麻风病联合化疗的进展麻风病联合化疗的进展李文忠李文忠中国医学科学院皮肤病研究所中国医学科学院皮肤病研究所20052005年年3 3月月引引 言言麻风病是一种慢性传播病，在我国流行已麻风病是一种慢性传播病，在我国流行已2000多年。多年。在以往相当长的时间由于缺乏有效的治疗方法，往往导致在以往相当长的时间由于缺乏有效的治疗方法，往往导致畸残且难以治愈，因此社会偏见十分严重。自畸残且难以治愈，因此社会偏见十分严重。自20世纪世纪40年代初发现砜类药物对麻风治疗有效及年代初发现砜类药物对麻风治疗有效及80年代初我国政年代初我国政府推行世界卫生组织（府推行世界卫生组织（WHO）的联合化疗（的联合化疗（MDT）方案方案以来，麻风病得到了明显控制。该病已成为一种可以治愈以来，麻风病得到了明显控制。该病已成为一种可以治愈的疾病，麻风病人正面临着一个比过去更好的未来。的疾病，麻风病人正面临着一个比过去更好的未来。2全国性病麻风病控制中心 麻风化学治疗的发展麻风化学治疗的发展1873年年发发现现麻麻风风杆杆菌菌以以后后，人人们们对对麻麻风风的的治治疗疗进进行行了了探探索索；1941年年砜砜类类药药的的发发现现，开开僻了麻风化疗的新纪元。僻了麻风化疗的新纪元。3全国性病麻风病控制中心麻风的化学治疗可分为以下几个阶段：麻风的化学治疗可分为以下几个阶段： （一）（一）化学药物的单疗阶段：化学药物的单疗阶段：194119801经验治疗经验治疗砜类药物的发现：砜类药物的发现：Promin1941,DDS1946氨硫脲，丁氨苯硫脲氨硫脲，丁氨苯硫脲50年代年代B663治疗：治疗：1958年开始，年开始，1962年报告年报告（尼日利亚）（尼日利亚）4全国性病麻风病控制中心2实验化疗实验化疗Shepard鼠足垫模型的建立（鼠足垫模型的建立（1960）：）：麻风实验研究的一项突破。麻风实验研究的一项突破。耐氨苯砜菌株的分离（耐氨苯砜菌株的分离（1964）继发性继发性239原发性原发性20405全国性病麻风病控制中心DDS的抗菌作用的抗菌作用抑菌作用，轻度杀菌作用；抑菌作用，轻度杀菌作用；1mg治疗治疗46个月，可杀灭个月，可杀灭99.9%的活菌的活菌血清峰浓度比血清峰浓度比MIC高高500倍倍1次口服次口服100mg，体内体内MIC维持维持10天天6全国性病麻风病控制中心B663与与DDS杀菌作用的疗效比较：杀菌作用的疗效比较：RFP强效杀菌作用的发现（强效杀菌作用的发现（1968）：）：600mg或或 1500mg一一 次次 服服 用用 可可 杀杀 灭灭99.9%活菌。活菌。RFP间间歇歇治治疗疗作作用用：每每日日口口服服一一次次与与每每月服用一次，疗效一样。月服用一次，疗效一样。7全国性病麻风病控制中心3氨苯砜耐药氨苯砜耐药（1）继发性：继发性：马来西亚耐药调查：马来西亚耐药调查：196419660.2%19732.5198110印度：印度：DDS治疗治疗3年，年，BI2鼠足垫证实鼠足垫证实95108878全国性病麻风病控制中心Person（1979）复发病人鼠足垫接种：复发病人鼠足垫接种：111765Cellona（1984）复发病人鼠足垫接种：复发病人鼠足垫接种：618472.6%上海耐药调查：上海耐药调查：447775.6%江苏扬州：江苏扬州：3610953.3%（2）原发性氨苯砜耐药）原发性氨苯砜耐药一般流行率一般流行率2040，个别，个别70879全国性病麻风病控制中心4RFP耐药耐药（1）Jacobson等：报告等：报告2例，均为双重耐药菌株例，均为双重耐药菌株病例号病例号活检日期活检日期年龄年龄性别性别病期病期开始开始剂剂量量疗期疗期间隔间隔1197649 男男261972 600mg/日日 43月月4年年2197647男男151972 300mg/日日 45月月4年年10全国性病麻风病控制中心Guelpa-Lauras等（1984）：报告9例RFP耐药，均是复发病例，来自法国巴黎及法属马提尼克岛等，在诊断RPF耐药之前曾用RPF治疗572个月。