质质量管理体系提升关量管理体系提升关键键要素要素-变变更管理更管理348/48简述药药品生品生产产是依是依赖稳赖稳定、一致和持定、一致和持续续可控的状可控的状态态来确保来确保产产品的品的质质量、安全性和有效性的。一旦所建立起来的量、安全性和有效性的。一旦所建立起来的规规程程、设备设备和工和工艺发艺发生了生了变变化，无疑会引化，无疑会引发发人人们对产们对产品品质质量的量的担心。担心。但是如果能但是如果能够预够预先先对变对变更可能更可能带带来的影响来的影响进进行充分的行充分的评评估，尽量降低估，尽量降低风险风险，实实施有效的施有效的变变更管理，更管理，这这些些顾虑顾虑是是可以消除的。可以消除的。349/48目录变变更管理的更管理的实实施施变变更管理的常更管理的常见问题见问题变变更管理的案例分析更管理的案例分析123350/48第一部分变变更管理的更管理的实实施施351/48变更的定义变更：指任何对系统、工艺、设备、物料、产品和程序的补充、删除或改变。建立一个变更控制管理流程，以有效控制和管理关键岗位人员、厂房设施、质量控制系统、生产、物料、设备、管理等变更对质量、环境、职业健康安全带来的风险在公司可接受的程度。352/48变更管理的定义任何药品生产企业都应建立、执行与药品生产过程有关的变更控制系统，以保证产品生产的各个环节的相关变更得到及时评估与记录，以确保产品使用于预定的用途；质量可靠，并且符合注册标准；满足所有的法规要求。变更管理：是提交、评估、批准、执行和回顾变更的系统性方法。（ICH Q10 制药质量体系）353/48变更管理的目的 确保标准的权威性，防止随意变化。 确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。 从法规角度需要进行必要的变更审批程序。 变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查。 便于质量追溯，进行质量跟踪。 为质量信息系统提供基础信息。354/48变更管理的适用范围建立变更控制管理流程有效地控制和管理变更，任何可能影响产品质量或重现性的变更都必须得到有效控制，变更内容包括但不限于如下所列：355/48变更管理的适用范围原原辅辅料的料的变变更更标签标签和包装材料的和包装材料的变变更更处处方的方的变变更更生生产产工工艺艺的的变变更更生生产环产环境（或境（或场场所）的所）的变变更更质质量量标标准的准的变变更更检验检验方法的方法的变变更更变变更的适用范更的适用范围围有效期、复有效期、复验验日期、日期、贮贮存条件或存条件或稳稳定定性方案的性方案的变变更更将将风风险险控控制制在在可可接接受受的的程程度度验证验证的的计计算机系算机系统统的的变变更更厂房、厂房、设备设备的的变变更更公用系公用系统统的的变变更更产产品品种的增加或取消品品种的增加或取消清清洁洁和消毒方法的和消毒方法的变变更更其他其他变变更的适用范更的适用范围围356/48变更的分类根据变更的性质、范围和对产品质量潜在的影响程度以及变更是否影响注册、变更时限等，可以有不同的分类方法，公司可根据自身实际情况选择适当的分类方法。变更分类包括但不局限于如下所列：357/48变更的分类主要主要变变更更对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，并需要主要的开发工作（如：稳定性试验、对比试验和再验证等）已确定变更的次要次要变变更更对产品的关键质量特性不大可能产生影响，亦不会使生产工艺发生漂移，因而无需主要的开发工作边可批准执行变更合理性358/48变更的分类涉及注册的涉及注册的变变更更超出目前注册文件的描述，需要报告或报送药品监督部门批准的变更不涉及注册的内部不涉及注册的内部变变更更注册文件中无描述或在注册文件描述的范围内，无需报送药品监督部门批准的变更359/48变更的分类永久永久变变更更批准后将长期执行的变更临时变临时变更更因某种原因而做出的临时性的改变，但随后将恢复到现有状态360/48变更的处理程序级变级变更程序（不影响注册的内部更程序（不影响注册的内部变变更程序）更程序）任何变更都应该经过如下程序：变更申请变更评估变更批准变更关闭变更效果评估跟踪变更的执行361/48变更的处理程序（1）变变更申更申请请变变更更发发起人起人应应起草一份起草一份变变更申更申请请，变变更申更申请请至少包括但不限于如下至少包括但不限于如下内容：（内容：（见见下下页页）变更申请应首先提交变更系统管理员进行编号、登记和审核，合格后交相关部门和人员间进行传阅和评估。362/48变更的处理程序 变更描述 变更理由 受影响的文件和产品 受影响的生产厂、承包商、API的接收厂和客户等 支持变更的追加文件 行动计划 变更申请人和批准人的签名363/48变更的处理程序（2）变变更更评评估估变更应由相关领域的专家和有经验的专业人员组成专家团队进行评估，由生产、质量控制、工程、物料管理、EHS、药政法规和医学部门的人员等组成专家团队评估变更可能带来的影响并确定应采取的行动包括是否需要进行开发性的研究工作以确保变更在技术上的合理性。