无感染性组成，无感染性在血清中小球性颗粒最多，在血清中小球性颗粒最多，DaneDane颗粒最少颗粒最少大球形颗粒大球形颗粒管形颗粒管形颗粒小球形颗粒小球形颗粒HBV三种颗粒模式图三种颗粒模式图 图图 HBV球型颗粒球型颗粒完整的乙肝病毒装备完整的乙肝病毒装备：包膜包膜：HBsAgHBsAg的组成无传染性，有抗原性的组成无传染性，有抗原性核心核心：HBV-DNAHBV-DNA HBcAgHBcAg（核心抗原）（核心抗原） HBeAg HBeAg（e e抗原）抗原） DNAPDNAP（DNADNA聚合酶）聚合酶） 核心部分为核心部分为HBVHBV复制主体复制主体 图图 Dane颗粒示意图颗粒示意图受感染的肝细胞受感染的肝细胞 肝细胞浆内形成肝细胞浆内形成HBsAg 肝细胞核内形成肝细胞核内形成 HBcAg HBeAg 肝细胞核内的肝细胞核内的HBCAg HBeAg释放到肝细胞释放到肝细胞浆内浆内HBsAg包裹形成完整乙肝病毒。包裹形成完整乙肝病毒。3、功能、功能HBsAg：无传染性，有抗原性，为血源乙：无传染性，有抗原性，为血源乙 肝疫苗成分。与肝疫苗成分。与HBV同时存在，故同时存在，故 认为感染性唯一指标认为感染性唯一指标HBcAg：为为HBV复制，感染主体复制，感染主体HBeAg：DNAP：保持乙肝：保持乙肝DNA活性活性抗抗-HBs：保护性抗体：保护性抗体 4、HBV抗原抗体系统意义抗原抗体系统意义（1）HBsAg与抗与抗-HBs（表面抗原、表面抗体）（表面抗原、表面抗体）HBsAg的检出：的检出：a 成人感染成人感染HBV后最早后最早1-2周，最迟周，最迟11-12周周就能检出。就能检出。b 急性自限急性自限HBV感染血中感染血中HBsAg 多数持续多数持续1-6周，最长周，最长20周周. c 慢性患者与无症状携带者慢性患者与无症状携带者HBsAg的可持续的可持续多年，甚至终身多年，甚至终身.d HBsAg只有抗原性，无传染性，为感染只有抗原性，无传染性，为感染 指标指标. 抗抗-HBs检出：阻止乙肝病毒的侵袭，保护性检出：阻止乙肝病毒的侵袭，保护性抗体抗体HBsAg亚型：共亚型：共10个，主要为四个个，主要为四个 adr 、adw、ayr、ayw传染源与继发病例之间传染源与继发病例之间有共同的亚型有共同的亚型，故有，故有流行病学意义，亚型与亚型之间无交叉免流行病学意义，亚型与亚型之间无交叉免疫疫 HBsAg消失一段时间出现表面抗体，消失一段时间出现表面抗体，6-12个个月内逐步上升至高峰月内逐步上升至高峰可持续多年但滴度渐下降可持续多年但滴度渐下降半数病例在半数病例在HBsAg阴转数月出现抗阴转数月出现抗-HBs少数病例少数病例HBsAg阴转后始终不产生抗阴转后始终不产生抗-HBs 抗抗-HBs阳性表示：阳性表示：a 对病毒有免疫力对病毒有免疫力b 乙型肝炎恢复期乙型肝炎恢复期c 过去感染乙肝过去感染乙肝d 乙肝疫苗接种后乙肝疫苗接种后（2）前前S1S1与抗前与抗前S1S1（ PreS1 PreS1、抗、抗PreS1PreS1 ）前前S1S1：在感染早期紧接：在感染早期紧接HBsAgHBsAg出现血中出现血中 前前S1S1在急性期很快阴转在急性期很快阴转- -提示病毒提示病毒 清除，病情好转清除，病情好转 前前S1S1持续阳性持续阳性- -提示感染慢性化提示感染慢性化 前前S1S1阳性阳性- -是病毒存在和复制的标志是病毒存在和复制的标志抗抗- -前前S1S1：被认为是一种保护性抗体：被认为是一种保护性抗体（3）前前S2S2与抗前与抗前S2S2（ PreS2 PreS2、抗、抗PreS2PreS2）前前S2S2：作为判断：作为判断HBVHBV复制一项指标复制一项指标抗前抗前S2S2：急性乙肝恢复早期出现，并发挥其：急性乙肝恢复早期出现，并发挥其保护性抗体作用。作为乙肝疫苗免疫效果保护性抗体作用。作为乙肝疫苗免疫效果观察指标目前未应用到临床观察指标目前未应用到临床（4） HBcAg抗抗HBc（核心抗原、抗体）（核心抗原、抗体）HBcAg检出：血液中的检出：血液中的HBcAg主要存在主要存在Dane颗粒的核心颗粒的核心肝组织中的肝组织中的HBcAg主要存在受感染的肝细胞主要存在受感染的肝细胞核内（游离的核内（游离的HBcAg极少）极少）经特殊处理后可检出经特殊处理后可检出HBcAg和和DNAP-HBV复复制标志制标志抗抗HBc检出：检出：高滴度的抗高滴度的抗HBc-活动性复制活动性复制低滴度的抗低滴度的抗HBc-过去感染指标过去感染指标窗口期：只检出抗窗口期：只检出抗HBc血清中血清中 （当时（当时HBsAg消失，抗消失，抗-HBs尚未出现）尚未出现）HBcAg有很强的免疫源性，有很强的免疫源性，HBV感染者几乎感染者几乎都能检出抗都能检出抗-HBc，除非，除非HBV C基因序列出基因序列出现极少见的变异或感染者有免疫缺陷。现极少见的变异或感染者有免疫缺陷。 特异性免疫球蛋白检出的意义：特异性免疫球蛋白检出的意义：抗抗-HBc-IgM型检出：型检出：近期感染（急性肝炎）发病第一周，近期感染（急性肝炎）发病第一周，6个月内个月内消失消失慢性肝炎的急性发作慢性肝炎的急性发作抗抗-HBc-IgG型检出型检出感染时间长感染时间长滴度高有复制保持多年或终身滴度高有复制保持多年或终身（5）HBeAg抗抗-HBe（抗原、抗体）（抗原、抗体）HBeAg是一种可溶性蛋白，一般仅见于是一种可溶性蛋白，一般仅见于HBsAg阳性血清阳性血清消失时间：病变极期后消失消失时间：病变极期后消失持续存在：持续存在：HBeAg持续存在预示趋向慢性，持续存在预示趋向慢性，在慢性感染时在慢性感染时HBeAg是重要的免疫耐受因是重要的免疫耐受因子子，此时表示患者，此时表示患者处于高感染低应答期处于高感染低应答期HBeAg检出：病毒复制活跃，传染性的标志检出：病毒复制活跃，传染性的标志抗抗-HBe检出：检出：HBeAg消失而抗消失而抗HBe产生称产生称血清转换，血清转换，转换过程意味着机体由免疫耐转换过程意味着机体由免疫耐受转为免疫激活受转为免疫激活抗抗-HBe检出后病毒复制静止减少，传染性降检出后病毒复制静止减少，传染性降低低抗抗-HBe长期存在时，提示长期存在时，提示HBV-DNA和宿主和宿主DNA整合。整合。HBV的分子学标记：的分子学标记：1、HBV- DNA： 定量检测定量检测HBV -DNA判断病毒复制程度，判断病毒复制程度，传染性大小、抗病毒药物疗效有重要意义。传染性大小、抗病毒药物疗效有重要意义。 HBV- DNA的检出：是病毒复制和传染性的的检出：是病毒复制和传染性的重要标志。重要标志。2、HBV-DNAP（DNA聚合酶）聚合酶）检出检出HBV-DNAP是判断病毒复制、传染性高是判断病毒复制、传染性高低的指标。（低的指标。（HBVDNAP位于位于HBV核心部核心部位，具有反转录酶活性）位，具有反转录酶活性）（二）（二）HBV基因组结构及编码蛋白基因组结构及编码蛋白HBV基因组又称基因组又称HBV- DNAHBV基因组为环状双股基因组为环状双股DNA正链（正链（S）短链）短链负链（负链（L）长链）长链 含含3200碱基（碱基（bp）图 HBV基因组结构 图图图图 HBV HBV HBV HBV在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期 图图 HBV DNA HBV DNA复制过程复制过程 图图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化 图图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化 HBV DNAHBsAgHBeAg正链（正链（s s）短链）短链： 不完整，呈半球状，不含开放读码区，又不完整，呈半球状，不含开放读码区，又称开放读码框架，因此不能编码蛋白质称开放读码框架，因此不能编码蛋白质负链（负链（L L）长链）长链： 长度恒定，能编码全部病毒蛋白质，有四长度恒定，能编码全部病毒蛋白质，有四个开放读码位（编码基因区）个开放读码位（编码基因区） 分别编码分别编码S S区、区、C C区、区、P P区、区、X X区。区。下面把下面把L链、长链打开分别介绍：链、长链打开分别介绍：S基因区：前基因区：前S1、前、前S2基因、基因、S基因基因C基因区：基因区：C基因、前基因、前C基因基因P基因区：基因区：HBV-DNAP基因基因 S区：区：S基因：编码基因：编码HBSAg主蛋白主蛋白 前前S1基因：编码前基因：编码前S1抗原，出抗原，出 现潜伏期与现潜伏期与HBV复制活跃有关。复制活跃有关。 前前S2基因：编码前基因：编码前S2抗原和多抗原和多L链链 聚人血清蛋白受体（聚人血清蛋白受体（PHSAR）该该 受体可能是受体可能是HBV与肝细胞结合与肝细胞结合 部位。检出前部位。检出前S2是是HBV复制的复制的 一项指标。一项指标。 S蛋白前蛋白前S1蛋白前蛋白前S2蛋白大蛋白蛋白大蛋白 S蛋白前蛋白前S2蛋白中蛋蛋白中蛋 C区：编码区：编码HBCAg和和HBeAg核心蛋核心蛋 C基因区编码基因区编码 前前C区编码区编码L链链 P区：编码区：编码DNAP（DNA聚合酶）聚合酶）HBV DNAP有传染性标志有传染性标志 维持维持DNA活性具有逆转录酶活活性具有逆转录酶活 性，参与性，参与HBV复制复制 X区：编码区：编码HBxAg：内含：内含154个氨基酸个氨基酸 具有反式激活作用具有反式激活作用 1、促进、促进HBV本身复制本身复制 2、肝细胞损伤加重（在重症肝炎血、肝细胞损伤加重（在重症肝炎血 L链链 清中出现）清中出现） 3、促进肝细胞癌发生（激活内原癌、促进肝细胞癌发生（激活内原癌 基因与原发肝癌有关）基因与原发肝癌有关） 4、促进、促进HIV的复制，加重艾滋病病情的复制，加重艾滋病病情注：注射乙肝疫苗或使用大量单克隆抗体抗注：注射乙肝疫苗或使用大量单克隆抗体抗HBs后引起免后引起免疫逃避突变株疫逃避突变株 （三）（三）HBV基因突变：基因突变：HBV基因组多变性的研究，不但在基因组多变性的研究，不但在HBV分子分子生物学中占有重要地位，而且对乙肝的防生物学中占有重要地位，而且对乙肝的防治上也有着重要意义。治上也有着重要意义。HBV基因组易突变，基因组易突变，大部分为沉默突变，无生物学意义大部分为沉默突变，无生物学意义 . 有意义的突变主要是有意义的突变主要是:S基因突变：可引起基因突变：可引起HBsAg亚型（亚型（adr、adw）转变及血清）转变及血清HBsAg阴性的乙型肝炎阴性的乙型肝炎（HBV继续损害肝脏）继续损害肝脏） 同时出现同时出现HBsAg、抗、抗HBs突变。突变。 突变：突变：1 表面抗原表面抗原“a”决定簇决定簇(aa124147)可出现多种变异，变异频率最高的可出现多种变异，变异频率最高的aa145R变异株变异株 血清中虽有抗血清中虽有抗HBs而无保护性而无保护性 结果结果HBsAg与抗与抗HBs可同时出现可同时出现 血血 清中清中 3 此时抗原决定簇第氨基酸此时抗原决定簇第氨基酸 甘氨酸被精氨酸所取待甘氨酸被精氨酸所取待 P P基因突变：可导致基因突变：可导致HBVHBV复制停止（复制停止（DNAPDNAP突变）突变） P P基因突变导致复制缺陷或复制水平降低，在核苷类基因突变导致复制缺陷或复制水平降低，在核苷类药物治疗中，药物治疗中， P P区突变株与耐药出现有密切关系。