11全国性病麻风病控制中心(2)Grosset(1986):80年代在巴黎诊断的年代在巴黎诊断的16例例RFP耐药耐药84例例于于RFP治治疗疗后后复复发发，经经小小鼠鼠接接种种16/8419为为RFP耐药。耐药。停止治疗后复发时间：停止治疗后复发时间：5年左右年左右鼠足垫试验：鼠足垫试验：管饲法管饲法40mg/每周一次每周一次药饲法药饲法0.03%病例数病例数男男女女平均病期平均病期RFP疗期疗期间隔（年）间隔（年）双重双重耐药耐药平均平均范范围围平均平均范范围围1611520年年24月月1072月月7.5412月月1612全国性病麻风病控制中心(3)原发性原发性RFP耐药：耐药：印印度度报报告告3例例从从未未用用RFP治治疗疗过过的的病病人人，为继发性为继发性DDS耐药，同时伴耐药，同时伴RFP耐药。耐药。小结：小结：目目前前RFP耐耐药药病病人人大大多多为为RFPDDS双双重重耐药菌株耐药菌株我我国国70年年代代中中后后期期有有不不少少用用RFP、RFPDDS治治疗疗，这这些些治治愈愈后后复复发发的的病病人人中中有有可可能能存存在在RFP耐药菌株。耐药菌株。13全国性病麻风病控制中心B663耐药耐药 Rao等（2002）：报告8例B663耐药，其中2例仅对B633耐药，5例为DDS和B663双重耐药，1例对RFP和B663双重耐药。ETH/PTH耐药：耐药： ETH治疗5年，7/102例耐药。14全国性病麻风病控制中心Norman等（2003）：报告首例MDT耐药病例，男性，45岁，来自印度Karigiri。长期DDS不规划治疗致DDS耐药，80年代后用MDT长期不规则治疗，1997年经鼠足垫证实为首例MDT后继发性RPF耐药。15全国性病麻风病控制中心Matsuoka等（2003）：报告第二例MDT耐药病例，男性，78岁，来自日本。长期用多种药物不规则治疗而复发，经鼠足垫试验和基因突变扦测鉴定，证实对MDT的每个药物均耐药。16全国性病麻风病控制中心Rao等（2002）：19881998年在Karigiri对122份活杆作鼠足垫试验进行耐药调查，结果2株（9.5%）为RPF耐药，1株（4.8%） 为RFP和B663双重耐药，1株（4.8%）为RPF和DDS双重耐药。17全国性病麻风病控制中心RFP耐药的基因测定耐药的基因测定1、鼠足垫方法检测麻风耐药技术复杂，时间长，花钱多。2、以PCR为基础的麻风杆菌rpoB基因的DNA序列分析，可能是诊断RFP耐药麻风的一个经济有效的替代技术。3、RPF的作用靶位是依赖DNA的RNA聚合酶。该酶由4个不同的亚基（、）组成，各自由rpoA、rpoB、rpoC和rpoD基因编码。18全国性病麻风病控制中心4、4个不同的亚基有两种形式：核心酶（ 2 ）和全酶（ 2 + ） 。5、核心酶中亚基在RNA链聚合开始的延长中起重要作用。6、RFP结合于亚基，从而抑制RNA链的合成，抑制转录过程而达到杀菌作用。19全国性病麻风病控制中心7、耐RFP病人的麻风杆菌分子遗传学分析示在其rpoB编码区发生rpoB基因突变是麻风菌耐药的主要原因。8、研究表明： folp1基因的点突变与麻风DDS耐药有关； gyrA基因突变与氟喹诺酮耐药有关； 23S RNA肽酰转移酶基因突变与克拉霉素耐药有关。20全国性病麻风病控制中心麻风病耐药的机制麻风病耐药的机制麻麻风风杆杆菌菌的的耐耐药药可可能能是是由由于于遗遗传传突突变变所所致致菌菌群群中中的的耐耐药药变变异异菌菌选选择择性性繁繁殖殖的的结结果果。