这些开发性的工作可能包括但不限于如下内容：稳定性研究生物等效性研究验证和（或）确认研究小规模和（或）试验批生产364/48变更的处理程序（2）变变更更评评估（估（续续）应制定预期可接受的评估标准，并在研究方案中描述并经质量和相关部门批准，可以使用质量风险管理系统来评估变更，评估的形式和程度应与风险水平相适应。应评估变更是否会对注册产生影响。不涉及注册的变更可以按照内部程序批准。涉及注册的变更应按注册要求进行上报、审批。变更的评估结果应由相关部门和质量负责人批准。365/48变更的处理程序（3）变变更批准更批准批准变更至少要提供如下信息：开发性工作所产生的所有支持数据需要的其他文件和信息变更批准后应采取的行动（例如：修改相关文件、完成培训）行动计划和责任分工变更必须得到相关部门和质量部门的批准。变更如果影响到其他生产厂、承包商、API的接收厂和客户等，则应通知外部并获得其认可。366/48变更的处理程序（4）变变更更执执行行只有得到书面批准后，方可执行变更。应建立起追踪体系以保证变更按计划实施。367/48变更的处理程序（5）变变更效果的更效果的评评估估变更执行后应进行效果评估，以确认变更是否已达到预期的目的。对于次要或明显的变更评估可以作为变更执行过程的一部分。但是，对于影响和范围较大的变更，评估要在得到了适当数据的基础上进行。368/48变更的处理程序（6）变变更关更关闭闭当变更执行完毕，相关文件已被更新，重要的行动已经完成，后续的评估已进行并得出变更的有效性结论后，变更方可关闭。369/48变更的处理程序级变级变更程序（涉及注册的内部更程序（涉及注册的内部变变更程序）更程序）涉及注册的变更除经过内部审批外，还需通过相关市场药监部门的批准。世界各地区或国家对于涉及注册的变更有不同的分类、注册文件的要求和报告、备案或注册审批规定，应遵循不同地区或国家的要求。370/48变更实施总结 任何影响产品质量或注册的变更应通过正式的变更程序加以控制 变更控制系统应包括从变更申请、到执行和效果评估的全过程 所有涉及注册的变更还应通过药监部门的批准。371/48第二部分变变更管理的常更管理的常见问题见问题372/48变更管理的常见问题1、谁来发起变更？2、变更应评估哪些方面？3、谁来审核批准变更？4、何时执行变更？5、如何进行变更效果的评估？6、如何进行变更系统的回顾？373/48变更管理的常见问题1、谁谁来来发发起起变变更？更？变变更通常由更通常由变变更更发发生的部生的部门发门发起，例如：起，例如：生生产产工工艺艺、处处方、方、设备设备的的变变更更质质量量标标准、准、检验检验方法的方法的变变更更原原辅辅料供料供应应商的商的变变更更计计算机系算机系统统的的变变更更公用系公用系统统的的变变更更生生产产部部负责负责质质量部量部负责负责物料管理部物料管理部负责负责IT负责负责工程部工程部负责负责374/48变更管理的常见问题2、变变更更应评应评估哪些方面？估哪些方面？变更评估是变更控制系统中最重要的部分，因为评估全面与否将直接影响到变更的结果。变更通常评估下面的内容： 对产对产品品质质量的影响量的影响 质质量量标标准准 检验检验方法及方法方法及方法验验证证 稳稳定性研究定性研究 生物等效研究生物等效研究 工工艺验证艺验证 杂质杂质概况概况 其他其他 对对法法规规的影响的影响 是否影响注册是否影响注册 是否需要是否需要GMP认认证证 对对EHS的影响的影响 对对其他系其他系统统的影响的影响 标签标签和包装和包装 计计算机化系算机化系统统 培培训训系系统统 文件系文件系统统 质质量量协议协议 通用工程系通用工程系统统 物料管理物料管理 其他其他375/48变更管理的常见问题3、谁谁来来审审核批准核批准变变更？更？ 变更系统的管理员应负责变更申请文件的形式审查，即确保表格填写齐全，内容准确，所附资料完整，符合规程要求。 各领域专家应负责评估变更对本领域可能带来的影响。例如：质量和生产专家负责评估变更对产品质量的影响；法规专家将评估变更是否影响注册，是否需要GMP认证；EHS专家将评估变更对EHS方面的影响，等等。 最终批准应由质量负责人和相关部门负责人批准。376/48变更管理的常见问题4、何、何时执时执行行变变更？更？ 对不影响注册的内部变更，在得到内部批准后即可执行变更。 对于影响注册并涉及多个市场的变更，不仅需要内部批准，还应得到不同国家的注册批准才可执行变更。377/48变更管理的常见问题5、如何、如何进进行行变变更效果的更效果的评评估？估？ 应对变更执行后生产的药品质量进行评估。 如果变更影响到药品的有效期，则应对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。