区突变株与耐药出现有密切关系。 P P基因突变有两类基因突变有两类 一类为一类为YMDDYMDD基因序列中的甲硫氨酸密码子基因序列中的甲硫氨酸密码子(M)(M)突变为突变为缬氨酸缬氨酸（v v）, ,简称简称YMDDYMDD（rt204vrt204v）变异。）变异。 另一类为另一类为YIDDYIDD基因序列中的甲硫氨酸密码子基因序列中的甲硫氨酸密码子(M)(M)突变为突变为 异亮氨酸异亮氨酸（ I I）, ,简称简称Y IDDY IDD（rt204Irt204I）变异。）变异。前前C C区突变：则引起区突变：则引起HBeAgHBeAg阴性阴性/ /抗抗HBeHBe阳性乙肝阳性乙肝X X基因突变：可使基因突变：可使HBxAgHBxAg合成障碍合成障碍 HBV基因组变异：基因组变异： 影响血清学指标的检测影响血清学指标的检测 另一方面可能另一方面可能 肝炎慢性化肝炎慢性化 疫苗接种失败疫苗接种失败 发生等有关发生等有关 重症肝炎重症肝炎 肝细胞癌肝细胞癌 抗病毒药物耐药抗病毒药物耐药（四）整合型（四）整合型HBVDNA 外源外源DNA和宿主细胞和宿主细胞DNA组合成两个组合成两个DNA叫整合作用叫整合作用 HBV DNA和肝细胞和肝细胞DNA整合一起整合一起. 将乙肝病毒将乙肝病毒DNA整合肝细胞整合肝细胞DNA中在中在DNAP作用下产生作用下产生HBsAg（不是完整病（不是完整病毒）不用再感染毒）不用再感染HBV不断整合下去不断整合下去,临床抗病毒治疗：用于非整合期临床抗病毒治疗：用于非整合期 整合作用后无效整合作用后无效抗抗HBe长期存在，提示长期存在，提示HBV DNA和宿主和宿主DNA整合整合（五）（五）HBV多嗜性及肝外器官内复制多嗜性及肝外器官内复制 原以为原以为HBV为专一的嗜肝病毒，近年来由于为专一的嗜肝病毒，近年来由于核酸分子杂交技术的发展，核酸分子杂交技术的发展，在肝外器官细在肝外器官细胞内不断检出胞内不断检出HBV DNA因此认为因此认为HBV可能可能在肝外器官或细胞内复制。在肝外器官或细胞内复制。 组织培养组织培养HBV未成功，黑猩猩、恒河猴易感未成功，黑猩猩、恒河猴易感HBV（六）（六）HBV抵抗力抵抗力 耐受力：耐受力： 抵抗力很抵抗力很 强，对热、低温、干燥、紫外线，强，对热、低温、干燥、紫外线，一般浓度的清毒剂无效一般浓度的清毒剂无效灭活：灭活：1、煮沸、煮沸 10分钟灭活分钟灭活 2、高压蒸气清毒可灭活、高压蒸气清毒可灭活 3、0.5过氧乙酸过氧乙酸 2分钟灭活分钟灭活 4、0.2新洁尔灭灭活新洁尔灭灭活 5 、3漂白粉灭活漂白粉灭活 6、5%次氯酸钠灭活次氯酸钠灭活 三、丙型肝炎病毒（三、丙型肝炎病毒（HCVHCV）（一）基因结构：一）基因结构：HCVHCV为单股正链为单股正链RNARNA病毒，病毒，直径直径303060nm60nm的球形颗粒的球形颗粒 结构：外层结构：外层 脂质外壳脂质外壳 囊膜囊膜 棘突棘突 内层内层 核心蛋白组成核衣壳核酸核心蛋白组成核衣壳核酸 HCV基因组基因组 3/端：非编码区端：非编码区 5/端：编码区，能编码全部病端：编码区，能编码全部病 毒蛋白质毒蛋白质编码区分别为：编码区分别为： C区：编码核衣壳蛋白区：编码核衣壳蛋白 结构保守区结构保守区 E区：编码包膜糖蛋白区：编码包膜糖蛋白 NS区：区：NS1、NS2、NS3、NS5区各自编码区各自编码不同功能的非结构蛋白质，不同功能的非结构蛋白质，易变异易变异图图 HCV基因组结构图基因组结构图（二）（二）HCVHCV异质性表现在异质性表现在1 1、同一基因组不同区段变异程度有显著差异、同一基因组不同区段变异程度有显著差异2 2、同一病例存在准种特性（即体内、同一病例存在准种特性（即体内HCVHCV由一由一系列不同的但紧密相关的基因群体组成，系列不同的但紧密相关的基因群体组成，在群体中有在群体中有优势株和非优势株）优势株和非优势株） 3 3、同一患者不同时期的、同一患者不同时期的HCVHCV基因序列不同基因序列不同 4 4、有显著的地区性差异，不同国家、地区、有显著的地区性差异，不同国家、地区HCVHCV基因组序列有差异，基因组序列有差异， 我国是北方以我国是北方以2a2a（2 2为基因型、为基因型、a a为亚型）南为亚型）南方以方以IbIb为主，不同亚型的地区和人群分布为主，不同亚型的地区和人群分布不同对抗病毒治疗效果也不同不同对抗病毒治疗效果也不同（三）（三）HCVHCV亚型亚型：9 9个亚型个亚型（四）（四）HCVHCV抗原抗体系统抗原抗体系统一个抗原抗体系统，一个抗原抗体系统，HCVHCV在血中浓度低，检出在血中浓度低，检出率不高，最近发现酶免疫试验检测率不高，最近发现酶免疫试验检测HCVHCV核心核心抗原有较高的检出率。抗原有较高的检出率。以免疫组化法（以免疫组化法（RTRTPCRPCR法）检出肝细胞上法）检出肝细胞上的的HCVAgHCVAgHCVAgHCVAg检出对于检出对于HCVHCV感染的早期诊断及药物疗感染的早期诊断及药物疗效的评估有一定意义效的评估有一定意义抗抗HCVHCV不是保护性抗体，是不是保护性抗体，是HCVHCV感染的标志感染的标志HCV特异性免疫球蛋白：特异性免疫球蛋白：Igm、IgG型型Igm型：发病早期即可检测出，持续型：发病早期即可检测出，持续1-3个月个月 HCV Igm持续阳性持续阳性 1、病毒持续复制、病毒持续复制 2、易转为慢性、易转为慢性HCV RNA检测：检测：感染一周即可从血液或肝细胞中检出（免疫感染一周即可从血液或肝细胞中检出（免疫结合法结合法RT-PCR）HCV RNAP阳性是病毒复制，感染标志。阳性是病毒复制，感染标志。检测检测HCV RNA，了解病毒复制程度，了解病毒复制程度 和抗毒和抗毒治疗的选择及疗效评估等治疗的选择及疗效评估等四、丁型肝炎病毒（四、丁型肝炎病毒（HDVHDV）HDV原称因子，是一种缺陷病毒，为原称因子，是一种缺陷病毒，为RNA病毒依懒乙肝病毒依懒乙肝HBsAg等为衣壳、核心部分等为衣壳、核心部分为为HDVAg临床上出现临床上出现HBV和和HDV的双重感染，的双重感染，HBV感感染结束，染结束，HDV即结束即结束HDV抗原，抗体系统：抗原，抗体系统：HDAg是是HDV唯一的唯一的抗原成分，因此抗原成分，因此HDV仅有一个血清型仅有一个血清型HDVAg最早出现，然后抗最早出现，然后抗HD-Igm、IgG出出现（现（30-40天起）一般三者不会同时存在天起）一般三者不会同时存在抗抗HD不是保护性抗体不是保护性抗体HDV RNA：血清或肝组织中：血清或肝组织中HDV RNA是诊是诊断断HDV 感染最直接的依据、感染最直接的依据、 HDV存在存在3种基因型种基因型基因型基因型：地理分布最为广泛，主要源于北美、欧洲、非洲、东亚、：地理分布最为广泛，主要源于北美、欧洲、非洲、东亚、西亚和南太平洋。西亚和南太平洋。基因型基因型：东亚地区：东亚地区基因型基因型：南美北我国：南美北我国HDV株属于基因型株属于基因型 我国我国HDV株属于基因型株属于基因型A亚型：以河南株为代表亚型：以河南株为代表B亚型：以四川、广西株为代表亚型：以四川、广西株为代表HDV RNA滚环式复制滚环式复制环状基因组RNARNAPRNAP重复抗基因组分子重复抗基因组分子裂解裂解正股正股RNA分子分子环化环化抗基因组抗基因组RNA转录转录环状基因组环状基因组RNA自我剪切自我剪切图图 HDV RNA HDV RNA滚环式复制滚环式复制 G G：基因组：基因组RNARNA，AGAG：抗：抗- -基因组基因组RNARNA，X X：G G和和AGAG分子链被分子链被RNARNA自身裂解点自身裂解点 HDV可与可与HBV同时感染人体，也可以在同时感染人体，也可以在HBV感染的基础感染的基础上引起重叠感染。当上引起重叠感染。当HBV感染结束时，感染结束时，HDV感染已随之结感染已随之结束。束。同时，同时，HDV基因复制和表达能影响基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达，基因复制和表达，反之亦然。这种抑制作用的环节和机制有待深入研究。反之亦然。这种抑制作用的环节和机制有待深入研究。五、戊型肝炎病毒（五、戊型肝炎病毒（HEV)HEV)HEV为为RNA病毒，直径病毒，直径2734 nm无包膜的无包膜的球形颗粒，传播途径为肠道传播。球形颗粒，传播途径为肠道传播。40肝肝组织中发现组织中发现HEAg特异性免疫球蛋白检测：特异性免疫球蛋白检测：抗抗-HEV-Igm:发病初期产生约发病初期产生约2-3周出现，大周出现，大多数在多数在3个月消失，阳性近期感染个月消失，阳性近期感染图图 HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列 单股正链单股正链RNA： 全长全长7.5kb结构区结构区非结构区非结构区有有有有3个部分重叠的个部分重叠的个部分重叠的个部分重叠的ORFORF-1编码非结构蛋白编码非结构蛋白编码非结构蛋白编码非结构蛋白ORF-2编码核壳蛋白编码核壳蛋白编码核壳蛋白编码核壳蛋白ORF-3编码部分核壳蛋白编码部分核壳蛋白编码部分核壳蛋白编码部分核壳蛋白图图 HEV HEV三个部分重叠的开放读码框三个部分重叠的开放读码框 戊型肝炎基因戊型肝炎基因抗抗-HEV-IgG：出现稍晚，持续时间在不同病：出现稍晚，持续时间在不同病例差异较大，多数于发病后例差异较大，多数于发病后6-12个月消失，个月消失，但有持续几年甚至十多年者但有持续几年甚至十多年者粪便中检出：粪便中检出： 潜伏期（潜伏期（1-4天）天） 急性期初（急性期初（2周）粪便中检出周）粪便中检出HEVHEVRNA：戊肝病人发病早期，粪便和血液：戊肝病人发病早期，粪便和血液中存在中存在HEV，用，用RT-PCR法可检测到法可检测到HEV RNA，但持续时间不长，但持续时间不长六、庚型肝炎病毒（六、庚型肝炎病毒（HGV)我国我国96年年10月中国医科院发表月中国医科院发表“庚型肝炎病庚型肝炎病毒全基因克隆系列测定与美国达到同等水毒全基因克隆系列测定与美国达到同等水平。平。传播途径：为血液传播、骨髓移植、血液透传播途径：为血液传播、骨髓移植、血液透析、静脉吸毒、肝细胞癌、非甲戊型肝炎、析、静脉吸毒、肝细胞癌、非甲戊型肝炎、丙型肝炎患者丙型肝炎患者HGV/GBV-CHGV/GBV-C感染率高于一般人感染率高于一般人群。群。