急性髓系白血病急性髓系白血病( (复发难治部分复发难治部分) ) 诊疗指南诊疗指南AMLAML复发的诊断标准复发的诊断标准NCCN 2011AML复复发定定义为：完全完全缓解后外周血重新出解后外周血重新出现白血病白血病细胞胞或或骨髓原始骨髓原始细胞胞5%（除外其他原因如巩固化（除外其他原因如巩固化疗后骨髓后骨髓重建等）重建等）或或髓外出髓外出现白血病白血病细胞浸胞浸润难治性难治性AMLAML诊断标准诊断标准难治性治性AML诊断断标准：准：1.标准方案准方案诱导化化疗2个个疗程未程未获完全完全缓解解2.第第1次完全次完全缓解后解后6个月内复个月内复发者者3.第第1次完全次完全缓解后解后6个月后复个月后复发、经原方案再原方案再诱导化化疗失失败者者4.2次或次或2次以上复次以上复发者者5.髓外白血病持髓外白血病持续存在存在难治性白血病的主要原因难治性白血病的主要原因白血病细胞耐药白血病细胞耐药化疗前即存在的耐药化疗前即存在的耐药反复化疗诱导白血病细反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药胞对化疗药物产生耐药原发耐药原发耐药继发耐药继发耐药难治性白血病的治治性白血病的治疗原原则包括：包括：1.使用无交叉耐使用无交叉耐药的新的新药组成成联合化合化疗方案方案2.中、大中、大剂量的阿糖胞苷量的阿糖胞苷组成的成的联合方案合方案3.造血干造血干细胞移植胞移植(HSCT)4.使用耐使用耐药逆逆转剂*5.新的靶向治新的靶向治疗药物或生物治物或生物治疗等等* *由于疗效有限或尚处于试验阶段，暂均归为由于疗效有限或尚处于试验阶段，暂均归为临床研究方法临床研究方法复发、难治复发、难治AMLAML的治疗原则的治疗原则复发、难治复发、难治AMLAML的治疗方案的治疗方案1.使用与原方案无交叉耐使用与原方案无交叉耐药的新的新药组成的化成的化疗方案或加大方案或加大药物物剂量量 如将柔红霉素(DNR)换为去甲氧柔红霉素(IDA)、阿克拉霉素(Acla)或米托蒽醌(Mitox)，或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱(HHT)、氟达拉滨(Flu)、足叶乙甙(VP-16)、吖啶类(AMSA)药物或联合三种化疗药物等。2.中、大中、大剂量阿糖胞苷量阿糖胞苷(Ara-C)联合一合一线药物或物或联合新合新药3.预激方案激方案改变治疗策略，利用粒细胞集落刺激因子使处于G0/G1期的细胞进入增值期，有利于化疗药物将其杀灭。4.选择化化疗方案方案时应考考虑患者的年患者的年龄、全身状况以及早、晚期（、全身状况以及早、晚期（6个月）复个月）复发*等因素等因素。*早期复发以早期复发以6个月为标准，个月为标准，NCCN2011指南早期复发定义为指南早期复发定义为12个月内。个月内。所有年轻的复发难治性白血病患者，所有年轻的复发难治性白血病患者，CR后应尽早进行异基因后应尽早进行异基因HSCT。年龄年龄60岁岁 复发、难治复发、难治AMLAML治疗标准流程图治疗标准流程图确诊为复发、确诊为复发、难治性难治性AML中、大剂量中、大剂量Ara-C联合联合IDA/Mitox/Acla/VP-16等等FLAG方案方案HHTAra-C蒽环类药物蒽环类药物预激方案预激方案,新药研究新药研究可再次使用原先有效的方案，如可再次使用原先有效的方案，如IDA + Ara-C等等临床研究临床研究积极的支持治疗积极的支持治疗预激方案预激方案可再次使用原先有效的方案可再次使用原先有效的方案早期复发早期复发晚期复发晚期复发早期复发早期复发晚期复发晚期复发复发、难治复发、难治AMLAML治疗方案举例治疗方案举例1. 含中、大含中、大剂量阿糖胞苷量阿糖胞苷(Ara-C)的方案：的方案：Ara-C1-3g/m2q12hd1,3,5,7联合合IDA10mg/m2d2,4,6或或DNR45mg/m2或或Mitox或或VP-16或或Ara-C2-3g/m2q12h，d1-62. FLAG方案方案 阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C) +氟达拉氟达拉滨(Flu)+G-CSF(GM-CSF)Flu30mg/m2,第第15天；天；Ara-C1-2g/m2，Flu用后用后4小小时使用，第使用，第15天，静脉滴注天，静脉滴注3小小时。G-CSF（GM-CSF）200g/m2/d，第，第05天；天；3. CAG方案方案 阿克拉霉素阿克拉霉素(Acla) +阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C) + G-CSF(GM-CSF) 阿克拉霉素阿克拉霉素(Acla)20mg/d，第，第14天天#；阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)20mg/m2,分两次皮下注射，第分两次皮下注射，第1-14天。天。