耐耐药药变变异异菌菌可可使使某某一一抗抗麻麻风风药药物物不不能能透透入入，或或具具备备某某种种方方法法绕绕过过了了药药物物的的代代谢谢阻阻断断作用。作用。麻麻风风菌菌对对RFPRFP、B663B663和和DDSDDS单单用用的的耐耐药药突突变变分分别别为为1010-7-7、1010-6-6、1010-6-6，对对RFPRFPB63B63联联合合治治疗疗的的耐耐药药突突变变率率为为1010-13-13， 对对RFPRFPB663B663DDSDDS联联合合治治疗疗的的耐耐药药突突变变率率为为10101919。多多菌菌型型麻麻风风病病人人体体内内一一般般仅仅有有10109 910101111条条活活菌菌，同同时时对对二二种种药药物物治治疗疗产产生生耐耐药药的的机机会会极极少少，预预计计不不会会对对3 3种种药药物物联联合合治治疗产生耐药性。疗产生耐药性。21全国性病麻风病控制中心DDS敏感菌敏感菌DDS敏感菌敏感菌DDS敏感菌敏感菌纯一菌群纯一菌群DDSDDSDDSDDSDDS耐药变耐药变异菌异菌DDS耐药变耐药变异菌异菌DDS耐药变异菌耐药变异菌(1/106)DDS耐药变异菌耐药变异菌麻风病耐药发生机理麻风病耐药发生机理(模式图模式图) (一一)22全国性病麻风病控制中心DDS耐药菌耐药菌RFPRFPRFPRFPRFP-DDS双重双重耐药变异菌耐药变异菌RFP-DDS双双重耐药变异菌重耐药变异菌RFP-DDS双重耐药变异菌双重耐药变异菌RFP-DDS双重耐药变异菌双重耐药变异菌麻风病耐药发生机理麻风病耐药发生机理(模式图模式图) (二二)RFP敏感菌敏感菌RFP敏感菌敏感菌RFP敏感菌敏感菌23全国性病麻风病控制中心B663敏感菌敏感菌B663敏感菌敏感菌B663敏感菌敏感菌RFP-DDS双重双重耐药变异菌耐药变异菌RFP-DDS-B663三重三重耐药变异菌耐药变异菌B663B663B663B663RFP-DDS-B663三重三重耐药变异菌耐药变异菌RFP-DDS-B663三重耐药变异菌三重耐药变异菌RFP-DDS-B663三重耐药变异菌三重耐药变异菌麻风病耐药发生机理麻风病耐药发生机理(模式图模式图)(三三)24全国性病麻风病控制中心耐药耐药变异菌变异菌RFP耐药耐药变变异菌异菌(10-6)DDS耐药耐药变异变异菌菌(10-6)双重耐双重耐药菌药菌(10-12)RFP耐药耐药菌菌(10-6)DDS耐药菌耐药菌(10-6)三重耐药菌(10-18)B663耐药菌耐药菌(10-6)RFPB663 单疗单疗DDSRFPDDS联合治疗联合治疗RFPB663DDS联合治疗联合治疗化学药物单疗或联合治疗时耐药变异菌的示意图化学药物单疗或联合治疗时耐药变异菌的示意图药物敏感菌药物敏感菌药物敏感菌药物敏感菌药物敏感菌药物敏感菌25全国性病麻风病控制中心敏敏 感感 菌菌RFP耐药变异菌耐药变异菌(103)持久菌持久菌(104)B663 耐药变异菌耐药变异菌(103)DDS耐药变异菌耐药变异菌(103) 联合化疗时麻风杆菌亚群示意图联合化疗时麻风杆菌亚群示意图26全国性病麻风病控制中心7认识到开展认识到开展MDT的必要性：的必要性：DDS耐药菌株的普遍出现；耐药菌株的普遍出现；RFP耐药及耐药及RFPDDS双重耐药菌株的出现；双重耐药菌株的出现；化疗药物杀菌作用的发现；化疗药物杀菌作用的发现；27全国性病麻风病控制中心 