抗体存在提示感染后期抗体存在提示感染后期过去感染过去感染大多数大多数HGV/GBV-CHGV/GBV-C感染者无肝损害的表现感染者无肝损害的表现目前目前HGV/GBV-CHGV/GBV-C是否引起病毒性肝炎，尚未定是否引起病毒性肝炎，尚未定论论七、输血传播病毒（七、输血传播病毒（TTV）97年从一例输血后肝炎病人血清中分离出一年从一例输血后肝炎病人血清中分离出一种新的种新的DNA病毒命名为病毒命名为TTV传播途径：主要为输血后感染，在人类粪便传播途径：主要为输血后感染，在人类粪便中也发现中也发现TTV，暗示其可能粪口传播，暗示其可能粪口传播感染后，人群感染率感染后，人群感染率10，大多数感染后无，大多数感染后无肝损害表现，肝损害表现，TTV是否为肝炎病因尚未确定是否为肝炎病因尚未确定诊断诊断TTV主要用主要用PCR方法，抗体检测方法不方法，抗体检测方法不成然成然图图 TTV（重组）感染（重组）感染SF-21细胞细胞病毒样颗粒圆形或花瓣型，及相伴病毒样颗粒圆形或花瓣型，及相伴结构未见包膜结构未见包膜 TTV基因组长约3.8kb非编码区：1.2kb编码区：2.6kb含有两个ORFORF1编码衣壳结构蛋白ORF2编码非结构蛋白图 TTV基因TTV基因型基因型TTV分为分为6个基因型，即个基因型，即G1-G6。G1 、G2散见于世界各国，是世界范围的主散见于世界各国，是世界范围的主要型株。要型株。日本无日本无G3型株，可能是地区特异性株。型株，可能是地区特异性株。现至少可分类出现至少可分类出11种基因型。种基因型。流行病学流行病学我国是病毒性肝炎的高发区：我国是病毒性肝炎的高发区：、甲型肝炎流行率（、甲型肝炎流行率（HAV阳性者）约阳性者）约80%、乙肝携带者、乙肝携带者1.2亿（世界约亿（世界约3.5亿）感染者亿）感染者中约中约25死于慢性重症肝炎，肝硬化，肝死于慢性重症肝炎，肝硬化，肝癌，随着疫苗应用在下降癌，随着疫苗应用在下降3、全球丙肝感染约、全球丙肝感染约1.7亿，我国抗丙肝抗体亿，我国抗丙肝抗体阳性者阳性者1%3%,约约3000万。万。4、丁型肝炎流行率、丁型肝炎流行率1%、戊型肝炎约、戊型肝炎约20%。甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型传染源源急性病人急性病人隐隐性性感感染染者者急性病人急性病人慢性病人慢性病人慢性病毒携带者慢性病毒携带者（同乙型）（同乙型）(同乙型同乙型)(同甲型同甲型)传播传播途径途径粪粪-口口体液（水平）：体液（水平）： 输血输血/血制品血制品 注射器注射器/针制品针制品/手术手术 皮肤黏膜损伤皮肤黏膜损伤 性接触性接触 母婴（垂直）！母婴（垂直）！（同乙型）（同乙型）（尤尤输输血血/血血制品）制品）(同乙型同乙型)(同甲型同甲型)易易感感性性与与免疫力免疫力终身免疫终身免疫较较持持久久（产产生生抗抗-HBs者）者）未明未明未明未明不持久不持久流行流行特征特征可暴发可暴发秋秋冬冬(散散发发)全球不均衡全球不均衡散发散发/家庭集聚家庭集聚不明显不明显全球不均衡全球不均衡散发散发/输血流行输血流行不明显不明显全球不均衡全球不均衡散发散发不明显不明显全球不均衡全球不均衡可暴发可暴发秋冬秋冬(散发散发)全球不均衡全球不均衡（一）传染源（一）传染源、甲型肝炎、甲型肝炎 急性肝炎患者急性肝炎患者戊型肝炎戊型肝炎 隐性感染者，占多数隐性感染者，占多数、乙型肝炎、乙型肝炎 肝炎患者（急、慢性）肝炎患者（急、慢性）丙型肝炎丙型肝炎丁型肝炎丁型肝炎 病毒携带者病毒携带者 HBV-DNA每年自然阴转率每年自然阴转率10 HBeAg2-7年年45阴转、阴转、 HBsAg每年自然阴转每年自然阴转0、11 HCV携带比携带比HBV少，健康人群抗少，健康人群抗HCV阳性阳性率达率达0.7-3.1HDV我国我国HBsAg携带者中抗携带者中抗HD阳性率阳性率1.6HGV感染后感染后ALT正常是否为携带者不清楚正常是否为携带者不清楚TTV携带人群主要静脉药隐携带人群主要静脉药隐41.8，职工献，职工献血者占血者占9.0乙肝五年病死率乙肝五年病死率慢性乙型肝炎： 约0%2%代偿期肝硬化： 约14%20%失代偿期肝硬化：约70%86%（二）传播途径（二）传播途径甲型肝炎水生贝类如毛蚶、污染水、食甲型肝炎水生贝类如毛蚶、污染水、食物、蔬菜流行物、蔬菜流行戊型肝炎粪口传播水源污染是流行原戊型肝炎粪口传播水源污染是流行原因因 乙型肝炎血源传播（输血、血制品、注乙型肝炎血源传播（输血、血制品、注射、针剂）射、针剂） 丙型肝炎母婴垂直传播（胎盘、分娩、丙型肝炎母婴垂直传播（胎盘、分娩、哺乳、喂养婴幼儿感染哺乳、喂养婴幼儿感染1/3，宫，宫 丁型肝炎内丁型肝炎内5密切接触传播密切接触传播 （性传播、唾液、精（性传播、唾液、精 液、阴道分泌物）液、阴道分泌物）其它传播途径其它传播途径）消化道粘膜破损）消化道粘膜破损）呼吸道粘膜破损）呼吸道粘膜破损）昆虫叮咬）昆虫叮咬以上在理论上有可能，实际意义未必重要以上在理论上有可能，实际意义未必重要（三）人群易感性与免疫力（三）人群易感性与免疫力 甲型肝炎：甲型肝炎： 以幼儿，学龄前儿童发病最高，随年龄增以幼儿，学龄前儿童发病最高，随年龄增长，发病率下降长，发病率下降. 20岁以上人群岁以上人群抗抗-HAVIgG 占占80阳性阳性，HAV6个月以下婴幼儿不感染个月以下婴幼儿不感染 免疫力：感染免疫力：感染HAV后免疫力持久后免疫力持久乙型肝炎：抗乙型肝炎：抗-HBs阴性者，以婴幼儿、青阴性者，以婴幼儿、青少年发病率最高少年发病率最高.随着年龄增长成人隐性感染获得免疫，我随着年龄增长成人隐性感染获得免疫，我国国30岁以上人接近岁以上人接近50%检出抗检出抗-HBs乙肝的高危人群乙肝的高危人群、HBsAg阳性母亲的新生儿母婴传阳性母亲的新生儿母婴传 播有关，播有关，宫内传播占宫内传播占5%，HBsAg阳性携带阳性携带30%由垂由垂直传播。直传播。、HBsAg阳性者的家属阳性者的家属、血友病患者（反复输血、血制品）、血友病患者（反复输血、血制品）、血液透析、血液透析、多个性伴侣、多个性伴侣 、静脉药隐者、静脉药隐者 、接触血液的医务工作者、接触血液的医务工作者 免疫力：免疫力： 感染后产生抗感染后产生抗HBs者免疫者免疫 乙肝疫苗接种后产生抗乙肝疫苗接种后产生抗HBs者免疫。者免疫。 丙型肝炎：丙型肝炎： 凡未感染过凡未感染过HCV的人群不分年龄性别普遍的人群不分年龄性别普遍易感，抗易感，抗-HCV无保护性，动物模型发现，无保护性，动物模型发现，不同不同HCV病毒株无交叉免疫病毒株无交叉免疫 丁型肝炎：丁型肝炎： 人类对人类对HDV普遍易感，与普遍易感，与HBV 同时感染，在同时感染，在HBsAg阳性人群中超过阳性人群中超过3， 多发生成人，抗多发生成人，抗-HD-IgG阳性无保护性阳性无保护性 戊型肝炎：人群普遍易感戊型肝炎：人群普遍易感 儿童感染后多为隐性感染儿童感染后多为隐性感染 成人感染后多为显性感染成人感染后多为显性感染 随着年龄增长感染率下降（随着年龄增长感染率下降（30岁以上隐性感岁以上隐性感染增高）染增高） 抗抗HEV血中维持一年（多在短期内消失）血中维持一年（多在短期内消失） 免疫性：不持久免疫性：不持久 丙种球蛋白丙种球蛋白预防戊肝无效预防戊肝无效 甲、乙抗体甲、乙抗体有保护性有保护性， 丙丁抗体，丙丁抗体，无保护无保护 性性（四）流行特征（四）流行特征、散发性发病、散发性发病甲肝：甲肝：多见发展中国家，甲肝流行多见儿童多见发展中国家，甲肝流行多见儿童乙肝乙肝：以散发为主，家庭聚集现象：以散发为主，家庭聚集现象丙肝丙肝：非输血传播为散发：非输血传播为散发 与密切接触、与密切接触、 母婴传母婴传 播有关播有关 戊肝戊肝：非流行区为散发，生活接触所致：非流行区为散发，生活接触所致 暴发流行暴发流行: 甲肝甲肝98年上海由于毛蚶引发年上海由于毛蚶引发 甲甲 肝流行肝流行31万万人发病人发病,持续四个月持续四个月 96-98年新疆南部地区，两起戊肝流行，由年新疆南部地区，两起戊肝流行，由于水源污染共于水源污染共119280人发病持人发病持18个月个月 。、季节分布、季节分布甲肝：甲肝： 明显秋冬为高峰明显秋冬为高峰 非流行年季节高峰明显非流行年季节高峰明显 流行年季节高峰不明显流行年季节高峰不明显乙丙丁肝：乙丙丁肝： 为慢性经过，季节分布不明显为慢性经过，季节分布不明显戊肝：戊肝： 明显季节性，雨季，洪水后明显季节性，雨季，洪水后、地理分布、地理分布 甲肝地理分布：甲肝地理分布： 无明显分布无明显分布 乙肝地理分布：乙肝地理分布： 分低、中、高分布（分低、中、高分布（HBsAg携带率）携带率）HBsAg携带携带0.2-0.5 2-78-20流行流行 低低 中高中高 国家或地区澳大利亚东欧非洲国家或地区澳大利亚东欧非洲新西兰地中海东南亚新西兰地中海东南亚北美日本中国北美日本中国西欧俄罗斯西欧俄罗斯据据2006年全国肝炎流行病学调查：我国年全国肝炎流行病学调查：我国HBsAg总总阳性率阳性率7、18,5岁以下儿童的岁以下儿童的HBsAg阳性率为阳性率为0、96%.乡村高于城市，南方高于北方，西部高于东乡村高于城市，南方高于北方，西部高于东部。部。丙型肝炎地理分布：丙型肝炎地理分布： 世界各地无明显差异世界各地无明显差异丁型肝炎地理分布：丁型肝炎地理分布： 高发地区高发地区 南美洲南美洲 中东地区中东地区 巴尔干岛巴尔干岛 地中海地中海 中国西南部中国西南部戊型肝炎地理分布：戊型肝炎地理分布：主要流行于亚洲、非洲的发展中国家主要流行于亚洲、非洲的发展中国家我国各省市自治区均有本病流行我国各省市自治区均有本病流行发病机制（一）甲型肝炎发病机制（一）甲型肝炎发病机制（至今尚未阐明）（至今尚未阐明）、HAV直接作用：直接作用： 体外细胞和动物体外细胞和动物 实验均不支持此观点。实验均不支持此观点。 HAV经口入体内经经口入体内经肠粘膜入血液肠粘膜入血液 （1周后）周后）HAV在肝细胞内复制（在肝细胞内复制（2周后）周后）由胆汁排除由胆汁排除体外体外复制时损害复制时损害、免疫介导所引起肝损害、免疫介导所引起肝损害 HAV感染后感染后使使CD8CD8+ +淋巴细胞致敏。淋巴细胞致敏。在细胞因在细胞因子的作用下（子的作用下（ILIL2 2 、干扰素）干扰素） CD8CD8+ +淋巴细胞产生效应细胞淋巴细胞产生效应细胞裂解靶细胞，使裂解靶细胞，使肝细胞变性，坏死。肝细胞变性，坏死。 细胞也能溶解感染细胞也能溶解感染HAV的细胞株的细胞株破坏破坏肝细胞肝细胞 注：注： CD8CD8+ + TC介导细胞的免疫：介导细胞的免疫：靶细胞靶细胞 MHCI+Ag 激活激活CD8CD8+ + TC分泌分泌细胞因子细胞因子 Ag（ ILIL2 2 TNF、 干扰素使干扰素使CD8CD8+ + LC产生效产生效应细胞裂解靶细胞应细胞裂解靶细胞注：注： CD4CD4+ + TC介导的细胞免疫：介导的细胞免疫：APC摄取，处理，传递信息摄取，处理，传递信息MHCI+Ag 激活激活CD4CD4+ + AgTC 合成合成MO(巨嗜细胞）即举氏细胞、血巨嗜细胞）即举氏细胞、血管内皮细胞管内皮细胞动物实验感染动物实验感染HAV中发现中发现:HAV与抗与抗HAV同时存在于血清中同时存在于血清中提示提示免疫复合物参与使肝细胞破坏。免疫复合物参与使肝细胞破坏。（二）乙型肝炎的发病机制：（二）乙型肝炎的发病机制： 乙型肝炎的发病机制非常复杂，肝细胞病变乙型肝炎的发病机制非常复杂，肝细胞病变主要主要取决于机体的免疫状况取决于机体的免疫状况，免疫应答即，免疫应答即可清除病毒，同时亦导致肝细胞损伤，甚可清除病毒，同时亦导致肝细胞损伤，甚至还使病毒变异至还使病毒变异 HBV感染后肝细胞损害机制尚未阐明，不少感染后肝细胞损害机制尚未阐明，不少学说不断完善。