第四章药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用是药物毒理学中非常重要的组成部分。这是由于药物引起机体毒性最敏感的靶器官是免疫系统，许多药物的不良反应均涉及免疫系统异常或异常毒性，而免疫系统本身非常复杂，许多环节上未阐明，因此药物等的免疫毒性作用靶位、机制等尚不明了。由于新药安全性评价中，药物免疫系统毒性评价方法与指标迄今尚无定论。因此较全面地了解免疫反应生物学，及其药物可能作用的环节，研究药物对免疫功能的影响，可对它们的毒性做出全面的评价，还可通过对免疫功能的检查，寻找其对机体损害的早期指标由于免疫应答是宿主的一个重要防护与调节机制，免疫系统受损能增加传染病或肿瘤的发病率。用药期间对免疫功能的检测，有助于对药物造成损害的临床表现及病理过程有进一步的了解与免疫系统反映有关的外源性物质类型很多，本章主要论述由药物引起的免疫系统调节紊乱和免疫功能低下使机体更易患感染性疾病及肿瘤情况。同时讨论药物临床使用、临床试验和临床前评价中，常用来检测免疫系统的许多指标和功能，以恰当的评价药物导致免疫功能异常的可能性。1324免疫防御功能免疫防御功能免疫监视功能免疫监视功能临床检测免疫毒性试验临床检测免疫毒性试验临床检测免疫毒性试验临床检测免疫毒性试验免疫调节功能免疫调节功能免疫系统免疫系统基本功能基本功能基本功能基本功能 机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学一、免疫反应生物学免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢骨髓骨髓胸腺胸腺外周脾脾淋巴结淋巴结黏膜相关淋巴组织 T细胞 B B细胞自然杀伤细胞单核-巨噬细胞细胞因子抗体补体二 药源性免疫介导疾病1.1.实质实质: : 药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用3.3.特点特点: : 反应的灵敏性反应的灵敏性 反应呈双向性反应呈双向性 反应的选择性反应的选择性2.2.分类分类: : 免疫抑制免疫抑制 过敏反应过敏反应 自身免疫疾病自身免疫疾病可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）可以导致对疾病的易感性增强稳态无作用免疫抑制免疫增强一）免疫抑制一）免疫抑制1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能 的低下 感染性疾病发生增加；肿瘤发生2.毒性表现3.免疫抑制的毒物工业污染毒物 TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等：致癌金属（铅、砷、汞、镉等）：免疫球蛋白减少p环磷酰胺p糖皮质激素p硫唑嘌呤p环孢素Ap大麻素类 临床应用：临床应用：临床应用：临床应用： 降低自身免疫性疾病综合症和骨髓移植患降低自身免疫性疾病综合症和骨髓移植患降低自身免疫性疾病综合症和骨髓移植患降低自身免疫性疾病综合症和骨髓移植患 者的预处理。者的预处理。者的预处理。者的预处理。 毒性作用机制：毒性作用机制：毒性作用机制：毒性作用机制： 与与与与DNADNA烷化作用而终止细胞复制烷化作用而终止细胞复制烷化作用而终止细胞复制烷化作用而终止细胞复制 淋巴细胞减少淋巴细胞减少 抗体生成减少抗体生成减少 抑制细胞因子生成抑制细胞因子生成干扰嘌呤代谢的所有环节抑制T、B和NK细胞效应,但不抑制吞噬细 胞功能免疫毒性：骨髓抑制骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化，不影响正常造血选择性地抑制TH细胞产生细胞因子临床应用：青光眼；癌症患者化疗时止吐体液免疫和细胞免疫反应改变一）免疫抑制一）免疫抑制4 .可引起免疫抑制的治疗药物pp 其他：烷化剂、非甾体抗炎药、免疫抑制剂、性激素等 二)过敏反应1.概念： 机体对某些抗原产生初次应答后再次接受相同的抗 原刺激，发生一种以机体生理功能紊乱或组织细胞 损伤为主的特异性免疫应答。p 速发性过敏反应 p 抗体依赖型细胞毒过敏反应 p 免疫复合物型p 迟发性过敏反应2.