结核病治疗的经验结核病治疗的经验Freerksen等于等于1972年在马尔它实施年在马尔它实施MDT：方案：方案：RFP600mg/日日Isoprodian2片片/日日DDS50mgPTH175mgINH175mgWHO以上述方案治疗成功为基础以上述方案治疗成功为基础于于1981年制订了麻风年制订了麻风MDT方案方案28全国性病麻风病控制中心8持久菌的发现：持久菌的发现：Waters(1974)（1）DDS治治疗疗10年年以以上上，皮皮肤肤、肌肌肉肉、N内内仍仍可分离出少量活菌可分离出少量活菌（2）后来发现：后来发现：DDS治疗治疗1012.5年年B66310年年RFP57.5年年均可检出持久菌均可检出持久菌RFPB6635年年RFPB663DDS2年年29全国性病麻风病控制中心（3）MDT对持久菌的影响：对持久菌的影响：MDT治疗治疗324个月：个月：持久菌的检出率持久菌的检出率9；持久菌在菌群中的比率持久菌在菌群中的比率107左右；左右；平均每个病人有平均每个病人有525104条持久菌；条持久菌；30全国性病麻风病控制中心（4）持久菌的消除持久菌的消除持持久久菌菌在在体体内内缓缓慢慢地地减减少少，任任何何药药物物对对之之无无作作用用，体体内内持持久久菌菌慢慢慢慢减减少少的的原原因因，可可能能是是残残余余的防御机制，即巨噬细胞的作用。的防御机制，即巨噬细胞的作用。（5）持久菌的意义：持久菌的意义：持持久久菌菌在在体体内内代代谢谢缓缓慢慢，或或处处于于休休眠眠状状态态，不不受受有有效效药药物物的的作作用用。过过早早地地停停止止治治疗疗，可可因因持持久菌而复发。久菌而复发。31全国性病麻风病控制中心9化学隔离被大多数学者所接受：化学隔离被大多数学者所接受：香港最早报告：香港最早报告：DDS治疗前出生的治疗前出生的109名儿童，观察名儿童，观察10年，年，有有11例发病；例发病；DDS治疗后出生的治疗后出生的42名儿童，观察名儿童，观察10年，年，无无1例发病。例发病。32全国性病麻风病控制中心 实验化疗发现： 短期化疗 RFP600mg-1500mg/一次量，4天 可杀灭99.9的活菌，失去对鼠足垫的感染。 认为：经过化疗的病人，尽管皮肤查菌阳性，但传染性很小，对正常人群不构成感染的威胁，病人无需隔离，可以在家或在综合性医院就诊，这是麻风防治上的一个重大突破。33全国性病麻风病控制中心（二）联合化疗（二）联合化疗（MDTMDT）阶段阶段 鉴鉴于于全全球球氨氨苯苯砜砜耐耐药药的的普普遍遍增增加加，19811981年年WHOWHO麻麻风风化化疗疗研研究究组组根根据据结结核核病病化化疗疗的的经经验验以以及及马马尔尔他他采采用用多多种种药药物物联联合合治治疗疗麻麻风风经经验验，提提出出了了麻麻风联合化疗方案。风联合化疗方案。34全国性病麻风病控制中心目前可用于麻风目前可用于麻风MDTMDT的药物的药物（一）氨苯砜（一）氨苯砜（DDSDDS）优点：优点：疗效肯定；疗效肯定；服用简便；服用简便；低毒安全；低毒安全；价格便宜；价格便宜；缺缺点点：疗疗效效慢慢，疗疗程程长长；出出现现了了耐耐药药；治治愈愈后后停停止止治治疗，复发率高，需终身治疗。疗，复发率高，需终身治疗。剂量：剂量：100mg/100mg/日日作用：作用：治疗治疗4 46 6个月能杀灭个月能杀灭9999的活菌，此时作鼠足垫接种的活菌，此时作鼠足垫接种即失去了感染性。即失去了感染性。DDSDDS加加B663B663联合用药联合用药1212周，可杀灭周，可杀灭99.999%99.999%的活菌。的活菌。疗期：疗期：少菌型少菌型2 25年，多菌型年，多菌型610年。年。毒毒副副作作用用：胃胃肠肠不不适适；溶溶血血性性贫贫血血；药药物物性性皮皮炎炎；肝炎；肝炎；粒细胞缺乏症；粒细胞缺乏症；正铁血红蛋白血症。正铁血红蛋白血症。35全国性病麻风病控制中心小鼠饲料中小鼠饲料中DDSDDS浓度及其所达到的血清水平浓度及其所达到的血清水平36全国性病麻风病控制中心（二）利福平（二）利福平（RFP）优优点点：杀杀菌菌作作用用快快：是是迄迄今今对对麻麻风风菌菌最最有有效效的的杀杀菌菌性性药药物物，其其活活性性比比现现有有已已肯肯定定的的任任何何单单一一抗抗麻麻风风药药物物或或其其它它抗抗麻麻风风药药物物联联合合应应用用的的作作用用强强；600mg600mg或或1500mg1500mg一一次次口口服服即即可可杀杀灭灭99.9%99.9%的的活活菌菌，对对小小鼠鼠接接种种即即失失去去了了感感染染性性；RFP600mgRFP600mg每每月月一一次次的的杀杀菌菌作作用用，几几乎乎与与每每日日服服药药一一样样有有效效。