学说不断完善。HBVHBV进入肝细胞后开始复制进入肝细胞后开始复制HBV-DNA HBV-DNA ， 进入细胞核进入细胞核形成形成cccDNAcccDNA( (共价闭合共价闭合DNADNA）以以cccDNAcccDNA为模板为模板合成前基因组合成前基因组mRNAmRNA 前基因组前基因组mRNAmRNA进胞浆作为模板合成负进胞浆作为模板合成负链链DNA DNA 再以负链再以负链DNADNA为模板合成正链为模板合成正链DNA DNA 两者合成完整的两者合成完整的HBVDNAHBVDNAHBVHBV复制过程非常特殊：复制过程非常特殊： 细胞核内有特定的细胞核内有特定的cccDNAcccDNA存在，有一个逆存在，有一个逆转录步骤转录步骤 因目前缺乏适合体外培养体系，因目前缺乏适合体外培养体系，HBVHBV侵入肝侵入肝细胞的机制尚未明了，研究认为主要有两细胞的机制尚未明了，研究认为主要有两种方式；种方式；一种方式一种方式HBVHBV通过通过PreS1PreS1蛋白直接与肝细胞膜蛋白直接与肝细胞膜特异性受体结合特异性受体结合另一种方式另一种方式PreS1PreS1蛋白先与蛋白先与PHSAPHSA结合结合PHSAPHSA再与再与肝细胞膜上白蛋白受体或白蛋白聚合体受肝细胞膜上白蛋白受体或白蛋白聚合体受体结合，体结合，PHSAPHSA起桥联作用将起桥联作用将HBVHBV粘附于肝细粘附于肝细胞膜上胞膜上注注 聚合人血清白蛋白（聚合人血清白蛋白（ PHSA PHSA ）目前更多学者接受目前更多学者接受第一种方式第一种方式 、复制中的损害、复制中的损害 HBV HBV入人体后随血到达肝脏和其它器入人体后随血到达肝脏和其它器官（胰、骨髓、肾、淋巴、睾丸的细胞皮官（胰、骨髓、肾、淋巴、睾丸的细胞皮肤血管）肤血管）HBVHBV在肝内和肝外复制导致在肝内和肝外复制导致各器官的病理损害，此损害不重要，目前各器官的病理损害，此损害不重要，目前发现肝细胞内的发现肝细胞内的HBVHBV数量与肝细胞病变并无数量与肝细胞病变并无明显相关性，明显相关性，主要是细胞免疫所致主要是细胞免疫所致、淋巴细胞损害（细胞免疫）、淋巴细胞损害（细胞免疫）目前认为目前认为HBVHBV的肝损害的肝损害细胞免疫起主要作用细胞免疫起主要作用，体液免疫起辅助作用体液免疫起辅助作用a a、 CD8 CD8+ + T T细胞识别受细胞识别受HBVHBV感染的肝细胞感染的肝细胞攻击受感染的肝细胞导致肝细胞坏死攻击受感染的肝细胞导致肝细胞坏死b b、 CD8 CD8+ + T T细胞增加细胞的活性细胞增加细胞的活性直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞c c、 CD4 CD4+ + T T细胞在细胞因子作用下细胞在细胞因子作用下促进促进CD8CD8+ + T T细胞免疫识别攻击作用杀伤细胞免疫识别攻击作用杀伤靶细胞靶细胞d d、激活的、激活的CD4CD4+ + T T细胞促进细胞释放抗细胞促进细胞释放抗HBSHBS达到清除达到清除HBVHBV的效果的效果、免疫复合物的损伤、免疫复合物的损伤免疫复合物可引起肝细胞及肝外损伤理论比免疫复合物可引起肝细胞及肝外损伤理论比较肯定较肯定HBVHBV进进机机体体后后在在肝肝细细胞胞及及其其它它器器官官表表面面形形成成免免疫疫复复合合物物使使细细胞胞膜膜上上的的抗抗原原结结构构发发生生改改变变导导致致自自身身抗抗肝肝细细胞胞抗抗体体产产生生补体被激活引起肝细胞及肝外器官损害补体被激活引起肝细胞及肝外器官损害 慢性乙肝机制：慢性乙肝机制： 未充分明了未充分明了 有些证据表明：有些证据表明： 免疫耐受是关健因素之一，由于免疫耐受是关健因素之一，由于HBeAgHBeAg为可为可溶性抗原，溶性抗原， HBeAg HBeAg大量产生导致免疫耐受大量产生导致免疫耐受 慢性慢性HBsAgHBsAg携带机制：携带机制： 与年龄、遗传因素有关与年龄、遗传因素有关，初次感染，初次感染HBVHBV年龄年龄越小，慢性携带率越高，可能与免疫系统越小，慢性携带率越高，可能与免疫系统未成熟有关。未成熟有关。HBVHBV双重感染，肝组织损害明双重感染，肝组织损害明显加重显加重 HBVHBV与肝细胞癌的关系密切与肝细胞癌的关系密切 发生机制认为首先是由于发生机制认为首先是由于HBVHBV在肝细胞内的在肝细胞内的整合癌变启动因素大抗原可激活整合癌变启动因素大抗原可激活内原癌基因促进肝细胞癌变内原癌基因促进肝细胞癌变机体的免疫反应不同与机体的免疫反应不同与HBVHBV感染的临床表现和感染的临床表现和转归各异：转归各异：、免疫功能正常者：、免疫功能正常者： 感染感染HBVHBV后一般表现为急性肝炎经过，病后一般表现为急性肝炎经过，病毒很快得以清除毒很快得以清除、免疫功能亢进者：、免疫功能亢进者： 由于由于HBsHBs产生过早，过多与产生过早，过多与HBsAgHBsAg形成，形成，过过剩的抗原、抗体复合物剩的抗原、抗体复合物，导致局部过敏，导致局部过敏，坏死反应发生亚急性，急性重症肝炎坏死反应发生亚急性，急性重症肝炎 、免疫功能低下者：、免疫功能低下者： 由于抗由于抗-HBs-HBs产生不足以清除体内的产生不足以清除体内的HBVHBV继继而产生大量而产生大量HBsAgHBsAg时，导致无症状携带，慢时，导致无症状携带，慢性肝炎性肝炎 。（三）丙型肝炎发病机制（三）丙型肝炎发病机制 目前研究认为目前研究认为HCVHCV致肝细胞损害有下例因素致肝细胞损害有下例因素参与免疫应答作用参与免疫应答作用、HCVHCV直接杀伤作用：直接杀伤作用： HCV HCV在肝细胞内复制干扰细胞内大分在肝细胞内复制干扰细胞内大分子的合成增加溶酶体膜的通透性子的合成增加溶酶体膜的通透性引起细胞病变引起细胞病变HCVHCV表达产物（蛋白表达产物（蛋白) )对肝细对肝细胞有毒性作用胞有毒性作用、宿主免疫因素、宿主免疫因素肝细胞组织内存在肝细胞组织内存在HCVHCV特异性细胞毒性淋特异性细胞毒性淋巴细胞（巴细胞（ CD8 CD8+ + T T细胞）可攻击细胞）可攻击HCVHCV感染的感染的肝细胞肝细胞CD4CD4+ + T T细胞致敏后分泌细胞因子清除细胞致敏后分泌细胞因子清除被感染的肝细胞导至损伤被感染的肝细胞导至损伤、自身免疫损伤、自身免疫损伤HCVHCV感染后使肝细胞膜抗原结构改变自感染后使肝细胞膜抗原结构改变自身抗体产生多种自身抗体（抗核抗体、抗身抗体产生多种自身抗体（抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗单链平滑肌抗体、抗单链DNADNA抗体、抗线粒体抗抗体、抗线粒体抗体等）自身清除靶细胞体等）自身清除靶细胞、细胞调亡、细胞调亡正常人体肝组织内正常人体肝组织内无无FasFas分子的表达分子的表达HCVHCV感染肝细胞内有较大量的感染肝细胞内有较大量的FasFas表达表达同时同时HCVHCV激活激活CTLCTL细胞毒淋巴细胞表达细胞毒淋巴细胞表达FasLFasL Fas/FasLFas/FasL是一对诱导细胞调亡的是一对诱导细胞调亡的膜蛋白分膜蛋白分子子二者结合导致细胞调亡二者结合导致细胞调亡 HCVHCV变异性很强变异性很强 , ,逃避免疫清除作用，逃避免疫清除作用， 导致导致ALTALT波浪氏升高导致慢性化，波浪氏升高导致慢性化，4040岁以上岁以上 丙肝慢性化率丙肝慢性化率60-8560-85。2020岁以下慢性化率岁以下慢性化率30%30%HCVHCV与与HCCHCC的关系的关系 ： HCV HCV与与HBVHBV不同，他不经过与肝细胞染色体不同，他不经过与肝细胞染色体整合过程。整合过程。从从HCVHCV感染到感染到HCCHCC的发生要经过的发生要经过慢性肝炎和肝硬化阶段。慢性肝炎和肝硬化阶段。不断破坏和再生不断破坏和再生是肝癌发生的重要因素。是肝癌发生的重要因素。（四）丁型肝炎的发病机制：（四）丁型肝炎的发病机制：未完全阐明未完全阐明目前认为病毒本身及其表达产物对肝细胞有目前认为病毒本身及其表达产物对肝细胞有直接作用直接作用 HDAg HDAg抗原性较强抗原性较强 CD8 CD8+ + T T细胞攻击的靶细胞细胞攻击的靶细胞抗原抗原 。（五）戊型肝炎的发病机制五）戊型肝炎的发病机制发病机制不清，可能与甲肝相似。发病机制不清，可能与甲肝相似。细胞免疫细胞免疫是引起肝细胞损伤的主要原因。是引起肝细胞损伤的主要原因。HEVHEV消化道侵入后，在肝内复制，随粪便排出，消化道侵入后，在肝内复制，随粪便排出，病后持续病后持续1 1周后周后HEVHEV入血引起病毒血症，持入血引起病毒血症，持续时间短续时间短 ，最长，最长100100天以上。天以上。 病理解剖病理解剖 各型肝炎的病理解剖改变显示，除甲戊肝不各型肝炎的病理解剖改变显示，除甲戊肝不转慢性外，其它各型肝炎的病理改变基本转慢性外，其它各型肝炎的病理改变基本相同。相同。19951995年第五次全国传染病与寄生虫病学术会年第五次全国传染病与寄生虫病学术会议提出慢性肝炎分期、分级标准议提出慢性肝炎分期、分级标准（表（表3-13-1）（一）急性肝炎病理改变一）急性肝炎病理改变、肝组织弥漫性变性、水肿、肝组织弥漫性变性、水肿、肝细胞点状坏死（散在数个肝细胞坏死）、肝细胞点状坏死（散在数个肝细胞坏死）、肝小叶网状纤维支架结构未被破坏、肝小叶网状纤维支架结构未被破坏（二）慢性肝炎的病理改变（二）慢性肝炎的病理改变、轻度（、轻度（CPHCPH）a a肝细胞变性、点状坏死、嗜酸小体肝细胞变性、点状坏死、嗜酸小体b b 汇管区纤维化扩大汇管区纤维化扩大c c 小叶结构完整小叶结构完整：1-21-2级：级：0-20-2期期注注PNPN碎硝坏死碎硝坏死 BN BN多小叶坏死多小叶坏死 慢性病毒性肝炎：病理诊断主要按炎症活动度和纤维化程度进行分级（G）和分期(S），见表汇管区静脉分支 图图 慢性肝炎慢性肝炎（大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）（大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）胆管 肝纤维化肝纤维化图图 无肝硬化时的纤维间隔无肝硬化时的纤维间隔图图 汇管区纤维化汇管区纤维化（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。）（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。）