G-CSF（GM-CSF）150g，q12h，第第114天；天；4. HAA方案方案 高三尖杉高三尖杉酯碱碱(HHT) +阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C) +阿克拉霉素阿克拉霉素(Acla) 高三尖杉高三尖杉酯碱碱(HHT)2mg/m2/d，第，第17天（或天（或HHT2mg/m2/d，bid，第第13天）天）；阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/d，第，第17天天；阿克拉霉素阿克拉霉素(Acla)20mg/d，第，第17天。天。可以延长到78天可以延长到可以延长到7 8天天复发、难治复发、难治AMLAML治疗方案举例治疗方案举例5. HAD方案方案 高三尖杉高三尖杉酯碱碱(HHT) +阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)+柔柔红霉素霉素 (DNR) 高三尖杉高三尖杉酯碱碱(HHT)2mg/m2/d，第，第17天；天；阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)100-200mg/m2/d，第，第17天；天；柔柔红霉素霉素(DNR)40mg/m2/d，第，第13天。天。6. ME方案方案 米托蒽米托蒽醌(Mitox)+足叶乙足叶乙甙(VP-16) 米托蒽米托蒽醌（Mitox）10mg/m2d1-5；足叶乙足叶乙甙(VP-16)100mg/m2d1-5重组化疗方案治疗疗效重组化疗方案治疗疗效IDA-FLAG：nde la Rubia J, et al. Leuk Res 2002; 26(8):725-730. nM. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009) 10721078CAG方案：日本及中国临床应用经验FLAIRGFLAIRG方案治疗复发难治方案治疗复发难治AMLAMLMontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.复发/难治AML患者(N=52)中位年龄：46.5岁(16-60岁)疗程2：善唯达10mg/m2D1、3+氟达拉滨15mg/m2/12h5d+Ara-C1g/m2/12h+ATRA45mg/m2D1-10+G-CSF5g/kg患者特征 (N)N=52男性/女性23/29疾病状态 早期复发13 晚期复发8 难治性31细胞遗传学风险 预后良好8 预后中等13 预后不良11患者特征N=52FLT3状态 突变10 未突变31 未检测11患者根据性别、年龄、首次CR持续时间、疾病状态、骨髓原始细胞比例、细胞异常和Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)状态分层研究目的：研究目的： 评估含评估含IDA, G-CSF, ATRA 及氟达拉滨及氟达拉滨 15mg/m2 bid, 联合联合ARA-C 1g/m2 (FLAIRG 方案方案)， 是否可提高预后较差的复发难治是否可提高预后较差的复发难治AML患者的完全缓解率患者的完全缓解率FLAIRGFLAIRG方案治疗复发难治方案治疗复发难治AMLAML：CRCR率率总CR率：69.2%MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.FLAIRGFLAIRG方案：不同细胞遗传学风险患者的方案：不同细胞遗传学风险患者的CRCR率率MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.细胞遗传学风险FLAIRGFLAIRG方案治疗复发难治方案治疗复发难治AMLAML：DFSDFSMontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.中位DFS：33.8个月601201089684724836241200.000.250.500.751.00无病生存概率月N=36FLAIRGFLAIRG方案治疗复发难治方案治疗复发难治AMLAML：RFSRFSMontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.中位RFS：55.7个月月601201089684724836241200.000.250.500.751.00无复发生存概率N=36FLAIRGFLAIRG方案治疗复发难治方案治疗复发难治AMLAML：OSOS中位随访11个月MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.中位OS：12.4个月月601201089684724836241200.000.250.500.751.00总生存概率N=52FLAIRGFLAIRG方案：毒性反应方案：毒性反应III-IV级非血液学毒性反应 (%)共计85疗程FLAIRG方案黏膜炎8.2腹泻18.8恶心7肝脏毒性4.7MontilloM,etal.LeukRes2009;33(8):1072-1078.