在在MDTMDT方案中，每月一次方案中，每月一次600mg600mg服用，相对无毒性；服用，相对无毒性；缺点：缺点：用用RFPRFP单疗单疗3 34 4年即可产生耐药性，故不宜单疗；年即可产生耐药性，故不宜单疗；剂量：剂量：600mg600mg每月一次，与其它药物联合服用；每月一次，与其它药物联合服用；毒副作用：毒副作用：胃肠不适；胃肠不适；肝功能损伤；肝功能损伤；血小板减少性血小板减少性紫癜及肾功能衰竭偶见；紫癜及肾功能衰竭偶见；流感综合征。流感综合征。37全国性病麻风病控制中心（三）氯法齐明（三）氯法齐明( (ClofazimineClofazimine 氯苯吩嗪、氯苯吩嗪、B663)B663)优点：优点：作用类似作用类似DDSDDS，治疗治疗3 36 6个月可使病人失去传染性；个月可使病人失去传染性；近近来来发发现现B663 B663 1200mg1200mg每每月月一一次次服服用用，其其抗抗麻麻风风菌菌效效果果相相当当于于WHO WHO MDTMDT方方案案中中B663 B663 300mg300mg每每月月一一次次，同同时时50mg/50mg/日日的的疗疗效效，提提示示可可予每月一次服药；予每月一次服药；不仅有抗麻风菌作用，且有抗炎作用，可防止和治疗麻风反应；不仅有抗麻风菌作用，且有抗炎作用，可防止和治疗麻风反应；至今未出现至今未出现B663B663耐药。耐药。剂量：剂量：300mg300mg每月一次及每月一次及50mg/50mg/日。日。毒副作用：毒副作用：皮肤红染；皮肤红染；鱼鳞病样改变；鱼鳞病样改变；消化道反应消化道反应。38全国性病麻风病控制中心主要抗麻风药物的抗菌作用主要抗麻风药物的抗菌作用39全国性病麻风病控制中心（四）氧氟沙星（Ofloxacin,OFLO）杀菌作用：杀菌作用：杀菌作用较强，介于杀菌作用较强，介于RFPRFP和和DDSDDS之间；之间；一一次次服服药药有有中中度度杀杀菌菌作作用用，2222次次服服药药即即可可杀杀灭灭瘤瘤型型病病人体内人体内99.99%99.99%活菌。活菌。剂量：剂量：400mg/400mg/日日毒副作用：毒副作用：胃肠不适（包括恶心、腹痛等）；胃肠不适（包括恶心、腹痛等）；中枢神经系统症状如失眠、头痛、眩晕、紧张和幻觉。中枢神经系统症状如失眠、头痛、眩晕、紧张和幻觉。40全国性病麻风病控制中心（五）米诺环素（五）米诺环素（minocycline,MINOminocycline,MINO）杀杀菌菌作作用用：对对麻麻风风菌菌有有杀杀菌菌作作用用，其其杀杀菌菌活活性性比比甲甲红红霉霉素素强强，但但比比RFPRFP和和OFLOOFLO低低；皮皮肤肤中中的的浓浓度度超超过过血血浆浆浓浓度度，并并能能透透入入神神经经，且且长长期期服服用用安安全全，有有利利于麻风治疗。于麻风治疗。剂量：剂量：100mg/100mg/日日毒副作用：毒副作用：牙齿变色，孕妇、婴儿、儿童不宜服牙齿变色，孕妇、婴儿、儿童不宜服用；用；皮肤、粘膜的色素沉着；皮肤、粘膜的色素沉着；消化道不适；消化道不适；眩晕、行走不稳等中枢神经系统症状；眩晕、行走不稳等中枢神经系统症状；可发生自可发生自身免疫性肝炎和红斑狼疮样综合征。身免疫性肝炎和红斑狼疮样综合征。