炎症活动度炎症活动度纤维化程度（纤维化程度（S）G汇管区及汇管区及周围周围小叶内小叶内S纤维化程度纤维化程度0无炎症无炎症无炎症无炎症0无无1汇汇管管区区炎炎症症变变性性及及少少数数点点，灶灶状状坏坏死灶死灶1汇汇管管区区纤纤维维化化扩扩大大，局局限限窦窦周及小叶内纤维化周及小叶内纤维化2轻度轻度PN变变性性，点点、灶灶状状坏坏死死或或嗜酸小体嗜酸小体2汇汇管管区区周周围围纤纤维维化化，纤纤维维间间隔形成，小叶结构保留隔形成，小叶结构保留3中度中度PN变变性性、融融合合坏坏死死或或见见BN3纤纤维维间间隔隔伴伴小小叶叶结结构构紊紊乱乱，无肝硬化无肝硬化4重度重度PNBN范范围围广广，累累及及多多个个小叶（多小叶坏死）小叶（多小叶坏死）4早期肝硬化早期肝硬化根据炎症活动度及纤维化程度分别分为根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（级（Grade，G）和）和14期（期（Stage，S） 、中度（、中度（CAH）a汇管区炎症明显，伴中度汇管区炎症明显，伴中度b 小叶内炎症重，伴桥形坏死小叶内炎症重，伴桥形坏死c 纤维间隔形成，小叶结构大部保留，无纤维间隔形成，小叶结构大部保留，无硬化硬化：3级：级：1-3期期、重度（、重度（CAH）a汇管区炎症重，伴重度汇管区炎症重，伴重度b桥形坏死范围广，累及多个小叶桥形坏死范围广，累及多个小叶c多数形成纤维间隔，致小叶结构紊乱多数形成纤维间隔，致小叶结构紊乱早期肝硬化早期肝硬化：4级：级：2-4期期（三）重症肝炎（三）重症肝炎急重症肝炎急重症肝炎、肝细胞广泛坏死（坏死面积、肝细胞广泛坏死（坏死面积肝实质肝实质2/3、肝细胞再生不明显、肝细胞再生不明显、肝小叶网状纤维支架塌陷、肝小叶网状纤维支架塌陷图图 急性重型肝炎急性重型肝炎1.坏死带扩大，形成坏死带扩大，形成VP间的桥联坏死。间的桥联坏死。2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织 12图图 亚急性重症肝炎亚急性重症肝炎（肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）（肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）图图 慢性重型肝炎慢性重型肝炎（坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）（坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）、肝细胞广泛新旧不等坏死、面积、肝细胞广泛新旧不等坏死、面积50、肝细胞再生明显，形成再生结节，小胆、肝细胞再生明显，形成再生结节，小胆管增生管增生、坏死原肝小叶纤维支架塌陷、坏死原肝小叶纤维支架塌陷慢性重症肝炎：慢性重症肝炎：、慢性肝炎病史（肝炎、肝硬化）基础上、慢性肝炎病史（肝炎、肝硬化）基础上出现出现、肝细胞广泛新鲜的肝实质坏死（亚急重、肝细胞广泛新鲜的肝实质坏死（亚急重症）症） 图图 肝硬化（大体照片）肝硬化（大体照片）图图 肝硬化（大体照片肝硬化（大体照片 小视野）小视野）图图 肝硬化（染色后低倍镜照片）肝硬化（染色后低倍镜照片）（四）淤胆型肝炎（四）淤胆型肝炎、轻度炎症变化、轻度炎症变化、毛细胆管扩张，胆管内胆栓形成、毛细胆管扩张，胆管内胆栓形成、肝细胞内胆色素滞留，出现点状色素颗、肝细胞内胆色素滞留，出现点状色素颗粒粒病理生理病理生理（一）黄疸（一）黄疸、胆小管壁上的肝细胞坏死管壁破裂、胆小管壁上的肝细胞坏死管壁破裂胆汁流入血窦胆汁流入血窦、肿胀肝细胞压迫胆小管小管内胆栓形、肿胀肝细胞压迫胆小管小管内胆栓形成瘀胆成瘀胆、肝细胞膜通透性增强黄疸。、肝细胞膜通透性增强黄疸。、胆红素的摄取、结合、排泄功能障碍、胆红素的摄取、结合、排泄功能障碍黄疸。黄疸。（二）肝性脑病（二）肝性脑病、血氨及毒性物质的潴留，如短链、血氨及毒性物质的潴留，如短链aa有毒有毒aa（苯丙（苯丙aa、蛋、蛋aa、色、色aa）潴留）潴留脑病脑病2、氨基酸比例失调：正常支、氨基酸比例失调：正常支/芳比值芳比值3.0/3.5 异常支异常支/芳比值芳比值0.6/1.2支链支链aa不在肝内转化无影响（不在肝内转化无影响（缬缬aa、亮、亮aa、异亮异亮aa）芳香）芳香aa在肝内转化，肝衰不能充在肝内转化，肝衰不能充分转化芳香分转化芳香aa而升高（苯而升高（苯aa、酪、酪aa）、假性神经递质学说：某氨类物质（羟苯、假性神经递质学说：某氨类物质（羟苯乙醇胺）在肝功能衰竭时不能被清除入乙醇胺）在肝功能衰竭时不能被清除入脑取代正常神经递质。脑取代正常神经递质。、其它诱发因素（一切导致血氨增高的因、其它诱发因素（一切导致血氨增高的因素致脑病素致脑病如：利尿：引起低钠、低血钾症如：利尿：引起低钠、低血钾症消化道大出血消化道大出血高蛋白饮食高蛋白饮食感染感染镇静剂应用镇静剂应用大量放腹水，以上都可诱发肝脑病大量放腹水，以上都可诱发肝脑病（三）出血（三）出血、肝脏合成多种凝血因子减少，脾功亢进，、肝脏合成多种凝血因子减少，脾功亢进，血小板减少出血血小板减少出血、DICDIC形成：导致凝血因子、血小板消耗形成：导致凝血因子、血小板消耗出血出血、血小板减少性紫癜、再障出血、血小板减少性紫癜、再障出血（四）急性肾功能不全（肝肾综合症或功能（四）急性肾功能不全（肝肾综合症或功能性肾衰）性肾衰）重症肝炎、肝硬化时发生内毒素血症激重症肝炎、肝硬化时发生内毒素血症激活单核吞噬系统，分泌肿瘤坏死因子活单核吞噬系统，分泌肿瘤坏死因子导致发热、休克、导致发热、休克、DICDIC形成肾血管收缩、形成肾血管收缩、肾缺血，前列腺素肾缺血，前列腺素E2E2减少，肾小球滤过下减少，肾小球滤过下降，肾衰。降，肾衰。注：肾损害多是功能性，但也可发展为肾小注：肾损害多是功能性，但也可发展为肾小管坏死管坏死（五）肝肺综合征（五）肝肺综合征慢性病毒肝炎和肝硬化可出现慢性病毒肝炎和肝硬化可出现肺水肿肺水肿间质肺炎间质肺炎盘状肺不张盘状肺不张胸腔积液胸腔积液低氧血症低氧血症肝肺综合征主要表现为低氧血症和高动力循肝肺综合征主要表现为低氧血症和高动力循环症主要表现：环症主要表现：胸闷、气促、呼吸困难、胸痛、发绀、头昏、胸闷、气促、呼吸困难、胸痛、发绀、头昏、晕厥、昏迷晕厥、昏迷主要原因：主要原因：、肺内毛细血管扩张分流严、肺内毛细血管扩张分流严重引起气体交换功能重引起气体交换功能、门脉循环受阻门腔静脉分流肠、门脉循环受阻门腔静脉分流肠道细菌进入肺循环释放内毒素肝道细菌进入肺循环释放内毒素肝肺综合征肺综合征（六）腹水（重症肝炎，肝硬化失代偿）六）腹水（重症肝炎，肝硬化失代偿）主要原因：主要原因：、早期腹水原因：肾皮质缺血肾素分、早期腹水原因：肾皮质缺血肾素分泌增加刺激肾上腺皮质分泌大量泌增加刺激肾上腺皮质分泌大量醛固酮导致钠潴留醛固酮导致钠潴留、晚期腹水原因：、晚期腹水原因：门脉高压门脉高压低蛋白血症低蛋白血症肝淋巴液生成增多肝淋巴液生成增多腹水腹水 临床表现临床表现 临床分型和临床经过：临床分型和临床经过：一、临床分型：一、临床分型：根据病程长短、黄疸有无、病情轻重、临床根据病程长短、黄疸有无、病情轻重、临床上分五种类型上分五种类型急性肝炎急性黄疸型急性肝炎急性黄疸型急性无黄疸型急性无黄疸型慢性肝炎慢性轻度慢性肝炎慢性轻度慢性中度慢性中度慢性重度慢性重度重型肝炎分类：重型肝炎分类： 急性肝衰竭急性肝衰竭 亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭 慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 慢性肝慢性肝衰竭衰竭 重症肝炎分期：重症肝炎分期： 根据严重程度把根据严重程度把 亚急性及慢加急重肝分为：亚急性及慢加急重肝分为：早期早期 中期中期 晚期晚期淤胆型肝炎：淤胆型肝炎： 长期淤胆长期淤胆肝炎后肝硬化：肝炎后肝硬化： 肝纤维化肝纤维化肝硬化：稳定型（代偿期）肝硬化：稳定型（代偿期） 活动型（失代偿期）活动型（失代偿期）二、临床经过二、临床经过（一）潜伏期（一）潜伏期甲型肝炎：甲型肝炎：2-62-6周，平均周，平均4 4周周乙型肝炎：乙型肝炎：1-61-6个月，平均个月，平均3 3个月个月丙型肝炎：丙型肝炎：2 2周周6 6个月，平均个月，平均4040天天丁型肝炎：丁型肝炎：4 42020周周戊型肝炎：戊型肝炎：2-92-9周，平均周，平均6 6周周 （二）临床经过（二）临床经过、急性肝炎：各型病毒均可引起，、急性肝炎：各型病毒均可引起， 甲戊不转慢性甲戊不转慢性 成人急性乙肝成人急性乙肝10转慢性转慢性 丙肝超过丙肝超过50慢性慢性 丁型肝炎丁型肝炎27慢性化慢性化a急性黄疸型肝炎分三期，总病程急性黄疸型肝炎分三期，总病程2-4个月个月黄疸前期症状：黄疸前期症状： 发热、畏寒、食欲不振发热、畏寒、食欲不振 厌油、恶心呕吐腹泻厌油、恶心呕吐腹泻 腹胀、肝区痛、尿色加深腹胀、肝区痛、尿色加深 全身乏力、肝功能全身乏力、肝功能ALTALT高高 部分病人头痛上感症状部分病人头痛上感症状 体征：无明显体征，持续体征：无明显体征，持续5-75-7天天黄疸期黄疸期: :症状：除上述症状外，出现黄疸症状：除上述症状外，出现黄疸 尿色加深、皮肤搔痒、心尿色加深、皮肤搔痒、心 动过缓、大便色浅动过缓、大便色浅体征：肝肿大、质软、边缘锐利体征：肝肿大、质软、边缘锐利脾肿大（部分）、脾肿大（部分）、2 2周内周内 ALT ALT胆红素增高达高峰、尿胆红素增高达高峰、尿胆红素阳性，持续胆红素阳性，持续2-62-6周周恢复期：消化道症状消失，黄疸消退，肝恢复期：消化道症状消失，黄疸消退，肝脾回缩，肝功能恢复正常，本期脾回缩，肝功能恢复正常，本期持续持续2 2周周4 4个月（平均个月（平均1 1个月）个月） b b、急性无黄疸型肝炎：、急性无黄疸型肝炎： 症状：消化道症状较黄疸型轻，易被忽视，症状：消化道症状较黄疸型轻，易被忽视， 往往不影响正常生活、工作往往不影响正常生活、工作体征：体征： 肝大，脾很少大肝大，脾很少大实验实：肝功能轻度异常、胆红素实验实：肝功能轻度异常、胆红素 17.1mol/L 17.1mol/L 此型一般易被诊断，常在普查身此型一般易被诊断，常在普查身体发现，病程体发现，病程3 3个月，占急性肝个月，占急性肝炎炎9090以上以上2 2、慢性肝炎：、慢性肝炎： 仅见于乙、丙、丁型肝炎仅见于乙、丙、丁型肝炎 临床临床 分分 轻、轻、 中、中、 重重 三度三度. .轻度肝炎轻度肝炎病程：病程： 急性肝炎迁延半年以上，或原有乙、丙、急性肝炎迁延半年以上，或原有乙、丙、丁型肝炎或丁型肝炎或HBsAgHBsAg携带携带而因出现肝炎临床表而因出现肝炎临床表现及肝功能异常者现及肝功能异常者症状：症状： 乏力、头晕、厌油、食欲减退、尿黄、肝乏力、头晕、厌油、食欲减退、尿黄、肝区不适、睡眠不佳区不适、睡眠不佳体征：体征： 肝增大、触痛、轻脾肿大、部分病人缺肝增大、触痛、轻脾肿大、部分病人缺如表现如表现实验室检查：实验室检查： 肝功肝功ALTALT反复增高反复增高 肝功指标肝功指标1-21-2项轻度异常。项轻度异常。