378/48变更管理的常见问题6、如何、如何进进行行变变更系更系统统的回的回顾顾？定期对变更系统的有效性、可操作性和规程执行的符合性进行回顾，可通过年度质量系统回顾、管理规程定期回顾、公司内部质量审计或管理评审等的方式进行，以持续改进变更系统。379/48第三部分变变更管理的案例分析更管理的案例分析380/48说明流程1、变更申请部门填写变更申请表申请变更1、变更申请部门提出变更申请填写变更申请表2、变更影响到的相关部门3、药事部门否变更是否符合法规停止实施政府部门是4、是批准变更评估小组否接下页停止实施2、变更影响到的部门需对变更内容进行确认3、药事部门需对变更内容进行法规确认（是否符合法规要求，是否需要注册报批、备案），部分变更需由政府部门批准4、变更评估小组对变更内容进行评估，并确认变更实施内容（如：变更案例分析流程381/48说明流程变更是否需要研发、验证、稳定性考察、确定包材样式、设备类型等）否否变变更是否可行更是否可行停止停止实实施施是是5、质质量受量受权权人人/质质量量总监总监批准批准实实施施6、变变更申更申请请部部门实门实施施是是7、质质量保量保证证部部否否实实施施过过程是否成功程是否成功停止停止实实施施是是接下接下页页5、质量受权人批准变更的实施6、变更申请部门根据批准内容制定详细的实施方案，并实施7、质量保证部对变更的实施过程进行监督，确保变更的实施符合规定变更案例分析流程382/48说明流程8、实施后的变更须由相关部门对实施情况及结果进行评估审核8、相关部相关部门评门评估估审审核核否否实实施施结结果是否成功果是否成功停止停止实实施施是是政府部政府部门门9、是是质质量受量受权权人人/质质批准批准量量总监总监批准批准执执行行否否停止停止实实施施10质质量保量保证证部部、变变更的更的归归档、追踪、回档、追踪、回顾顾9、质量受权人批准变更正式执行（批准前应获得政府部门批准）10、质量保证部对变更材料进行归档，并对变更后的内容进行追踪及回顾，确保变更达到预期结果变更案例分析流程383/48变更案例分析一1、由政府批准的新地点、由政府批准的新地点2、同样的设备是可用的3、达到了设施要求4、批量改变5、完成工艺验证6、清洁验证已实施7、分析方法验证已实施8、稳定性研究已制定计划9、已修订主处方10、生产许可证是可用的11、法规批文是可用的变更生产地点384/48变更案例分析二1、同、同样样的的设备设备2、安装确、安装确认认3、运行确认4、标准操作规程是适当的5、预防性维护检修和时间校正表是适当的6、使用新设备的工艺验证已制订计划7、使用新设备的清洁验证已制订计划变更生产设备385/482、对有影响的改变已修订包装工艺规程3、工艺验证已完成4、标准已修订5、稳定性研究已制订计划6、法规批准文件是可用的变更案例分析三1、对对有影响的改有影响的改变变已修已修订订生生产产工工艺规艺规程程变更工艺或控制参数386/48变更案例分析四1、主、主处处方和生方和生产产工工艺规艺规程已修程已修订订2、包装指令已修订3、工艺验证已完成变更批量4、清洁验证已制订计划5、稳定性研究已制订计划387/48变更案例分析五变更公用设施/控制参数/软件1、变更需要验证2、变更需要修订包括：a. SOP 标标准操作准操作规规程程b. Spec. 标标准准c. 生生产产工工艺规艺规程程/包装工包装工艺规艺规程程d.预预防性防性维维修修3、变变更影响更影响产产品品质质量（如果是，需量（如果是，需进进行行彻彻底的底的审查审查）388/48变更案例分析六变更1、设计设计布局的布局的变变更更厂房设施2、按照标准（空调洁净系统）控制环境389/48变更案例分析七1、处处理指令已修理指令已修订订2、原料标准已修订3、成品标准已修订4、按照被替代的标准要求的库存继续保留5、符合被替代标准的库存弃用6、验证已完成7、改变需要进行稳定性研究8、法规批文是可用的变更原料（数量、类型、性状）390/48变更包装材料变更案例分析八1、包装指令已修、包装指令已修订订2、包装标准已修订3、符合被替代标准的库存继续保留4、符合被替代标准的库存弃用5、此包材、此包材变变更是否需要更是否需要稳稳定性研究定性研究6、此、此变变更需要更需要变变更包装材料的印刷更包装材料的印刷a.如果是，是否做了如果是，是否做了图图片片设计设计b.如果是，是否修如果是，是否修订订了了标标准准c.、如果是，是否修、如果是，是否修订订了包装指令了包装指令391/48更供应商变更案例分析九1、有、有资资格的供格的供应应商商变2、供应商归入已批准的供应商清单3、稳定性研究已制订计划4、法规批文是可用的392/48变更案例分析十变更标准/标准检测程序1、标标准准/标标准准检测检测程序已修程序已修订订2、分析验证已完成3、反应物、溶剂、反应柱，设备是可用的4、法规批文是可用的393/48