41全国性病麻风病控制中心（六）甲红霉素（六）甲红霉素（Clarithromycin,CLARIClarithromycin,CLARI）杀杀菌菌作作用用：瘤瘤型型病病人人以以该该药药500mg500mg口口服服，在在治治疗疗2828天天和和5656天天内内可可分分别别杀杀灭灭9999和和99.999.9的活菌。的活菌。剂量：剂量：500mg/500mg/日日毒副作用：毒副作用：常见胃肠道刺激，包括恶心、常见胃肠道刺激，包括恶心、呕吐和腹泻。随剂量增加，上述副作用呕吐和腹泻。随剂量增加，上述副作用更明显。更明显。42全国性病麻风病控制中心用于麻风用于麻风MDTMDT的分类法：的分类法： (1)WHO1981WHO1981年年MB和和PB麻风的分类：麻风的分类：MB：包包括括五五级级分分类类法法中中的的BB、BL和和LL病病例例，或或任任一一部部位位皮皮肤肤涂涂片片查查菌菌细细菌菌密度密度2+者；者；PB：包括五级分类中的包括五级分类中的I、TT和和BT病病例，或任一部位皮肤涂片查菌细菌密度例，或任一部位皮肤涂片查菌细菌密度2+者；者；43全国性病麻风病控制中心（2）WHO1987年皮肤涂片查菌分类年皮肤涂片查菌分类皮肤涂片检查阴性皮肤涂片检查阴性,且皮损数且皮损数5块块,分类为少菌性分类为少菌性皮肤涂片阳性皮肤涂片阳性,不论皮损数多少不论皮损数多少,均分类为多菌型均分类为多菌型（3）WHO1993年皮损计数分类年皮损计数分类皮损数皮损数5块，神经损伤块，神经损伤1条者，分类为条者，分类为PB皮损数皮损数6块，神经损伤块，神经损伤2条者，分类为条者，分类为MB（4）分类有疑问时，病人应按分类有疑问时，病人应按MB麻风治疗。麻风治疗。44全国性病麻风病控制中心 （4）单皮损少菌型麻风：单皮损少菌型麻风：由由于于单单皮皮损损少少菌菌型型麻麻风风可可用用与与标标准准MDT方方案案不不同同的的其其它它方方案案治治愈愈，因因此此WHO第第7次次麻麻风风专家委员会认为麻风病例可分为以下专家委员会认为麻风病例可分为以下3组：组：单皮损少菌型麻风（一块皮损）；单皮损少菌型麻风（一块皮损）；少菌型麻风（少菌型麻风（2-5块皮损）；块皮损）；多菌型麻风（多菌型麻风（6块皮损）。块皮损）。45全国性病麻风病控制中心根据实际情况，建议我国麻风防治工作中，根据实际情况，建议我国麻风防治工作中，继续采用继续采用WHO麻风专家委员会第麻风专家委员会第6次会议次会议(1987年年)关于分类的决定。此外，皮肤涂片查关于分类的决定。此外，皮肤涂片查菌阴性的少菌型，皮损菌阴性的少菌型，皮损6块，或神经损伤块，或神经损伤2条者，亦按多菌型麻风治疗。单皮损病例，如条者，亦按多菌型麻风治疗。单皮损病例，如果皮损面积很大，占半个肢体，或果皮损面积很大，占半个肢体，或1/4躯干者，躯干者，亦可按多菌型治疗。亦可按多菌型治疗。46全国性病麻风病控制中心化化 学学 治治 疗疗（一）联合化疗的主要特点（一）联合化疗的主要特点治疗方案包括几种作用机制不同的有效治疗方案包括几种作用机制不同的有效药物，可防止耐药发生，并且对氨苯砜药物，可防止耐药发生，并且对氨苯砜耐药菌株也有效；耐药菌株也有效；与氨苯砜单疗终身服药相比，与氨苯砜单疗终身服药相比，MDT的疗的疗期是有限的，可以促进病人对治疗的依期是有限的，可以促进病人对治疗的依从性。为实现这个目的，方案中只包括从性。为实现这个目的，方案中只包括杀菌性药物；杀菌性药物；47全国性病麻风病控制中心由于利福平（由于利福平（RMP）对麻风菌有强力杀对麻风菌有强力杀菌作用，因此该药是菌作用，因此该药是MDT方案中的一个方案中的一个关键性药物。为保证治疗的依从性并考关键性药物。为保证治疗的依从性并考虑其昂贵的价格，该药只予每月监服一虑其昂贵的价格，该药只予每月监服一次；次；所推荐的方案是最低有效方案，但不反所推荐的方案是最低有效方案，但不反对应用作用更强或疗期更长的方案。对应用作用更强或疗期更长的方案。