ALTALT正常正常2 2倍，倍，TBiL TBiL 正常正常2 2倍，倍，CHECHE（胆碱酯）（胆碱酯）5400u/L5400u/L预后：预后： 预后良好，很少发展为肝硬化，少数预后良好，很少发展为肝硬化，少数 转为转为中度肝炎中度肝炎中度肝炎中度肝炎病程：超过半年以上病程：超过半年以上症状：症状： 消化道症状比较明显，神经症状明显消化道症状比较明显，神经症状明显 （头晕、失眠、萎靡）（头晕、失眠、萎靡）体征：体征： 肝病面容（晦暗）蜘蛛痣、肝掌、肝脾肝病面容（晦暗）蜘蛛痣、肝掌、肝脾肿大质地中等硬度肿大质地中等硬度实验室检查：实验室检查： （）肝功能反复持续异常（）肝功能反复持续异常 ALT ALT正常正常3 3倍倍 TBiL TBiL 正常正常2-52-5倍倍（）血浆蛋白减少（）血浆蛋白减少35g/L35g/L 32g/L32g/L（）伴肝外器官损害（）伴肝外器官损害 （）胆碱酯酶（）胆碱酯酶5400u/L5400u/L 预后：肝纤维化、肝硬化预后：肝纤维化、肝硬化重度慢性肝炎：重度慢性肝炎：病程：超过半年以上病程：超过半年以上症状：症状： 1 1、同中度、同中度 2 2、代偿性肝硬化表现（乏力、代偿性肝硬化表现（乏力 纳差纳差 腹腹 胀胀 尿尿 黄黄 溏便）溏便）体征：体征： 肝肿大比中度明显，脾大明显肝肿大比中度明显，脾大明显实验室检查：实验室检查：（）（）AsT/ALTAsT/ALT反复持续增高反复持续增高 ALT ALT 正常正常3-123-12倍倍（）（） TBiL TBiL 正常正常5 5倍倍 （）白蛋白降低，球蛋白明显增高）白蛋白降低，球蛋白明显增高/ /比比 值异常值异常(11.5(11.5：1)1) a a正常正常 32 32 b TBiL b TBiL 正常正常5 5倍倍 c PTA c PTA（活动度）（活动度）6060-40-40 d CHE d CHE 2500u/L2500u/L（胆碱酯酶）（胆碱酯酶）上述上述abcdabcd项中一项者，可诊断慢重度肝炎项中一项者，可诊断慢重度肝炎、重症肝炎：、重症肝炎： 本型为病毒性肝炎最严重一种，约占肝炎本型为病毒性肝炎最严重一种，约占肝炎中中0.20.2-0.5-0.5病死率高，各型均可引起病死率高，各型均可引起急性重症肝炎：（暴发型肝炎）急性重症肝炎：（暴发型肝炎） 病程不超过病程不超过3 3周周症状：症状：高热、极度乏力、黄疸进行性加深高热、极度乏力、黄疸进行性加深消化道症状：频繁呕吐，呃逆不止，腹胀，消化道症状：频繁呕吐，呃逆不止，腹胀，消化道出血消化道出血神经、精神症状：起病神经、精神症状：起病1010日内出现日内出现度以度以上肝性脑病，明显性格改变，嗜睡、烦燥，上肝性脑病，明显性格改变，嗜睡、烦燥，谵语，后期抽搐、昏迷谵语，后期抽搐、昏迷 椎体束损伤征：脑水肿、脑疝、扑翼样震椎体束损伤征：脑水肿、脑疝、扑翼样震颤颤急性肾功衰竭（肝肾综合症）少尿，肾功急性肾功衰竭（肝肾综合症）少尿，肾功异常异常 体征：腹水、出血倾向、肝体积进行性缩体征：腹水、出血倾向、肝体积进行性缩小，脾肿大小，脾肿大实验室检查：实验室检查：酶胆分离酶胆分离 ALT TBiL ALT TBiL 胆胆. .胆分离胆分离 CH TBiL CH TBiL 凝血酶原活动度（凝血酶原活动度（PTAPTA） 40%40%血氨升高血氨升高血小板减少，出血倾向血小板减少，出血倾向 （）亚急性重症肝炎：（亚急性肝坏死）（）亚急性重症肝炎：（亚急性肝坏死）以急性黄疸型肝炎起病以急性黄疸型肝炎起病 15-24 15-24周出现急性重症肝炎的临床表现周出现急性重症肝炎的临床表现 脑病型脑病型：（首先出现脑病者）：（首先出现脑病者） 腹水、胸水型：腹水、胸水型：（首先出现腹水胸水者）（首先出现腹水胸水者）临床表现同急性重症临床表现同急性重症区别应为区别应为1010天以上出现天以上出现 脑病者脑病者为亚急性重症。为亚急性重症。 预后预后 一但出现肝肾综合征，预后极差，病程较一但出现肝肾综合征，预后极差，病程较长长3 3周周- -数月，易转为慢性肝炎和坏死后肝数月，易转为慢性肝炎和坏死后肝硬化硬化实验室检查：同急性重征肝炎实验室检查：同急性重征肝炎慢加急重症肝炎：慢加急重症肝炎： 在慢性肝炎的在慢性肝炎的 基础上出现急性肝功能失基础上出现急性肝功能失代偿。代偿。 发病前无肝硬化者。发病前无肝硬化者。（）慢性重症肝炎（慢性肝炎亚急性肝坏（）慢性重症肝炎（慢性肝炎亚急性肝坏死）死） 临床表现同亚急性肝坏死，临床表现同亚急性肝坏死， 区别是慢性肝炎和肝硬化病史，区别是慢性肝炎和肝硬化病史， 慢性慢性HBVHBV携带史，无肝病史及无携带史，无肝病史及无HBsAgHBsAg携带携带史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣）史，但有慢性肝病体征（如肝掌、蜘蛛痣）预后：不良，死亡率高预后：不良，死亡率高、淤胆型肝炎（毛细胆管型肝炎）、淤胆型肝炎（毛细胆管型肝炎）症状：症状： 自觉症状轻、皮肤瘙痒、黄疸较深，持续自觉症状轻、皮肤瘙痒、黄疸较深，持续时间长时间长3 3周以上（周以上（2-42-4个月或更长）、尿色个月或更长）、尿色深，粪便变浅深，粪便变浅体征：肝肿大明显、脾不肿大体征：肝肿大明显、脾不肿大实验室检查：实验室检查： TBiLTBiL明显升高，以直接胆红素为主明显升高，以直接胆红素为主凝血酶原活动度凝血酶原活动度PTA PTA 6060 GT GT（ -谷氨酰转肽酶）升高谷氨酰转肽酶）升高碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALTALT或或AKPAKP）升高）升高总胆汁酸（总胆汁酸（TBATBA）升高）升高胆固醇（胆固醇（CHOCHO）升高）升高ALTALT初期升高，中后期正常初期升高，中后期正常 急性病人顺利恢复急性病人顺利恢复 慢性肝炎，肝硬化者为慢性淤胆型肝炎，慢性肝炎，肝硬化者为慢性淤胆型肝炎，发生率比急性者多，预后差发生率比急性者多，预后差、肝炎肝硬化、肝炎肝硬化根据肝脏炎症情况分根据肝脏炎症情况分 1 1、活动型、活动型、 2 2、 稳定（静止）型稳定（静止）型活动型肝硬化表现：活动型肝硬化表现：1)1)消化道症症状明显消化道症症状明显2)2)肝功能异常，胆红素升高，白蛋白下降肝功能异常，胆红素升高，白蛋白下降3)3)腹壁，食道静脉曲张腹壁，食道静脉曲张4)4)脾大，肝体积小脾大，肝体积小5)5)腹水，门脉高压腹水，门脉高压静止型肝硬化表现：静止型肝硬化表现：1)1)无肝炎活动的表现无肝炎活动的表现2)2)临床症状轻或无特异性临床症状轻或无特异性3)3)可有活动性肝硬化体征可有活动性肝硬化体征4)4)肝掌、蜘蛛痣等肝掌、蜘蛛痣等根据肝组织病理及临床表现分为根据肝组织病理及临床表现分为代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化）代偿性肝硬化：指早期肝硬化，属）代偿性肝硬化：指早期肝硬化，属child- child- pughpughA A级级 35g/L35g/L（白蛋白）（白蛋白） BiL BiL35umml/L35umml/L（胆红素）（胆红素） PTA PTA60%60%（凝血酶元活动度）（凝血酶元活动度） 有门脉高压征，有门脉高压征， 無消化道出血，無消化道出血， 無肝性脑病無肝性脑病 無腹水無腹水）失代偿性肝硬化：）失代偿性肝硬化： 指中、晚期肝硬化指中、晚期肝硬化 属属 child-pugh child-pugh B B、C C级级。 失代偿指标：失代偿指标： 35g/L35g/LA/GA/G1.01.0 BiL BiL35umml/L35umml/L（胆红素）（胆红素） PTA PTA60%60% 有腹水，门脉高压，有腹水，门脉高压， 消化道出血（胃底、食消化道出血（胃底、食 管静脉曲张、破裂）管静脉曲张、破裂） 肝脑病等肝脑病等肝纤维化指标（根据病理、超、血清学分肝纤维化指标（根据病理、超、血清学分析）析）血清学指标：透明质酸（血清学指标：透明质酸（HAHA）型前胶原肽（型前胶原肽（P PPP） 型胶原（型胶原（C- C- ） 层连蛋白（层连蛋白（LNLN） 特殊人群肝炎表现：特殊人群肝炎表现：）小儿肝炎特点：）小儿肝炎特点： 小儿免疫功能低，小儿免疫功能低，多隐性感染多隐性感染，易乙肝携，易乙肝携带。小儿急性肝炎多为黄疸型，以甲型为带。小儿急性肝炎多为黄疸型，以甲型为主，乙丙多见症状轻主，乙丙多见症状轻）老年肝炎特点：）老年肝炎特点：以戊型黄疸为多，重肝比率高以戊型黄疸为多，重肝比率高老年慢性肝炎较急性者为多老年慢性肝炎较急性者为多黄疸发病率高，持续时间长，淤胆多，黄疸发病率高，持续时间长，淤胆多，合并症多，预后差合并症多，预后差）妊娠期特点：）妊娠期特点：消化道症状明显消化道症状明显产后大出血产后大出血重型肝炎比例高，病死率高，重型肝炎比例高，病死率高， 戊肝病死率可达戊肝病死率可达3030HBVHBV、HCVHCV感染者垂直传播胎儿感染者垂直传播胎儿图图 脐疝脐疝图图 腹壁静脉曲张腹壁静脉曲张并发症并发症甲戊肝：甲戊肝： 仅为急性肝炎，少数发展为重症，仅为急性肝炎，少数发展为重症， 不转慢不转慢性，合并症少见性，合并症少见乙、丙肝：乙、丙肝： 合并症多，肝硬化，肝细胞癌，合并症多，肝硬化，肝细胞癌， 脂肪肝等脂肪肝等 但乙型肝炎为全身感染性疾病，各系统均可但乙型肝炎为全身感染性疾病，各系统均可发生并发症发生并发症肝外并发症：肝外并发症： 、消化道并发症、消化道并发症 胆道炎症胆道炎症 胰腺炎症胰腺炎症 胃肠炎症胃肠炎症、内分泌并发症、内分泌并发症 糖尿病糖尿病 甲状腺炎、机能亢进甲状腺炎、机能亢进、血液并发症、血液并发症 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 溶血性贫血溶血性贫血、循环系统并发症、循环系统并发症 心肌炎心肌炎 结节性多动脉炎结节性多动脉炎、泌尿系统并发、泌尿系统并发 肾小球肾炎肾小球肾炎 肾小管性酸中毒肾小管性酸中毒、皮肤并发症：过敏性紫癜、皮肤并发症：过敏性紫癜、重症肝炎并发症、重症肝炎并发症 胆道系统感染胆道系统感染 自发性腹膜炎自发性腹膜炎肝病直接并发症（重症肝炎，肝硬化晚期）肝病直接并发症（重症肝炎，肝硬化晚期） ）肝性脑病）肝性脑病 ）消化道出血）消化道出血 ）肝肾综合症：少尿、无尿、氮质血症）肝肾综合症：少尿、无尿、氮质血症 电电 解质平衡失调解质平衡失调 ）感染：重肝易发生难以控制感染，胆囊、）感染：重肝易发生难以控制感染，胆囊、腹膜、肺多见，革兰阴性杆菌为主，往往腹膜、肺多见，革兰阴性杆菌为主，往往出现真菌感染出现真菌感染诊断诊断（一）流行病学（一）流行病学、患者接触史、食物、水甲戊肝、患者接触史、食物、水甲戊肝、季节甲肝、秋冬季节、季节甲肝、秋冬季节乙丙肝散发乙丙肝散发、垂直传播：乙肝、垂直传播：乙肝、血源传播：乙、丙肝、血源传播：乙、丙肝（二）临床表现（二）临床表现）急性肝炎）急性肝炎）慢性肝炎）慢性肝炎）重症肝炎）重症肝炎）淤胆型肝炎）淤胆型肝炎）肝炎肝硬化）肝炎肝硬化（三）实验室检查（三）实验室检查）甲型肝炎：抗）甲型肝炎：抗HAV-Igm阳性阳性抗抗HAV-IgG恢复期阳性恢复期阳性粪类中检出粪类中检出HAV颗粒颗粒）乙肝：以下任何一项阳性，可诊断为）乙肝：以下任何一项阳性，可诊断为HBV感染感染血清血清HBsAg阳性阳性血清血清HBV-DNA阳性阳性血清抗血清抗HBc-Igm阳性阳性肝细胞内肝细胞内HBCAg阳性，阳性，HBsAg阳性，阳性，HBVDNAP阳性阳性图图 肝细胞细胞质内大量肝细胞细胞质内大量HBsAg HBsAg （HBsAgHBsAg免疫组化染色免疫组化染色400400）图图 肝细胞核内大量肝细胞核内大量HBcAg HBcAg （HBcAg HBcAg 免疫组化染色免疫组化染色400400 ）组织中组织中组织中组织中HBVHBV标志物标志物标志物标志物检测肝组织中检测肝组织中检测肝组织中检测肝组织中HBsAgHBsAg、HBcAgHBcAg及及及及HBV DNAHBV DNA，可辅助诊断及评价抗，可辅助诊断及评价抗，可辅助诊断及评价抗，可辅助诊断及评价抗病毒药物的疗效。