胰岛移植临床应用进展胰岛移植临床应用进展 江江 春春 平平胰岛移植临床应用进展胰胰岛岛移移植植胰岛胰岛分离分离胰岛胰岛纯化纯化新型新型免抑剂免抑剂胰岛移植临床应用进展胰岛胰岛移植移植 纠正糖代谢异常纠正糖代谢异常 防止微血管病变防止微血管病变 胰岛移植临床应用进展胰岛移植的适应症胰岛移植的适应症 胰胰岛岛移移 植植 同种异体同种异体自体移植自体移植 外科源性外科源性糖尿病糖尿病 型型 糖尿病糖尿病 胰岛移植临床应用进展免疫耐受网免疫耐受网(ITN) 建议建议 18-65岁岁病病史史5年年胰胰岛岛素素强强化化治治疗疗仍仍不不能能控控制制血血糖糖低低血血糖糖发发作作伴伴意意识识障障碍碍在在一一年年半半内内有有因因难难以以控控制制的的血血糖糖二二次次以以上上的的住住院院史史伴伴有有糖糖尿尿病病并并发发症症 IDDM实施胰岛移植的标准实施胰岛移植的标准胰岛移植临床应用进展糖糖尿尿病病并并发发 症症 视力视力 模糊模糊 心血管心血管 病变病变 神经性神经性 疼痛疼痛 肾功能肾功能损害损害 胰岛移植临床应用进展临床应用进展临床应用进展 1978 Sutherland等报道首例自体等报道首例自体胰岛移植胰岛移植截止到截止到2000年年12月月31日，日， 据国际据国际胰岛移植登记处胰岛移植登记处 (ITR) 2001年年6月月报告全球共报告全球共 51 个研究中心开展了个研究中心开展了733例例成人胰岛移植成人胰岛移植胰岛移植临床应用进展临床应用进展临床应用进展1990-2000年进行的自体胰岛移植年进行的自体胰岛移植140例例64%(41/64) 停用胰岛素的持续时间停用胰岛素的持续时间7天天47%(27/57) 停用胰岛素的持续时间停用胰岛素的持续时间1年年71%(15/21) 停用胰岛素的持续时间停用胰岛素的持续时间1年年 ( 移植的胰岛数量移植的胰岛数量 300, 000 IEQ)最长的自体胰岛移植后停用胰岛素达最长的自体胰岛移植后停用胰岛素达13年年胰岛移植临床应用进展临床应用进展临床应用进展1990-2000年进行的同种异体岛移植治疗年进行的同种异体岛移植治疗355例例19%(52/281) 停用胰岛素的持续时间停用胰岛素的持续时间7天天11%(27/237) 停用胰岛素的持续时间停用胰岛素的持续时间1年年最长胰岛移植最长胰岛移植IDDM不用胰岛素已达不用胰岛素已达6年年最长胰岛移植胰腺切除后外科源性糖尿病不用最长胰岛移植胰腺切除后外科源性糖尿病不用胰岛素达胰岛素达4年年8个月个月胰岛移植临床应用进展临床应用进展临床应用进展1998-2000年间进行的年间进行的胰岛移植胰岛移植术后术后1年不用胰岛素者高达年不用胰岛素者高达80%(28/35) 明显减少胰岛素用量者为明显减少胰岛素用量者为14%其结果可与同期胰腺移植媲美其结果可与同期胰腺移植媲美2胰岛移植临床应用进展2002年年8月弗罗里达月弗罗里达国际移植会议统计报道国际移植会议统计报道近年来近年来胰岛移植治疗胰岛移植治疗糖尿病成功率已接近糖尿病成功率已接近80% 临床应用进展临床应用进展胰岛移植临床应用进展1990-2000年全球年全球39个中心个中心388例例IDDM同种同种异体胰岛移植异体胰岛移植139例胰岛例胰岛-肾联合移植肾联合移植1年胰岛移植物功能存活率高达年胰岛移植物功能存活率高达79%3 临床应用进展临床应用进展胰岛移植临床应用进展疗疗效效不不理理 想想 供供体体的的短短 缺缺 全球胰岛移植例数全球胰岛移植例数徘徊于徘徊于20-50例之间例之间 +=胰岛移植临床应用进展胰岛分离纯化保存方法胰岛分离纯化保存方法胰岛散在整个胰腺约占其总重量的胰岛散在整个胰腺约占其总重量的1%-2%供体胰岛组织的制备是决定移植效供体胰岛组织的制备是决定移植效果关键果关键常用的胰岛分离方法有胶原酶消化常用的胰岛分离方法有胶原酶消化法和机械分离法法和机械分离法均不同程度地损伤胰岛组织致其活均不同程度地损伤胰岛组织致其活力下降，从而影响临床移植效果力下降，从而影响临床移植效果 胰岛移植临床应用进展Ricordi 胰岛自动分离法胰岛自动分离法是胰岛分离技术的突破是胰岛分离技术的突破能最小化对胰岛的损伤能最小化对胰岛的损伤胰岛在持续消化中进行性释出胰岛在持续消化中进行性释出可避免再受酶的作用可避免再受酶的作用人为干预很少人为干预很少明显提高有活性的胰岛产量明显提高有活性的胰岛产量达到最佳移植效果达到最佳移植效果现已被广泛采用现已被广泛采用胰岛移植临床应用进展胰岛纯化胰岛纯化Ficoll密度梯度分离法密度梯度分离法Picoll密度梯度分离法密度梯度分离法 Rose采用磺酰基氟化物抑制采用磺酰基氟化物抑制 胰腺内丝氨酸蛋白酶的活性能胰腺内丝氨酸蛋白酶的活性能 明显提高胰岛分离产量和纯度明显提高胰岛分离产量和纯度 胰岛移植临床应用进展胰岛组织的贮存胰岛组织的贮存单纯单纯UW保存保存PFC/UW双层法保存胰腺较双层法保存胰腺较Ricordi等等常规采用常规采用PFC/UW液在胰岛液在胰岛分离前分离前2-8小时预处理胰腺，以增加产量小时预处理胰腺，以增加产量Ricordi 组报道组报道采用采用PFC/UW双层法保双层法保存存9例例“边缘边缘”供胰供胰胰岛移植临床应用进展胰岛移植的方法胰岛移植的方法Ricordi胰岛分离技术胰岛分离技术最小化缺血时间最小化缺血时间足够的移植胰岛数量足够的移植胰岛数量不含激素的免疫抑制治疗不含激素的免疫抑制治疗 