48全国性病麻风病控制中心（二）（二）WHO推荐的正式方案推荐的正式方案治疗少菌型（治疗少菌型（PB）麻风的麻风的WHOMDT方案；方案；治疗多菌型（治疗多菌型（MB）麻风的麻风的WHOMDT方案；方案；治疗单皮损治疗单皮损PB麻风的利福平氧氟沙星麻风的利福平氧氟沙星米诺环素（米诺环素（ROM）一次量服用的方案，一次量服用的方案，该方案用于单皮损该方案用于单皮损PB麻风比例很高的国麻风比例很高的国家。家。49全国性病麻风病控制中心（三）疗期（三）疗期WHO研究组（研究组（1981年）：年）：PB麻风麻风MDT疗期疗期6个月；个月；MB麻风的麻风的MDT疗期至少疗期至少2年，有条件的可治年，有条件的可治疗到皮肤涂片查菌阴转。疗到皮肤涂片查菌阴转。WHO麻风专家委员会第麻风专家委员会第7次会议（次会议（1994年）：年）：PB麻风麻风MDT疗期仍为疗期仍为6个月；个月；单皮损单皮损PB麻风麻风ROM1次量方案；次量方案；MB麻风麻风MDT疗期缩短至疗期缩短至24个月。个月。50全国性病麻风病控制中心WHO研究组（研究组（1998年）：年）：MB麻风麻风MDT治疗治疗24个月的疗期仍然个月的疗期仍然有效，同时建议，目前有效，同时建议，目前MB麻风麻风MDT的疗的疗期可以进一步缩短到期可以进一步缩短到12个月。表明个月。表明WHO所推荐的所推荐的MB麻风麻风MDT的疗期可为的疗期可为24个月，个月，也可为也可为12个月。个月。WHOTAG第第3次会议（次会议（2002年）：年）：各型麻风（包括各型麻风（包括MB和和PB）均用均用WHOMDT方案治疗方案治疗6个月。个月。51全国性病麻风病控制中心3. 联合化疗方案的改变单皮损少菌型 1次量(ROM)少菌型(25块皮损)6个月多菌型(皮损6块)2年、1年、6个月52全国性病麻风病控制中心推荐推荐6个月统一方案的理由：个月统一方案的理由：已证明已证明MBMDT方案的疗效和安全性非方案的疗效和安全性非常可靠；常可靠；复发率很低，在复发率很低，在1以下；以下；实际上尚未发现对实际上尚未发现对MBMDT方案耐药。方案耐药。要求：要求：5年随访期：失败率年随访期：失败率5，复发率，复发率5。53全国性病麻风病控制中心争论：争论：1MBMDT方方案案治治疗疗12个个月月，至至今今尚尚无无5年年复复发发率率的的资资料料，如如何何证证明明进进一一步步缩缩短短到到6个个月月的的疗期是正确的呢？疗期是正确的呢？2由由于于近近10年年来来在在常常规规规规划划中中未未进进行行MDT后后监监测，目前声称尚无耐药发生可能为时过早。测，目前声称尚无耐药发生可能为时过早。3从从疗疗效效要要求求来来看看，比比正正式式推推荐荐的的MDT方方案案所所要求的复发率要求的复发率1，是后退了。，是后退了。4在在任任何何试试图图缩缩短短目目前前MBMDT方方案案疗疗期期的的计计划划提提出出之之前前，均均必必须须在在具具有有对对照照试试验验的的规规划划中中进行，并以复发率作为结果来评价。进行，并以复发率作为结果来评价。结果：结果：2002年年9月月2009年开展具有对照的现场试验。年开展具有对照的现场试验。54全国性病麻风病控制中心（四）新一代（四）新一代MDT方案的需求方案的需求1WHOMDT方案仍然是当前麻风治疗的基方案仍然是当前麻风治疗的基石，但非最终方案；石，但非最终方案；2目前目前MBMDT方案的不足：方案的不足：MBMDT的疗期还太长；的疗期还太长；DDS和和B663是弱杀菌药物，是弱杀菌药物，MDT中继续用这中继续用这两个药治疗，难以进一步缩短疗期；两个药治疗，难以进一步缩短疗期；DDS和和B663需每日自服，不能监服，如果自需每日自服，不能监服，如果自服不规则，难以防止服不规则，难以防止RFP耐药；耐药；对对DDS和和RFP过敏者，或发生了过敏者，或发生了RFP耐药，则耐药，则必须有另一种安全有效的方案。