病毒药物的疗效。病毒药物的疗效。病毒药物的疗效。）丙型肝炎：）丙型肝炎：抗抗HCV阳性阳性HCV-RNA阳性阳性急慢性肝炎临床表现，无临床表现为病原携急慢性肝炎临床表现，无临床表现为病原携带带、丁型肝炎、丁型肝炎HBsAg阳性（阳性（HBV感染）感染）血清血清HDAg阳性抗阳性抗HD-Igm阳性阳性 抗抗HD-IgG高度阳性高度阳性HDVRNA阳性阳性肝细胞检出肝细胞检出HDAg阳性，阳性，HDVRNA阳性无临阳性无临床表现者为病原携带床表现者为病原携带、戊型肝炎、戊型肝炎急性肝炎临床表现急性肝炎临床表现血清血清HEV-RNA阳性阳性粪便粪便HEV-RNA阳性阳性HEV-IgM阳性，排除假阳性阳性，排除假阳性HEV-IgG阳性，也可诊断阳性，也可诊断表表 肝炎病毒标记物肝炎病毒标记物 肝炎型别肝炎型别血清标记物血清标记物临床意义临床意义甲肝甲肝抗抗-HAV IgM现症感染现症感染抗抗-HAV IgG既往感染，疫苗接种（保护性抗体）既往感染，疫苗接种（保护性抗体）乙肝乙肝HbsAg现症感染（急性现症感染（急性/慢性）慢性）抗抗-HBs既往感染，疫苗接种（保护性抗体）既往感染，疫苗接种（保护性抗体）抗抗-HBc IgM活动性复制（有传染性）活动性复制（有传染性）抗抗 HBc IgG低滴度既往感染，高滴度提示复制低滴度既往感染，高滴度提示复制HBeAg活动性复制（传染性大）活动性复制（传染性大）抗抗-HBe复制复制（持续阳性提示（持续阳性提示 “整合整合”）HBV DNA活动性复制（有活动性复制（有Dane颗粒，传染性大）颗粒，传染性大）丙肝丙肝抗抗-HCV现症感染现症感染/既往感染既往感染HCV RNA活动性复制（传染性标记）活动性复制（传染性标记）丁肝丁肝抗抗-HDV IgM/IgG似抗似抗-HBc IgM/IgG戊肝戊肝抗抗-HEV IgM现症感染现症感染抗抗-HEV IgG现症感染现症感染/近期感染近期感染鉴别诊断鉴别诊断（一）其它原因引起黄疸（一）其它原因引起黄疸 、溶血性黄疸：、溶血性黄疸： 贫血、腰痛、发热、血红蛋白尿、网贫血、腰痛、发热、血红蛋白尿、网 织红细胞升高、间接胆红素升高、二便中织红细胞升高、间接胆红素升高、二便中尿、粪胆红素升高尿、粪胆红素升高、肝外梗阻性黄疸：、肝外梗阻性黄疸： 直接胆红素升高、肝内外胆管扩张。直接胆红素升高、肝内外胆管扩张。 原因：原因： 胆囊炎、胆石症、胆囊炎、胆石症、 肝癌、胰头癌、肝癌、胰头癌、 壶腹周围癌壶腹周围癌 、胆管癌、胆管癌（二）其它原因引起的肝炎（二）其它原因引起的肝炎、其它病毒所致的肝炎：、其它病毒所致的肝炎： 巨细胞病毒，巨细胞病毒， 传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症 鉴别点：临床表现、病原、血清学鉴别鉴别点：临床表现、病原、血清学鉴别、感染中毒性肝炎：、感染中毒性肝炎： 流行出血热流行出血热 鉴别点：临床特点鉴别点：临床特点恙虫病恙虫病 特异检查特异检查 伤寒伤寒 钩体病钩体病 血吸虫病血吸虫病 阿米巴病阿米巴病 华支睾吸虫病华支睾吸虫病 、药物性肝炎：、药物性肝炎： 使用损害肝脏药物，停药后肝功恢复正使用损害肝脏药物，停药后肝功恢复正常（皮疹、关节痛、嗜酸细胞增多）常（皮疹、关节痛、嗜酸细胞增多）、酒精性肝炎：、酒精性肝炎： 长期大量饮酒，肝炎病毒标志物阴性长期大量饮酒，肝炎病毒标志物阴性、自身免疫性肝炎：主要有原发性胆汁、自身免疫性肝炎：主要有原发性胆汁 性肝硬化（性肝硬化（PBC）和自身免疫性慢性活动）和自身免疫性慢性活动性肝炎（性肝炎（ACAH） 自身抗体检查：抗核抗体（自身抗体检查：抗核抗体（ANA）抗平滑）抗平滑肌抗体（肌抗体（SMA）抗肝肾微粒体抗体（）抗肝肾微粒体抗体（LKM-1）IgG正常上限正常上限PBC主要累及肝内胆管（原发性胆汁性肝硬主要累及肝内胆管（原发性胆汁性肝硬化）化）ACAH主要破坏肝细胞（自身免疫性慢性活主要破坏肝细胞（自身免疫性慢性活动性肝炎）动性肝炎）、脂肪肝及妊娠肝：、脂肪肝及妊娠肝： 脂肪肝主要是身体肥胖、饮食结构不合理脂肪肝主要是身体肥胖、饮食结构不合理 血脂高特别是甘油三酯高血脂高特别是甘油三酯高B超特异表。超特异表。妊娠急性脂肪肝：妊娠急性脂肪肝：以急性腹痛起病或并发急性胰腺炎、黄疸重、以急性腹痛起病或并发急性胰腺炎、黄疸重、肝缩小、严重低血糖、低蛋白血症、尿胆肝缩小、严重低血糖、低蛋白血症、尿胆红素阴性。红素阴性。7、肝豆状核变性：、肝豆状核变性： 血清铜及铜蓝蛋白降低，眼角膜边缘可见到血清铜及铜蓝蛋白降低，眼角膜边缘可见到凯凯-佛环。佛环。预后预后急性肝炎预后：急性肝炎预后： 甲型肝炎：甲型肝炎： 预后好、病死率预后好、病死率0.01%、 3个月个月 临床康复。临床康复。 乙型肝炎：乙型肝炎： 6090%可完全康复。可完全康复。1040%转为慢性或病原携带。转为慢性或病原携带。 丙型肝炎：丙型肝炎： 易转为慢性和病原携带。易转为慢性和病原携带。 丁型肝炎：丁型肝炎： 重叠乙肝感染约重叠乙肝感染约70%转为慢性。转为慢性。 戊型肝炎：戊型肝炎： 病死率为病死率为15%。妊娠晚期合并戊肝病死率。妊娠晚期合并戊肝病死率1040%。 慢性肝炎：慢性肝炎： 轻型肝炎预后良好。轻型肝炎预后良好。 重度肝炎预后较差，约重度肝炎预后较差，约80%五年内发展五年内发展 为肝硬化，少部分可转为肝癌。为肝硬化，少部分可转为肝癌。 中度慢性肝炎预后居于轻度和重度之间。中度慢性肝炎预后居于轻度和重度之间。 慢性丙型肝炎预后较乙型肝炎稍好。慢性丙型肝炎预后较乙型肝炎稍好。重型肝炎：重型肝炎：预后不良，病死率预后不良，病死率50%70%，年龄小、治疗，年龄小、治疗 及时无并发症病死率较低。及时无并发症病死率较低。急性重症肝炎：急性重症肝炎： 存活者远期预后较好，多不发展慢性肝炎存活者远期预后较好，多不发展慢性肝炎 和肝硬化。和肝硬化。亚急性重症肝炎：亚急性重症肝炎： 多数转为慢性肝炎和肝硬化。多数转为慢性肝炎和肝硬化。慢性重症肝炎：慢性重症肝炎： 病死率高。可达病死率高。可达80%以上，存活者病情可以上，存活者病情可多次反复。多次反复。瘀胆型肝炎：瘀胆型肝炎： 急性者预后较好，一般都能康复。急性者预后较好，一般都能康复。 慢性者预后较差，容易发展为胆汁性肝硬慢性者预后较差，容易发展为胆汁性肝硬化。化。肝炎后肝硬化：肝炎后肝硬化：静止性肝硬化可较长时间维持生命。静止性肝硬化可较长时间维持生命。活动性肝硬化预后不良。活动性肝硬化预后不良。治疗治疗治疗原则：治疗原则：、足够休息，合理营养，防止过劳、足够休息，合理营养，防止过劳、避免饮酒、避免饮酒、避免使用损害肝脏药物、避免使用损害肝脏药物、药物治疗、药物治疗图图 乙型肝炎抗病毒治疗示意图乙型肝炎抗病毒治疗示意图目前国内无统一的，可靠的、特效的治疗方目前国内无统一的，可靠的、特效的治疗方法，但仍以下面几方面为主：法，但仍以下面几方面为主：急性肝炎的治疗：急性肝炎的治疗： 护肝降酶治疗、补充维生素、葡萄糖、合护肝降酶治疗、补充维生素、葡萄糖、合理饮食、卧床休息。一般不抗病毒治疗。理饮食、卧床休息。一般不抗病毒治疗。 但丙肝例外，因急性丙肝易转为慢性但丙肝例外，因急性丙肝易转为慢性 早期抗病毒治疗可降低转化为慢性的概率早期抗病毒治疗可降低转化为慢性的概率。可选为普通干扰素可选为普通干扰素聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素治疗治疗24周，周，同时加利巴韦林同时加利巴韦林900毫克毫克日二次口服。日二次口服。慢性肝炎治疗：慢性肝炎治疗： 一、一般治疗：一、一般治疗： 1、适当休息：卧床休息增加肝血容量、有利恢复、适当休息：卧床休息增加肝血容量、有利恢复 2、合理饮食：适当的、合理饮食：适当的高蛋白、高热量、高维生素高蛋白、高热量、高维生素的易消化食物有利于肝脏修复。不必强调高营养的易消化食物有利于肝脏修复。不必强调高营养以防脂肪肝，避免饮酒。以防脂肪肝，避免饮酒。3、心里辅导：使病人有正确的疾病观、心里辅导：使病人有正确的疾病观对肝炎治疗对肝炎治疗有信心和耐心切勿乱投医，以免延误病情。有信心和耐心切勿乱投医，以免延误病情。 二、药物治疗：二、药物治疗：护肝降酶药（非特异的）护肝降酶药（非特异的）、改善和恢复肝功能、改善和恢复肝功能 甘草酸二胺甘草酸二胺:150mg/divgtt 甘草酸苷甘草酸苷:120mg/d、ivgtt 异甘草酸镁异甘草酸镁 : 100mg/d 、ivgtt能量合剂：能量合剂：V-C、ATP、CoA、肌苷、肝太乐、肌苷、肝太乐、氨基酸、氨基酸、还原型谷光苷肽（阿托莫兰）还原型谷光苷肽（阿托莫兰）1.2/次次qdivgtt联苯双酯：苦参碱、垂盆草、齐墩果酸，减联苯双酯：苦参碱、垂盆草、齐墩果酸，减量停药量停药水林佳、复方益肝片、护肝片、口服水林佳、复方益肝片、护肝片、口服 促黄胆消退药（消炎利胆）促黄胆消退药（消炎利胆）、门冬氨酸钾美、门冬氨酸钾美10-20ml/次糖次糖250ml ivgtt2、茵栀黄、茵栀黄20-30ml/次糖次糖250ml ivgtt、前列腺素、前列腺素、丁二黄酸腺苷蛋氨酸（思美肽）、丁二黄酸腺苷蛋氨酸（思美肽）1支支/次，次，2次次/日日ivgtt或或2支支/次，次，1次次/天天ivgtt 5、低分子右旋糖酐、低分子右旋糖酐500毫升毫升ivgtt、苯巴比妥、苯巴比妥30mg/次次、山莨菪碱、山莨菪碱10mg im ivgtt 免疫调节药免疫调节药胸腺肽胸腺肽100mg-160mg ivgtt 疗程：三个月一个疗程。疗程：三个月一个疗程。胸腺肽胸腺肽a（为合成肽）（为合成肽）.mg次次 2次周皮下次周皮下注射注射疗程：六个月一疗程疗程：六个月一疗程胸腺五肽（胸腺五肽（tp）mg次次日次次日疗程：一个月一疗程。疗程：一个月一疗程。猪苓多糖香菇多糖，肝炎灵注射液猪苓多糖香菇多糖，肝炎灵注射液白介素白介素（）万（）万uim转移因子转移因子ml次次周次一疗次次周次一疗程程 抗纤维化药抗纤维化药、丹参、丹参 ml次静点作用提高肝效及次静点作用提高肝效及酶活性，抑制酶活性，抑制、胶原合成，抗纤胶原合成，抗纤维化维化、冬虫夏草中药抗纤维化、冬虫夏草中药抗纤维化、安络化纤丸、安络化纤丸 6g次次日口服次次日口服 4、鳖甲软肝丸、鳖甲软肝丸5、干扰素抗纤维化作用明显。、干扰素抗纤维化作用明显。 抗病毒治疗抗病毒治疗干扰素干扰素a（-a）用法万用法万u万万u （乙肝万（乙肝万u丙肝万丙肝万u）im疗程疗程:个月年个月年干扰素抗病毒机制示意图干扰素抗病毒机制示意图干扰素抗病毒机制示意图干扰素抗病毒机制示意图HBVHBV颗粒颗粒前基因前基因mRNAmRNA逆转录酶逆转录酶逆转录酶负链负链DNADNA细胞膜细胞膜IFNNKMHCMHCII+_+cccDNAcccDNAmRNAmRNA细胞核细胞核THTcTc作用能抑制复制清除病毒。