类型：2.过敏反应类型 速发性过敏反应 抗体依赖型细胞毒过敏反应 免疫复合物型 迟发性过敏反应三）自身免疫三）自身免疫是指机体免疫系统对自身成分（包括核酸大分子）发生免疫应是指机体免疫系统对自身成分（包括核酸大分子）发生免疫应答的现象，即产生自身抗体和（或）自身应答性答的现象，即产生自身抗体和（或）自身应答性T T淋巴细胞淋巴细胞概概 念：念：典型疾病：药源性狼疮综合征（以关节痛和血中出现抗核抗体为特征）典型疾病：药源性狼疮综合征（以关节痛和血中出现抗核抗体为特征） 引起自身免疫的常见药物：引起自身免疫的常见药物：引起自身免疫的常见药物：引起自身免疫的常见药物：pp 甲基多巴甲基多巴甲基多巴甲基多巴pp 肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺pp 氟烷氟烷氟烷氟烷 相关疾病：血小板减少，溶血性贫血相关疾病：血小板减少，溶血性贫血相关疾病：血小板减少，溶血性贫血相关疾病：血小板减少，溶血性贫血 免疫系统靶位：血小板和红细胞免疫系统靶位：血小板和红细胞免疫系统靶位：血小板和红细胞免疫系统靶位：血小板和红细胞 抗体：血小板抗体和红细胞抗体抗体：血小板抗体和红细胞抗体抗体：血小板抗体和红细胞抗体抗体：血小板抗体和红细胞抗体 相关疾病：类系统性红斑狼疮综合症相关疾病：类系统性红斑狼疮综合症相关疾病：类系统性红斑狼疮综合症相关疾病：类系统性红斑狼疮综合症 抗体：抗体：抗体：抗体：DNADNA抗体、免疫球蛋白抗髓过抗体、免疫球蛋白抗髓过抗体、免疫球蛋白抗髓过抗体、免疫球蛋白抗髓过 氧化物酶氧化物酶氧化物酶氧化物酶 相关疾病：自身免疫性肝炎相关疾病：自身免疫性肝炎相关疾病：自身免疫性肝炎相关疾病：自身免疫性肝炎 抗体：微粒体蛋白抗体抗体：微粒体蛋白抗体抗体：微粒体蛋白抗体抗体：微粒体蛋白抗体评价药物评价药物免疫毒性的分免疫毒性的分析方法析方法（1 1）免疫球蛋白浓度）免疫球蛋白浓度（2 2）T T细胞和细胞和B B细胞浓度细胞浓度（3 3）皮肤无变态反应性）皮肤无变态反应性（4 4）体外试验）体外试验（5 5）免疫抗核抗体分析）免疫抗核抗体分析三三 临床检测免疫毒性试验临床检测免疫毒性试验目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。四、实验动物检测免疫毒性的试验第一层：一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以 及一套免疫系统病理学评价 第二层：不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果 有选择地进行更特异的试验。（表42） 试验层次 检测指标 第一层血液学：包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数体重和器官重量：包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学检查：包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫：测试IgM斑块形成细胞反应细胞介导免疫，T、B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合淋巴细胞的反应性 非特异性免疫，测定NK细胞活性 第二层血和脾中T细胞和B细胞群定量体液免疫：测试IgM斑块形成细胞反应细胞介导免疫：测定T细胞活性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力：对病原体或肿瘤的防御能力表4-2 免疫毒性第一层和第二层评价内容第四章 总结1免疫系统的定义及其基本功能2药源性免疫介导疾病的实质、分类及特点3过敏反应的概念和基本类型4免疫抑制和自身免疫疾病的概念5 临床上评价药物免疫毒性的分析方法 药学课程的相互联系生药学天然药物化学药理学药物分析药剂学药物分析药物化学高等数学物理物理化学有机化学无机化学分析化学生理学生物化学专业课专业课基础课基础课应用文写作文献检索