必须有另一种安全有效的方案。55全国性病麻风病控制中心（五）可完全监服的每月服用（五）可完全监服的每月服用1次的次的MDT方案方案ROM方案：方案：杀菌活性：杀菌活性：RFP92.1%,OFLO60.2%，ROM95临床疗效：临床疗效：单皮损单皮损PB1次量疗效与次量疗效与PBMDT相近；相近；多皮损多皮损PB及及MB麻风每月麻风每月1次多次服用的疗次多次服用的疗效正在现场验证。效正在现场验证。56全国性病麻风病控制中心RPTMXFXMINO方案方案杀菌活性：杀菌活性：RPT99.6%MXFX92.1%RMM99.9%临床疗效：正在现场试验临床疗效：正在现场试验57全国性病麻风病控制中心（六）防治工作的质量控制令人担忧（六）防治工作的质量控制令人担忧1麻风诊断质量在下降麻风诊断质量在下降非洲国家在非洲国家在LEC中发现的新病例，中发现的新病例，30为过度诊断；为过度诊断；缅甸新病人中过度诊断为缅甸新病人中过度诊断为1830；印度不同地区单皮损印度不同地区单皮损PB的误诊和过度诊的误诊和过度诊断达断达1055。58全国性病麻风病控制中心2麻风病例定义的改变麻风病例定义的改变原麻风病例的定义原麻风病例的定义需要或正在接受化疗的病例；需要或正在接受化疗的病例；完成完成MDT且需要或正在监测的病例；且需要或正在监测的病例；畸残而需要照顾的病例畸残而需要照顾的病例现麻风病例的意义现麻风病例的意义需要或正在接受化疗的病例需要或正在接受化疗的病例59全国性病麻风病控制中心3MDT的复发问题的复发问题评价评价MB麻风麻风MDT远期疗效的唯一方法是检测远期疗效的唯一方法是检测完成治疗后的复发率；完成治疗后的复发率；以往报告以往报告MBMDT24个月后的累积复发率为个月后的累积复发率为0.77%，PBMDT6个月后的累积复发率为个月后的累积复发率为1.07%；由于复发率低，由于复发率低，WHO近近10年来已放弃了年来已放弃了MDT后的监测；后的监测；60全国性病麻风病控制中心近来报告初期近来报告初期BI4.0的的MB病人经病人经2年年MDT后：后：Jamet等：复发率等：复发率38.9%；Girdhar等：复发率等：复发率16.8%；发生复发的平均时间为发生复发的平均时间为52年，提示对这些病年，提示对这些病人随访是重要的；人随访是重要的；有人建议，高菌量有人建议，高菌量MB麻风，麻风，MDT疗期延长至疗期延长至4年，或至皮肤查菌阴转；年，或至皮肤查菌阴转；关于高菌量关于高菌量MB麻风麻风MDT后复发率高的意见尚后复发率高的意见尚不一致，必须长期随访以收集更多的资料。不一致，必须长期随访以收集更多的资料。61全国性病麻风病控制中心4. 中国1997年MDT复盖率: 98.4%至1997年MDT累计治愈: 47276例l随访期: 6.362.83年l累计复发数：211例（MB131例，PB90例）l总复发率：0.47% 0.73/1000人一年多菌型复发率：0.39% P80%,14个个10%72全国性病麻风病控制中心抗麻风新药研究抗麻风新药研究（一一）在在确确定定的的抗抗麻麻风风药药物物中中，RFP的的杀杀菌菌活活力力最最强强；近近来来发发现现利利福福喷喷汀汀(rifapentin，RPT)的的杀杀菌作用比菌作用比RFP强。强。（ 二二 ） 近近 来来 又又 发发 现现 喹喹 诺诺 酮酮 类类 药药 物物 莫莫 西西 沙沙 星星(moxifloxacin,MXFX)的杀菌作用与的杀菌作用与RFP相似。相似。（三三）近近来来用用小小鼠鼠足足垫垫比比例例杀杀菌菌技技术术研研究究发发现现的的新新药（或新方案）的杀菌活性比较。药（或新方案）的杀菌活性比较。73全国性病麻风病控制中心74全国性病麻风病控制中心