经皮经肝经皮经肝PV穿刺肝内移植穿刺肝内移植 Edmonton方案方案 加拿大加拿大Edmonton Alberta 大学移岛移植组大学移岛移植组胰岛移植临床应用进展免疫抑制治疗免疫抑制治疗赛呢哌作免疫抑制诱导赛呢哌作免疫抑制诱导雷帕霉素雷帕霉素 0.1 mg/kg 维持血药浓度维持血药浓度12-15ng/ml低剂量低剂量FK506 1mg bid, 控制血药浓度控制血药浓度3-6 ng/ml胰岛移植临床应用进展Edmonton方案的临床效果方案的临床效果过去十年移植后过去十年移植后1年不用胰岛素者为年不用胰岛素者为8%方案头方案头7例移植后例移植后1年不用胰岛素年不用胰岛素100%19例胰岛移植后例胰岛移植后1年不用胰岛素年不用胰岛素 80%胰岛移植后胰岛移植后2年年 60%此结果被此结果被ITR称为胰岛移植史上的里程碑称为胰岛移植史上的里程碑ITN资助全球资助全球9个中心共同验证并在推广个中心共同验证并在推广胰岛移植临床应用进展胰岛移植的免疫保护胰岛移植的免疫保护阻碍移植临床效果的问题是阻碍移植临床效果的问题是免疫排斥所致移植物功能丧失免疫排斥所致移植物功能丧失克服这一障碍和增强免疫耐受克服这一障碍和增强免疫耐受已取得一些令人瞩目的进展已取得一些令人瞩目的进展 胰岛移植临床应用进展胰岛移植的免疫保护胰岛移植的免疫保护采用抗采用抗CD3单克隆抗体阻止单克隆抗体阻止T细胞活化细胞活化抗抗CD154单克隆抗体封闭活化的单克隆抗体封闭活化的T细胞细胞 输注供体骨髓细胞造成嵌合诱导耐受输注供体骨髓细胞造成嵌合诱导耐受免疫隔离微囊化胰岛免疫隔离微囊化胰岛胰岛移植临床应用进展提高移植物的存活提高移植物的存活 中和细胞毒因子中和细胞毒因子阻止胰岛细胞凋亡阻止胰岛细胞凋亡基因治疗基因治疗一些药物一些药物 已酮可可碱已酮可可碱 异搏定异搏定 Vit E Vit E Vit PP Vit PP胰岛移植临床应用进展胰岛移植的胰岛移植的并发症并发症 和手术操作相关并发症和手术操作相关并发症 门静脉出血门静脉出血 门静脉栓塞门静脉栓塞转氨酶的升高转氨酶的升高高胆固醇血症高胆固醇血症高血压高血压胰岛移植临床应用进展胰岛移植的胰岛移植的并发症并发症Edmond 等报道等报道30例例54次次5例发生门静脉出血例发生门静脉出血2例出现门静脉栓塞例出现门静脉栓塞46%伴不同程度转氨酶的升高伴不同程度转氨酶的升高65%伴有高胆固醇血症伴有高胆固醇血症53%伴有高血压。伴有高血压。Moberg等封闭组织因子等封闭组织因子(TF) 可防可防PVT胰岛移植临床应用进展胰岛移植的展望胰岛移植的展望 异种胰岛移植异种胰岛移植胰岛干细胞移植胰岛干细胞移植胰岛移植临床应用进展胰岛移植临床应用进展参考文献参考文献Ricordi C. Islet transplantation: a brave new world. Lilly Lecture. Program and abstracts of the 62nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 14-18, 2002; San Francisco, California. Diabetes, Volume 51, Supplement 2. Brendel MD,Hering BJ,Schule AO, et al. International Islet Transplant Registry . Newsletter 2001,9.Gary D. Vogin.International Congress of the Transplantation Society: Abstracts 0409, 0408. Aug. 27-30, 2002.Rose NL, Palcic MM, Helms LM, et al. Evaluation of Pefabloc as a serine protease inhibitor during human-isletisolation. Transplantation 2003 ;75(4):462-466. Tsujimura T, Kuroda Y, Kin T, et al. Human islet transplantation from pancreases with prolonged cold ischemia using additional preservation by the two-layer (UW solution/perfluorochemical) cold-storage method. Transplantation 2002 ;74(12):1687-1691.Gary D. Vogin. International Congress of the Transplantation Society: Abstracts 0336, 0246, Aug. 27-30, 2002.Edmond A. Ryan, Jonathan R.T. Lakey, Breay W. 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