感染事件 (%)FLAIRG IFLAIRG II发热101例36例不明原因发热9.913.8肺炎21.813.8脓毒症56.461.2其他11.911.2FLAIRGFLAIRG方案：骨髓抑制时间方案：骨髓抑制时间毒性反应中位持续时间 (天)第1疗程：中性粒细胞减少 (0.5109/L)15 血小板减少 (20109/L)15 G-CSF给药15 (范围3-36)第2疗程：中性粒细胞减少 (0.5109/L)15 (范围10-26) 血小板减少 (M：细胞在新鲜培养基中清洗再悬浮； +V：细胞在含维拉帕米的培养基中培养1小时V：细胞在含有维拉帕米的新鲜培养基中清洗再悬浮BermanE,etal.Blood1992;79:3267-3273.西班牙研究：西班牙研究：FLAG-IDAFLAG-IDA方案方案delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.髓系恶性白血病患者(N=45)复发AML：n=13难治AML：n=6继发AML：n=13MDS：n=13中位年龄：59岁(18-79岁)FLAG-IDA方案善唯达10mg/m2/d3氟达拉滨30mg/m2/d4Ara-C2g/m2/d4G-CSF300263g/d善唯达10mg/m2/d3G-CSF263g/d60岁患者，可于巩固治疗后行HSCT老年患者，可行强化治疗(卡铂300mg/m2/d4)诱导治疗巩固治疗MDS：骨髓增生异常综合症患者基线特征患者基线特征delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.基线特征 (N)N=45男性/女性31/14中位年龄 (范围，岁)59 (18-79)复发性AML13 首次复发/再次复发9/4骨髓增生异常综合症 (MDS)13 难治性贫血伴原始细胞增多 (RAEB)9 难治性贫血伴原始细胞增多转变型 (RAEB-T)4继发AML13 MDS/其他恶性肿瘤9/4难治性AML6核型 未提供13 预后良好/预后中等/预后不良3/14/15FLAG-IDAFLAG-IDA方案：方案：CRCR率率delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.FLAG-IDAFLAG-IDA方案：方案：OSOSdelaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.时间(月)120243600.20.40.60.81.0总生存概率中位OS：8个月N=45FLAG-IDAFLAG-IDA方案：至造血功能恢复时间方案：至造血功能恢复时间delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.至造血功能恢复时间既往未治疗 (天)既往已治疗 (天)P值中性粒细胞绝对计数 0.510916 (4)21 (6)0.019 110917 (4)23 (6)0.031血小板计数 2010919 (5)28 (13)- 5010924 (7)28 (13)-FLAG-IDAFLAG-IDA方案：非血液学毒性反应方案：非血液学毒性反应delaRubiaJ,etal.LeukRes2002;26(8):725-730.WHO级别 (N)1级2级3级4级恶心/呕吐8221皮肤反应11400黏膜炎5505腹泻3620肾脏毒性7310肝脏毒性12910肺毒性3655心脏毒性4120神经毒性0011研究结论：对于高危髓系恶性白血病患者，FLAG-IDA方案具有良好的抗白血病活性，且毒性反应可耐受日本应用日本应用CAGCAG方案方案治疗复发难治治疗复发难治AMLAML应用经验应用经验 Yamada报道CAG方案治疗18例复发性AML取得83%CR后，多个小规模临床实验验证CAG方案应用于难治性AML，CR达62%86%；生存期中位数817个月其毒副作用小，仅有轻至中度的骨髓抑制对复发AML的治疗效果最好，CR可达到86%，中位生存时间17个月，在CR后复发者行CAG方案仍能再次缓解，无耐药性；老年AML疗效次之，CR达62.5%，中位生存时间11个月，继发AML的CR为44.4%，中位生存时间17个月；原发耐药性AML疗效最差，在接受治疗的8例患者中仅1例获CRYamada K, et al; Leukamia，1995，9(1):10-14.在我国，经CAG临床治疗协作组2001年6月2004年2月对257例患者研究，发现CAG方案有以下临床特点：（1）对FAB分类M0疗效差，白血病细胞分化越后疗效越好（2）CAG方案使用过程中没有发生对该方案耐药病例，即使CAG诱导缓解后复发，该方案仍然有效；（3）对骨髓移植后复发病例CAG方案可取得较好疗效；（4）有较长的骨髓抑制期，较常规化疗严重；髓外副反应 轻微中国应用中国应用CAGCAG方案方案治疗复发难治治疗复发难治AMLAML临床经验临床经验移植对于复发、难治白血病的地位移植对于复发、难治白血病的地位由于由于难治性白血病生存期短、治性白血病生存期短、预后差。后差。对难治、复治、复发性性白血病患者，白血病患者，CR后后应尽早尽早进行异基因行异基因HSCT。如果如果经过2个个疗程仍不程仍不CR，可以直接，可以直接进行移植。行移植。HSCT不不仅通通过大大剂量量预处理理杀伤白血病白血病细胞，更重要的是通胞，更重要的是通过移植物抗白血病移植物抗白血病(GVL)效效应清除白血病清除白血病细胞。胞。所有年所有年轻的复的复发难治性白血病患者，治性白血病患者，CR后后应尽早尽早进行行异基因异基因HSCT