作用能抑制复制清除病毒。eg、-阴转阴转长效干扰素（聚乙二醇化干扰素）长效干扰素（聚乙二醇化干扰素） 抗病毒效果优于普通干扰素抗病毒效果优于普通干扰素用法：用法：ug次次周。次次周。疗程：个月疗程：个月治疗丙型肝炎加用利巴韦治疗丙型肝炎加用利巴韦 林林.g次次次日。次日。、拉米呋定（核苷类药物）、拉米呋定（核苷类药物） 用法：用法：100mg/次次1次次/日口服日口服 疗程：至少一年疗程：至少一年 逆转录酶抑制剂，较强的抑制逆转录酶抑制剂，较强的抑制HBV复制作用，复制作用，使使HBV-DNA水平下降阴转，水平下降阴转，ALT复常。复常。 虽能抑制病毒复制，但与其他抗病毒一样虽能抑制病毒复制，但与其他抗病毒一样不能清除细胞核内的不能清除细胞核内的cccDNA（共价闭合环（共价闭合环DNA）HBV入肝细胞后，入肝细胞后，HBV-DNA进入肝内形成的进入肝内形成的共价闭合环肽共价闭合环肽DNA(cccDNA)，停药后，停药后cccDNA又启动病毒复制循环又启动病毒复制循环拉米夫定抗病毒机制示意图拉米夫定抗病毒机制示意图拉米夫定抗病毒机制示意图拉米夫定抗病毒机制示意图停药指征：停药指征： 1、ALT在正常上限在正常上限5倍以内，但倍以内，但HBV-DNA高于治疗前水平或持续不降，停用拉米呋高于治疗前水平或持续不降，停用拉米呋定定2、治疗一年无效、治疗一年无效3、治疗期间出现严重不良反应、治疗期间出现严重不良反应4、病人不能坚持服药、病人不能坚持服药疗效观察：疗效观察：完全应答：完全应答：HBVDNA阴转阴转ALT正常正常 HBeAg血清转换血清转换部分应答：治疗部分应答：治疗12周下降周下降2Log无应答：无应答： HBVDNA无阴转无阴转ALT未正常未正常 HBeAg无转换无转换抗病毒治疗应答情况完全早期应答（完全早期应答（cEVR）12周转阴周转阴无应答（无应答（EVR）部分应答（部分应答（PEVR）治疗）治疗12周下降周下降2Log快速应答（快速应答（RVR）4周应答周应答持续应答（持续应答（SVR）病毒变异的处理：病毒变异的处理：）ALT大于正常大于正常5倍以内倍以内HBVDNA低于治疗前水平低于治疗前水平可以持续用药，加强保肝治疗可以持续用药，加强保肝治疗）治疗）治疗6个月后个月后ALT正常上限正常上限5倍以内倍以内HBVDNA高于治疗前水平或持续不降高于治疗前水平或持续不降 停用拉米呋定停用拉米呋定）ALT大于正常上限大于正常上限5倍倍总胆红素明显异常总胆红素明显异常肝脏出现失代偿者肝脏出现失代偿者不要轻易停药，应进行对症保肝治疗不要轻易停药，应进行对症保肝治疗 5、阿德福韦：、阿德福韦：10mg日日 一日一次口服一日一次口服6、替比夫定：、替比夫定：600mg日一日一次口服日一日一次口服7、恩替卡韦、恩替卡韦 ：0.51.0mg日一日一次口服日一日一次口服其他抗病毒药：其他抗病毒药：替诺福韦、恩曲他滨、克拉夫定等。替诺福韦、恩曲他滨、克拉夫定等。重症肝炎治疗：重症肝炎治疗：原则是促进肝细胞再生，预防治疗各种并原则是促进肝细胞再生，预防治疗各种并发症，保守治疗无效者人工肝支持，争取发症，保守治疗无效者人工肝支持，争取行肝移植行肝移植）一般支持疗法：）一般支持疗法： 10-25葡萄糖静点日热量葡萄糖静点日热量2000kcal 1500-2000ml液体减少脂肪和蛋白分解。液体减少脂肪和蛋白分解。 补充足量的、补充足量的、 输新鲜血浆、白蛋白、免疫球蛋白支持输新鲜血浆、白蛋白、免疫球蛋白支持 控制肠内氨的来源。控制肠内氨的来源。 预防脑水肿及腹水的发生。预防脑水肿及腹水的发生。）促进肝细胞再生）促进肝细胞再生胰高血糖素（胰高血糖素（-）疗法：）疗法： 胰高血糖素胰高血糖素1mg和胰岛素和胰岛素10单位单位 加加10糖糖500ml qd、ivgtt 14天天 （胰岛素（胰岛素/葡萄糖为葡萄糖为1/5）疗效有争议。）疗效有争议。促肝细胞生长素（促肝细胞生长素（HGF)：160-200mg/d疗程一个月或更长，有一定疗程一个月或更长，有一定疗效疗效）并发症的防治）并发症的防治肝性脑病：肝性脑病：氨中毒治疗乳果糖氨中毒治疗乳果糖60ml/d 诺氟沙星诺氟沙星0.2抑制肠细菌抑制肠细菌乙酰谷酰胺乙酰谷酰胺谷氨酸钠谷氨酸钠 降血氨作用降血氨作用精氨酸精氨酸门冬氨酸鸟氨酸门冬氨酸鸟氨酸恢复正常介质：恢复正常介质：左旋多巴左旋多巴200-600mg/d多巴胺取代羟苯乙多巴胺取代羟苯乙醇胺醇胺维持氨基酸平衡：维持氨基酸平衡：维持支维持支/芳氨基酸平衡芳氨基酸平衡六合氨基酸六合氨基酸250ml/d 1次次/日静点日静点防治脑水肿防治脑水肿20甘露醇速尿快速滴注甘露醇速尿快速滴注上消化道出血的治疗：上消化道出血的治疗： 法莫替丁法莫替丁20mg静点静点 维生素维生素1：10mg Bid ivgtt im 洛赛克洛赛克40mg ivgtt 去甲肾上腺素、云南白药、垂体后叶素、去甲肾上腺素、云南白药、垂体后叶素、立止血。必要时内镜下直接止血（血管套立止血。必要时内镜下直接止血（血管套扎、电凝止血、注射硬化剂扎、电凝止血、注射硬化剂感染防治：感染防治：选用头孢类（头孢他啶、头孢曲松）选用头孢类（头孢他啶、头孢曲松）喹诺酮类喹诺酮类甲硝唑甲硝唑真菌感染氟康唑真菌感染氟康唑1支支0.2/次、次、100ml 、ivgtt肝肾综合征治疗：肝肾综合征治疗：多巴胺多巴胺20mg速尿速尿20-60mg血浆蛋白白蛋白低分子右旋糖酐。血浆蛋白白蛋白低分子右旋糖酐。）人工肝支持）人工肝支持对急性重症有较好的疗效对急性重症有较好的疗效对慢性重症效果不好，应肝移植对慢性重症效果不好，应肝移植）肝移植）肝移植术后生存率可达术后生存率可达30-40，由于肝移植价格昂，由于肝移植价格昂贵，获供肝困难，排异反应，继发感染等贵，获供肝困难，排异反应，继发感染等阻碍广泛应用阻碍广泛应用图图 肝移植术所摘除的病肝肝移植术所摘除的病肝图图 肝移植术所移植的供体肝肝移植术所移植的供体肝成体干细胞成体干细胞（somatic stem cell）多潜能干细胞（pluripotentstemcell）胚囊胚囊（blastocyst）胚胎胚胎（fetus）内细胞团内细胞团（Inner cell mass）原始生殖干细胞原始生殖干细胞（Primordial germ cell）成人（成人（ adult ） 干干 细细 胞胞 研研 究究多潜能干细胞多潜能干细胞多潜能干细胞多潜能干细胞经定向诱导分化经定向诱导分化经定向诱导分化经定向诱导分化肝细胞肝细胞（Liver cell）肝脏肝脏（Liver）肝移植肝移植（Liver transplantation）药效分析药效分析（Pharmacodynamic analysis）生物人工肝生物人工肝（Bio-artificial liver）肝干细胞肝干细胞（Liver stem cell）肝细胞移植肝细胞移植（H Hepatocyte transplantation）淤胆型肝炎治疗：淤胆型肝炎治疗：早期治疗同急性黄疸型肝炎早期治疗同急性黄疸型肝炎黄疸持续不退者用泼尼松黄疸持续不退者用泼尼松40-60mg/d口服口服地塞米松地塞米松10-20mg/d2周后胆红素下降逐步周后胆红素下降逐步减量减量肝炎肝硬化：肝炎肝硬化：参照慢性肝炎和重症肝炎的治疗，有脾功能参照慢性肝炎和重症肝炎的治疗，有脾功能亢进，门脉高压时可先手术或介入治疗亢进，门脉高压时可先手术或介入治疗乙肝、丙肝携带者：乙肝、丙肝携带者：可照常工作，定期检查，随防可照常工作，定期检查，随防并做肝穿活检，进一步确诊治疗并做肝穿活检，进一步确诊治疗预后预后一、管理传源一、管理传源、患者隔离、患者隔离、传染病报卡制度（传染病分类）、传染病报卡制度（传染病分类）甲类城镇甲类城镇2小时小时农村农村6小时小时乙类：城镇乙类：城镇6小时小时 农村农村12小时上报小时上报丙类：丙类：24小时报到当地监护中心小时报到当地监护中心、携带者管理：、携带者管理：HBV-DNA HBeAg阳性阳性 HCVRNA抗抗HCV阳性阳性 禁献血，托幼工作禁献血，托幼工作 进行治疗、教育、调整工作岗位、随防进行治疗、教育、调整工作岗位、随防二、切断传播途径二、切断传播途径、甲戊型肝炎、重点搞好卫生、甲戊型肝炎、重点搞好卫生 除口害除口害 饮水卫生饮水卫生 食品卫生食品卫生 食具消毒食具消毒 粪便管理粪便管理、乙、丙、丁肝（重点血液、体液传播）、乙、丙、丁肝（重点血液、体液传播） 提倡一次性注射器、针灸针高压消毒，不提倡一次性注射器、针灸针高压消毒，不耐热的器械用戊二醛浸泡耐热的器械用戊二醛浸泡2小时消毒小时消毒三、保护易感人群三、保护易感人群主动免疫主动免疫 甲肝疫苗：流行期间婴幼儿、儿童血清抗甲肝疫苗：流行期间婴幼儿、儿童血清抗HAV-IgG（）都应接种，（）都应接种，1次接种保护率次接种保护率65.5，保存，保存6个月疫苗失效个月疫苗失效乙肝疫苗：乙肝疫苗：新生儿出生新生儿出生24小时注射小时注射5ug/出生时出生时3次，保护次，保护率率80母亲母亲HBsAg阳性阳性HBIG保护率保护率95免疫效果免疫效果5年以上年以上、被动免疫：、被动免疫：甲肝接触者丙种球蛋白肌注防止发病甲肝接触者丙种球蛋白肌注防止发病用法：用法：0.02-0.05ml/kgim接种越早越好，最迟接触后接种越早越好，最迟接触后7-14天免疫效果天免疫效果35天天丙球接种：丙球接种：学龄前儿童学龄前儿童1ml学龄儿童学龄儿童2ml成人成人3ml乙肝预防乙肝预防）母亲）母亲HBsAg阳性新生儿，接种乙肝疫苗阳性新生儿，接种乙肝疫苗同时加用同时加用HBIG（乙肝特异抗体）保护率（乙肝特异抗体）保护率95，含量多数为，含量多数为100u）宫内阻断：孕妇）宫内阻断：孕妇HBsAg阳性，应在怀孕阳性，应在怀孕七个月注射七个月注射HBIG连用连用3个月。个月。用法：用法：200u/次次1次次/月连用月连用3个月保护个月保护率率95戊肝：丙球预防无效戊肝：丙球预防无效）改善营养）改善营养 增加体质特异性免疫功能增加体质特异性免疫功能临床上常见的几种乙肝标记临床上常见的几种乙肝标记五抗包括：五抗包括： HBsAg（）（）抗抗HBs （）（） HBcAg 抗抗HBc （）（）HBeAg （）（）抗抗HBe （）（）七抗：七抗： HBsAg抗抗HBs HBeAg 抗抗HBe 抗抗HBc IGM IgG 常见乙肝标记常见乙肝标记sg（+）eg（+）大三阳）大三阳抗抗c（+）病毒量大传染性强病毒量大传染性强sg（+）抗抗e （+）小三阳）小三阳抗抗c （+）病毒量小传染差病毒量小传染差sg（+）无传染性有抗原性感染恢）无传染性有抗原性感染恢复期复期sg（+）有复制但不活跃）有复制但不活跃抗抗c （+）抗抗s （+）保护性抗体）保护性抗体抗抗e （+）抗抗s （+）窗口期无传染性）窗口期无传染性sg（+）抗抗s （+）病毒变异）病毒变异 sg（+） 抗抗e （+）抗）抗c未测出来说明可能未测出来说明可能 基因可出现极少见的变异，或者是感染者基因可出现极少见的变异，或者是感染者有免疫缺陷有免疫缺陷cg有很强的免疫源性，感染者有很强的免疫源性，感染者几乎都能检出抗几乎都能检出抗c